VENLAFAXINE ZENTIVA LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE ZENTIVA LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Venlafaxine (sous forme de chlorhydrate devenlafaxine)­.............­.............­.............­.............­...37,5 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 46,35 mg de saccharose maximum et 0,0267 mg dePonceau 4R.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Granulés blancs à blanc cassé contenus dans une gélule dont la moitiésupérieure est de couleur orange et dont la moitié inférieure esttransparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

· Prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

· Traitement du trouble anxiété généralisée.

· Traitement du trouble anxiété sociale (phobie sociale).

· Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus. Sicela se justifie sur le plan clinique en raison de la sévérité dessymptômes, la posologie peut être augmentée à intervalles de temps plusrapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives des épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives des EDM est la même que celle utilisée pendantl'épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Trouble Anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg en une prise quotidienne. Il n'a pas été démontré que des posologiesplus élevées permettaient d'obtenir un bénéfice additionnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d'utiliser une posologie de 37,5 mg/jour de venlafaxineà libération prolongée pendant 7 jours. La posologie doit ensuite êtreaugmentée à 75 mg/jour. Les patients ne répondant pas à la posologie de75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation de posologie jusqu'à uneposologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentations posologiques peuvent êtreeffectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Patients âgés

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n'est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l'âge du patient. Cependant, laprudence s'impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d'insuffisance rénale, de l'éventualité de modifications liées àl'âge de la sensibilité et de l'affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

Population pédiatrique

La venlafaxine n'est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n'ont pas permis de démontrerl'ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité de la venlafaxine dans d'autres indicationschez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Insuffisance hépatique

D'une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doit êtreenvisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, uneadaptation individuelle de la posologie parait néanmoins souhaitable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et70 mL/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d'adapter la posologie au cas par cas.

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d'au moins 1 – 2 semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). En casde symptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors del'interruption du traitement, le retour à la posologie précédemment prescritepeut être envisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre la diminutionde la posologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d'un des repas, si possible à heure fixe. Les gélulesdoivent être avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées,ni écrasées, ni croquées, ni dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

VENLAFAXINE ZENTIVA LP contient des sphéroïdes qui libèrent lentement lasubstance active dans l’appareil digestif. La fraction insoluble de cessphéroïdes est éliminée et peut être retrouvée dans les selles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, destremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAOirréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

L’utilisation de VENLAFAXINE ZENTIVA LP est déconseillée chez les enfantset adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, onne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant etl’adolescent concernant la croissance, la maturation, et le développementcog­nitif et comportemental.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique pouvant engager le pronostic vital peut être observé lorsd’un traitement par la venlafaxine, notamment en cas d’association àd’autres substances influençant le système de neurotransmis­sionsérotoniner­gique (notamment triptans, ISRS, IRSN, lithium, sibutramine,mi­llepertuis [Hypericum perforatum], fentanyl et ses analogues, tramadol,dextro­méthorphane, tapentadol, péthidine, méthadone, buprénorphine (avec ousans naloxone) et pentazocine), à des médicaments affectant le métabolisme dela sérotonine (tels que les IMAO, par ex., le bleu de méthylène), à desprécurseurs de la sérotonine (tels que les compléments de tryptophane) ou àdes antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desmodifications de l’état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndromeséroto­ninergique peut ressembler à un SMN, qui comporte une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité neurovégétative avec de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales et des altérations de l'étatmental.

Si l'association de la venlafaxine à d'autres substances pouvant affecter lesystème de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/ou dopaminergiques estcliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentationspo­sologiques.

L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pasrecommandée.

Une mydriase peut survenir au cours d’un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d’élévation sévère de la pression artérielle nécessitant untraitement immédiat ont été rapportés. L’existence d’une pressionartérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous lespatients, et toute hypertension artérielle préexistante devra êtrecontrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra êtrecontrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après lesaugmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desélévations de pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

La venlafaxine n’a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l'expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointe (TdP), detachycardie ventriculaire et d’arythmie cardiaque fatale ont été rapportésavec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patientsprésentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalleQ­Tc/TdP. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéficesattendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant unrisque élevé d'arythmie cardiaque grave ou d’allongement de l’intervalleQTc (voir rubrique 5.1).

Des convulsions peuvent survenir lors d’un traitement par venlafaxine.Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit êtreinstaurée avec prudence chez les patients présentant des antécédents deconvulsions, et les patients concernés doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite. En cas de crise convulsive, le traitement doit êtreinterrompu.

Des cas d’hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued’une hyponatrémie.

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl’agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d‘ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragie peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine. Comme avec d’autres médicaments inhibiteurs de larecapture de la sérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudencechez les patients prédisposés aux saignements, comme les patients sousanticoagulants et sous antiagrégants plaquettaires.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d’un traitement aulong cours.

La sécurité et l’efficacité du traitement par venlafaxine en associationà des produits amaigrissants, dont la phentermine, n’ont pas été établies.L’ad­ministration concomitante de venlafaxine et de produits amaigrissantsn’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquée pour perdre dupoids, seule ou en association avec d’autres produits.

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l’humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d’autres antidépresseurs,la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayantreçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl’instauration du traitement, lors de changements de posologie et àl’arrêt du traitement.

Comme avec d’autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d’agressivité.

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l’arrêt dutraitement, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles essais cliniques, des événements indésirables étaient observés àl’arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive des doses ouaprès interruption du traitement) chez approximativement 31 % des patientstraités par la venlafaxine et 17 % des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie. Les effets les plus fréquemment rapportés sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés ; cependant chez certains patients, leur intensité peutêtre sévère. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivantl’arrêt du traitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ontété rapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, bien qu’ils puissent se prolonger chez certainspatients (2–3 mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors del’arrêt du traitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxinesur une durée de plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient(voir rubrique 4.2).

