VENLAFAXINE TEVA SANTE L.P. 75 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE TEVA SANTE L.P. 75 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Venlafaxine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....75 mg

Equivalant à 84,85 mg de chlorhydrate de venlafaxine.

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule à libération prolongée de VENLAFAXINE TEVA SANTE L.P.75 mg contient 60 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélules de gélatine dure de taille 1, avec un corps et une coiffe opaquerose clair, contenant 174,76 mg de granulés à libération prolongée blancsà presque blancs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention des récidives d’épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble d’anxiété généralisée.

Traitement du trouble d’anxiété sociale (phobie sociale).

Traitement du trouble panique, accompagné ou non d’agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg par jour en une prise. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par palier de 2 semaines ou plus. Sicela se justifie sur le plan clinique en raison de la sévérité dessymptômes, la posologie peut être augmentée à intervalles de temps plusrapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives d’épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives d’EDM est la même que celle utilisée pendantl'épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg en une prise quotidienne. Il n'a pas été démontré que des posologiesplus élevées permettaient d'obtenir un bénéfice additionnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Il est recommandé d’utiliser une dose de 37,5 mg/jour de venlafaxine àlibération prolongée, pendant 7 jours. La dose sera ensuite augmentée à75 mg/jour. Les patients qui ne répondent pas à la dose de 75 mg/jourpeuvent tirer profit d’augmentations de doses, jusqu’à une dose maximale de225 mg/jour. Les augmentations de doses peuvent s’effectuer à desintervalles de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n'est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l'âge du patient.

Cependant, la prudence s'impose au cours du traitement de patients âgés (ex: en raison du risque d'insuffisance rénale, de l'éventualité demodifications liées à l'âge de la sensibilité et de l'affinité desneurotransmet­teurs). La posologie minimale efficace devra toujours êtreutilisée et les patients devront être attentivement surveillés lors de touteaugmentation de posologie.

L’utilisation de la venlafaxine n'est pas recommandée chez les enfants etles adolescents.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n'ont pas permis de démontrerl'ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité de la venlafaxine dans d'autres indicationschez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

D'une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doit êtreenvisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, uneadaptation individuelle de la posologie parait néanmoins souhaitable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d'adapter la posologie au cas par cas.

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).Cependant, le délai nécessaire à la diminution progressive ainsi que laquantité de dose réduite peuvent dépendre de la dose, de la durée dutraitement et des caractéristiques individuelles du patient. Chez certainspatients, l’arrêt du traitement peut devoir s’effectuer trèsprogressivement sur des périodes de plusieurs mois ou plus. En cas desymptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors de l'interruptiondu traitement, le retour à la posologie précédemment prescrite peut êtreenvisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre la diminution de laposologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d'un repas, si possible à heure fixe. Les gélules doiventêtre avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées, niécrasées, ni croquées ni dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

Les gélules de venlafaxine à libération prolongée contiennent dessphéroïdes qui libèrent lentement la substance active dans l’appareildigestif. La fraction insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut êtreretrouvée dans les selles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, destremblements et une hyperthermie.

La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les 14 jours suivantl'arrêt d'un traitement par un IMAO irréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

L'utilisation de VENLAFAXINE TEVA SANTE L.P. est déconseillée chez lesenfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­quepouvant engager le pronostic vital peut survenir sous traitement par lavenlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d'autressubstances susceptibles d’affecter le système de neurotransmis­sionsérotoniner­gique (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, lesamphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum], la buprénorphine, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, ledextrométhor­phane, le tapentadol, la péthidine, la méthadone et lapentazocine), avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­quetels que les IMAO, par ex., le bleu de méthylène, avec les précurseurs de lasérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane) ou avec lesantipsychotiques ou d'autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desaltérations de l'état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndromeséroto­ninergique peut ressembler à un Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN),qui comporte une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabiliténe­urovégétative avec de possibles fluctuations rapides des constantes vitaleset des altérations de l'état mental.

Si l'association de la venlafaxine à d'autres substances pouvant affecter lesystème de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/ou dopaminergiques estcliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentationspo­sologiques.

L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pasrecommandée.

Une mydriase peut survenir au cours d'un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d'élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitementimmédiat ont été rapportés. L'existence d'une pression artérielle élevéedevra être recherchée attentivement chez tous les patients, et toutehypertension artérielle préexistante devra être contrôlée avant de débuterle traitement. La pression artérielle devra être contrôlée périodiquemen­t,après instauration du traitement et après les augmentations de posologie. Laprudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologiessous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations de pressionartérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

La venlafaxine n'a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l'expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointe (TdP), detachycardie ventriculaire et d’arythmie cardiaque fatale ont été rapportésavec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patientsprésentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalleQ­Tc/TdP.

Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéficesattendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant unrisque élevé d'arythmie cardiaque grave ou d’allongement de l’intervalleQTc (voir rubrique 5.1).

Des convulsions peuvent survenir lors d'un traitement par venlafaxine. Commeavec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être instaurée avecprudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions, et lespatients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas decrise convulsive, le traitement doit être interrompu.

Des cas d'hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del'hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued'une hyponatrémie.

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl'agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d‘ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Les ISRS et IRSN peuvent augmenter le risque d’hémorragie dupost-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). Le risque d’hémorragie peut êtreaugmenté chez les patients sous venlafaxine. Comme avec d'autres médicamentsin­hibiteurs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine doit êtreutilisée avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, commeles patients sous anticoagulants et sous antiagrégants plaquettaires.

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d'un traitement aulong cours.

La sécurité et l'efficacité du traitement par venlafaxine en associationà des produits amaigrissants, dont la phentermine, n'ont pas été établies.L'ad­ministration concomitante de venlafaxine et de produits amaigrissants n'estpas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée pour perdre du poids, seuleou en association avec d'autres produits.

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l'humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d'autres antidépresseurs, lavenlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Une agressivité peut être observée chez certains patients ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté à l'instaurationdu traitement, lors de changements de posologie et à l'arrêt dutraitement.

Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'agressivité.

La survenue d’effets à l’arrêt d’un traitement par antidépresseurest bien connue, et ces effets peuvent parfois être prolongés et sévères.Des cas de suicide, d’idées suicidaires et d’agressivité ont étéobservés chez des patients à l’occasion de modifications posologiques devenlafaxine, y compris à l’arrêt du traitement. Les patients doivent doncêtre étroitement surveillés lorsque la dose est réduite ou à l’arrêt dutraitement (voir ci-dessus rubrique 4.4 – Suicide/idées suicidaires ouaggravation clinique, et Agressivité). La survenue de symptômes de sevrage estfréquente à l'arrêt du traitement, particulièrement si l'arrêt est brutal(voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événements indésirablesétaient observés à l'arrêt du traitement (au cours de la réductionprogres­sive ou après interruption du traitement) chez approximativement 31 %des patients traités par la venlafaxine et 17 % des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie. Les effets les plus fréquemment rapportés sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements, céphalées, troubles visuels et hypertension.Gé­néralement, ces symptômes sont légers à modérés. Cependant, chezcertains patients, leur intensité peut être sévère. Ils surviennentha­bituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais,dans de très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez despatients ayant, par inadvertance, oublié une prise. Généralement, cessymptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger chez certains patients (2–3mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors de l'arrêt dutraitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxine sur une duréede plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient (voir rubrique4.2). Chez certains patients, l’arrêt du traitement peut prendre plusieursmois ou plus.

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine(IR­SN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongésmalgré l’arrêt du traitement par des IRSN ont été rapportés.

L'utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d'uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d'une incapacité àrester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souvent dèsles premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l'augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar la venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l'importance de l'hygiène dentaire.

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d'un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d'insuline et/ou d'hypoglycémiants par voie orale peuts'avérer nécessaire.

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

Saccharose

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide, n'estpas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement parla venlafaxine peut être débuté après une période d'arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

IMAO non sélectif, réversible (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez des patients ayantrécemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine, ouayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuter unIMAO. Ces effets incluaient des tremblements, des myoclonies, une diaphorèse,des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, des sensationsver­tigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndrome malin desneuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­que,pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement parvenlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec d'autressubstances susceptibles d'affecter le système de neurotransmet­teurssérotoni­nergiques (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, lesamphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum]), la buprénorphine, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, ledextrométhor­phane, le tapentadol, la pethidine, la méthadone et lapentazocine), avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­que(incluant les IMAO, par ex., le bleu de méthylène), avec les précurseurs dela sérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane) ou avec lesantipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Si l'association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'instauration du traitement et des augmentations posologiques. L'utilisation­concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que lessuppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avecd'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d'autres substances agissant sur le SNC.

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, commepour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d'éviter la consommation d'alcool.

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QTc.L’adminis­tration concomitante de ces médicaments doit être évitée (voirrubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple, laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide),

· certains antipsychotiques (par exemple, le thioridazine),

· certains macrolides (par exemple, l’érythromycine),

· certains antihistaminiques,

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple, lemoxifloxacine).

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour allonger significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Kétoconazole (Inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del'ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 %chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4 (ex: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d'un patient comprend une association d'un inhibiteur du CYP3A4 et devenlafaxine.

Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l'usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir rubrique « Syndromeséroto­ninergique »).

Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'estconnue.

Imipramine

La venlafaxine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'imipramine et du2-OH-imipramine. Lors de l'administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l'ASC du2-OH-désipramine a été observée. L'imipramine n'a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue. L'administrati­onconcomitante de venlafaxine et d'imipramine doit être faite avec prudence.

Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l'halopéridol a montré une réduction de42 % de la clairance totale, une augmentation de 70 % de l'ASC, uneaugmentation de 88 % de la Cmax, mais aucune modification de la demi-vie del'halopéridol. Ces observations doivent être prises en compte chez lespatients traités par une association d'halopéridol et de venlafaxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue.

Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50 % l'ASC de larispéridone mais n'a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Métoprolol

L'administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d'interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d'environ 30–40 %, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l'alpha-hydroxymétoprolol. La pertinenceclinique de cette observation chez les patients hypertendus n'est pas connue. Lemétoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine oude son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. La prudence estrecommandée en cas d'administration concomitante de venlafaxine et demétoprolol.

Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une réduction de28 % de l'ASC et une réduction de 36 % de la Cmax pour cette substance.L'in­dinavir n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et de laO-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteurrela­tivement faible du cytochrome CYP2D6. La venlafaxine n’a pas inhibé leCYP3A4 (alprazolam et carbamazépine), le CYP1A2 (caféine), et le CYP2C9(tolbutamide) ou le CYP2C19 (diazépam) dans les études in vivo.

Contraceptifs oraux

Depuis la mise sur le marché, des cas de grossesses non planifiées ontété rapportés chez des patientes sous contraceptifs oraux pendant leurtraitement par venlafaxine. Il n’existe aucun élément précis indiquant queces grossesses résultent d’interactions médicamenteuses avec la venlafaxine.Aucune étude d’interaction avec des contraceptifs hormonaux n'a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pasconnu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que siles bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu'à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenterle risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entrel’HTAP et le traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avecla venlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de larecapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles.

Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage, soit àdes signes d'imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas, cescomplications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl'accouche­ment.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l'enfant allaité ne peut êtreexclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou depoursuivre/a­rrêter le traitement par venlafaxine doit être prise, en tenantcompte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et de ceux du traitementpar venlafaxine pour la mère.

Une diminution de la fertilité a été observée lors d’une étude danslaquelle des rats mâles et femelles ont été exposés àl’O-déméthylvenla­faxine. La pertinence de ces résultats pour l’Hommen’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables rapportés commetrès fréquents (> 1/10) ont été les nausées, la sécheresse buccale, lescéphalées et l’hypersudation (incluant les sueurs nocturnes).

Les effets indésirables sont énumérés ci-après, par classe de systèmesd’organes, par catégorie de fréquence et dans l’ordre décroissant degravité médicale pour chaque catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables identifiés après la commercialisation

a Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

b Voir rubrique 4.4.

c Dans les analyses cumulées d’études cliniques, l’incidence descéphalées était similaire dans le groupe venlafaxine et dans le groupeplacebo.

d Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSN (voir rubriques 4.4, 4.6).

L'arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduithabitu­ellement à des symptômes de sevrage. Les effets les plus fréquemmentobservés sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (y comprisparesthé­sies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, vertiges,céphalées, syndrome grippal, troubles visuels et hypertension. Généralement,ces symptômes sont légers à modérés et disparaissent spontanément ;cependant, chez certains patients ils peuvent être sévères et/ou prolongés.Par conséquent, lorsque le traitement par la venlafaxine n'est plusnécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement la posologie.Cepen­dant, chez certains patients, une agressivité marquée et des idéessuicidaires ont été observées lorsque les doses ont été réduites ou àl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En général, le profil d'effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d'appétit, perte de poids, augmentation de la pressionartérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont été observés(voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables à type d'idées suicidaires ont été observésdans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des cas d'hostilitéet, principalement dans le trouble dépressif majeur, d'auto-agressivité, aégalement été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemmentrap­portés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modificationsdu niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, desconvulsions et vomissements. Les autres événements rapportés incluent desmodifications électrocardio­graphiques (ex. : allongement de l'intervalle QT,bloc de branche, allongement du QRS [voir rubrique 5.1]), une tachycardieven­triculaire, une bradycardie, une hypotension, des vertiges, etdes décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiquesont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids desfacteurs de risque de suicide est supérieur à celui des patients traités parISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilitéde la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certainescarac­téristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairementétablie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions devenlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicamentcom­patible avec une bonne prise en charge du patient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'inductionde vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqués'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques­.L'administra­tion de charbon activé peut également limiter l'absorption de lasubstance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion etl'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Iln'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06AX16.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'hommesemble être associé à la potentialisation de l'activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, laO-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la norépinéphrine. La venlafaxine est également uninhibiteur faible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et sonmétabolite actif réduisent la sensibilité ß-adrénergique aprèsadministration aigüe (dose unique) et chronique. En ce qui concerne l'actionglobale sur la recapture de neurotransmetteurs et la liaison aux récepteurs, lavenlafaxine et l'ODV sont très similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à courtterme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu,randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacitéde la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationprolongée soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

L'efficacité des gélules de venlafaxine à libération prolongée dans letraitement du trouble d’anxiété généralisée a été établie dans deuxétudes de 8 semaines, contrôlées contre placebo et à dose fixe (75 à225 mg/jour), dans une étude de 6 mois contrôlée contre placebo et à dosefixe (75 à 225 mg/jour), et dans une étude de 6 mois contrôlée contreplacebo et à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), menée chez despatients adultes ambulatoires.

Bien que certaines données indiquent que la dose de 37,5 mg/jour étaitplus efficace que le placebo, l’efficacité de cette dose ne s’est pasavérée aussi systématique que celle des doses plus élevées.

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour.

Dans l'étude à 6 mois, aucune démonstration n'a été faite d'uneefficacité supérieure dans le groupe ayant reçu des doses allant de 150 à225 mg/jour par rapport à celui ayant reçu des doses de 75 mg/jour.

L'efficacité des gélules de venlafaxine à libération prolongée dans letraitement du trouble panique a été établie dans deux études en doubleaveugle, d’une durée de 12 semaines, multicentriques, contrôlées contreplacebo et menées chez des adultes ambulatoires atteints de trouble panique,avec ou sans agoraphobie. La dose initiale dans les études sur le troublepanique était de 37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients ont ensuite reçudes doses fixes de 75 ou 150 mg/jour dans une étude, et de 75 ou225 mg/jour dans l’autre étude.

L’efficacité a également été établie dans une étude à long terme, endouble aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, évaluant lasécurité, l’efficacité et la prévention des récidives chez des adultesambulatoires ayant répondu au traitement en ouvert. Les patients ont continuéà recevoir la même dose de venlafaxine à libération prolongée que celleadministrée à la fin de la phase ouverte (75, 150 ou 225 mg).

Dans une étude rigoureuse consacrée à l’intervalle QTc menée chez dessujets sains, la venlafaxine n’a pas prolongé l’intervalle QT de façoncliniquement significative par la prise d’une dose supra-thérapeutique de450 mg/jour (administrée en 225 mg deux fois par jour). Cependant, des casd’allongement de l’intervalle QTc/TdP et d’arythmie ventriculaire ontété rapportés après la commercialisation, en particulier en cas de surdosageou chez les patients ayant d’autres facteurs de risque d’allongement del’intervalle QTc/TdP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibrede la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéairepour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme présystémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules àlibération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximalesde venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures,respec­tivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxinesont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule àlibération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un tauxd'absorption plus lent mais le même niveau final d'absorption que le compriméà libération immédiate. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité dela venlafaxine et de l'ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthylvenla­faxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et invivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. Lavenlafaxine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urinesen 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODVconjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Lesclairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg et de 0,4 ±0,2 L/h/kg.

Age et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chezles métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser desschémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est ànoter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine estallongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduited'environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitantune hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pasrévélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans unelarge gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l'Homme. La dose seuil pour l'apparition de cesévénements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l'Homme. Le risquepotentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Une réduction de la fertilité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Talc, dibutyl sebacate, povidone K 30, hydroxypropyl­cellulose,éthyl­cellulose, granulés sucrés (saccharose, amidon de maïs).

Enveloppe de la gélule :

Corps et coiffe : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172),dioxyde de titane (E171), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 et 100 × 1 gélules àlibération prolongée sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC/­/Aluminium).

Boîtes de 50, 100 et 250 gélules à libération prolongée dans un flacon(PEHD) avec un bouchon à vis en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100 – 110, ESPLANADE DU GÉNÉRAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 972 6 7 : 10 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 973 2 8 : 14 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 974 9 6 : 20 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 975 5 7 : 28 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 976 1 8 : 30 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 977 8 6 : 50 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 978 4 7 : 98 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 979 0 8 : 100 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 980 9 7 : 100 × 1 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC/­/Aluminium).

· 34009 496 981 5 8 : 50 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

· 34009 496 982 1 9 : 100 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

· 34009 578 719 2 5 : 250 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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