L’utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d’uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d’une incapacitéà rester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souventdès les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l’augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l’importance de l’hygiène dentaire.

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d’un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants par voie orale peuts’avérer nécessaire.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongésmalgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

VENLAFAXINE ZENTIVA LP contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

VENLAFAXINE ZENTIVA LP contient du Ponceau 4R (E124). Peut provoquer desréactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide, n'estpas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement parla venlafaxine peut être débuté après une période d'arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

IMAO réversible, non sélectif (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez des patients ayantrécemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine, ouayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuter unIMAO. Ces effets incluaient des tremblements, des myoclonies, une diaphorèse,des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, des sensationsver­tigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndrome malin desneuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­quepeut survenir sous traitement par venlafaxine, en particulier en casd'utilisation concomitante d'autres substances susceptibles d'affecter lesystème de neurotransmetteurs sérotoninergiques (notamment les triptans, lesISRS, les IRSN, le lithium, la sibutramine ou le millepertuis [Hypericumper­foratum]), le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorpha­ne,le tapentadol, la péthidine, la méthadone, la buprénorphine (avec ou sansnaloxone) et la pentazocine), avec les médicaments altérant le métabolismesé­rotoninergique (tels que les IMAO, par ex., le bleu de méthylène), ou avecles précurseurs de la sérotonine (comme les suppléments contenant dutryptophane) ou avec les antipsychotiques ou d’autres antagonistes de ladopamine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Si l'association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, la buprénorphine(avec ou sans naloxone) ou un agoniste des récepteurs de la sérotonine(trip­tans) est cliniquement justifiée, une surveillance attentive du patientest conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement et desaugmentations posologiques. L'utilisation concomitante de venlafaxine et deprécurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments contenant dutryptophane) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avecd'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d'autres substances agissant sur le SNC.

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, commepour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d'éviter la consommation d'alcool.

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QTc.L’adminis­tration concomitante de ces médicaments doit être évitée (voirrubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple, laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide),

· certains antipsychotiques (par exemple, la thioridazine),

· certains macrolides (par exemple, l’érythromycine),

· certains antihistaminiques,

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple, lamoxifloxacine).

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour allonger significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del'ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 %chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4 (ex: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d'un patient comprend une association d'un inhibiteur du CYP3A4 et devenlafaxine.

Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l'usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir Syndrome sérotoninergique).

Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'estconnue.

Imipramine

La venlafaxine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'imipramine et du2-OH-imipramine. Lors de l'administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l'ASC du2-OH-désipramine a été observée. L'imipramine n'a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue. L'administrati­onconcomitante de venlafaxine et d'imipramine doit être faite avec prudence.

Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l'halopéridol administré par voie oralea montré une réduction de 42 % de la clairance totale, une augmentation de70 % de l'ASC, une augmentation de 88 % de la Cmax, mais aucune modificationde la demi-vie de l'halopéridol. Ces observations doivent être prises encompte chez les patients traités par une association d'halopéridol et devenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pasconnue.

Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50 % l'ASC de larispéridone, mais n'a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Métoprolol

L'administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d'interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d'environ 30–40 %, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l'alpha-hydroxymétoprolol. La pertinenceclinique de cette observation chez les patients hypertendus n'est pas connue. Lemétoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine oude son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. La prudence estrecommandée en cas d'administration concomitante de venlafaxine et demétoprolol.

Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une réduction de28 % de l'ASC et une réduction de 36 % de la Cmax pour cette substance.L'in­dinavir n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et de laO-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteurrela­tivement faible du CYP2D6. La venlafaxine n’inhibe pas le CYP3A4(alprazolam et carbamazépine), le CYP1A2 (caféine), et le CYP2C9 (tolbutamide)ou le CYP2C19 (diazépam) in vivo.

Contraceptifs oraux

Au cours de la commercialisation, des grossesses non désirées ont étésignalées chez des sujets prenant des contraceptifs oraux pendant leurtraitement par la venlafaxine. Il n'y a aucune preuve claire que ces grossessesétaient le résultat d'une interaction médicamenteuse avec la venlafaxine.Aucune étude d'interaction avec les contraceptifs hormonaux n'a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pasconnu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que siles bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu'à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenterle risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l’existence d’une associationentre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avecla venlafaxine, compte-tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de larecapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage,soit à des signes d'imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas,ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl'accouche­ment.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peutêtre exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter­l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE ZENTIVALP doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE ZENTIVA LP pourla mère.

Une réduction de la fertilité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles au métabolite O-déméthylvenla­faxine. Lapertinence de cette observation chez l'Homme n'est pas connue (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables rapportés commetrès fréquents (> 1/10) ont été les nausées, la sécheresse buccale, lescéphalées et l’hypersudation (incluant les sudations nocturnes).

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmesd’organes, catégorie de fréquence et ordre décroissant de gravité au seinde chaque catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

EI identifiés après la mise sur le marché

a Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportéssous traitement par venlafaxine, ou peu de temps après arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

b Voir rubrique 4.4.

c Lors du regroupement d’études cliniques, l’incidence des céphaléesest identique sous venlafaxine et placebo.

d Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

L’arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu’il est brutal)conduit habituellement à des symptômes de sevrage. Les effets les plusfréquemment observés sont : sensations vertigineuses, troubles de lasensibilité (y compris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnieet rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements,trem­blements, vertiges, céphalées et syndrome grippal. Généralement, cessymptômes sont légers à modérés et disparaissent spontanément ; cependant,chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Parconséquent, lorsque le traitement par la venlafaxine n’est plus nécessaire,il est conseillé de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques4.2 et 4­.4).

En général, le profil d’effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d’appétit, perte de poids, augmentation de lapression artérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont étéobservés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables à type d’idées suicidaires ont été observésdans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd’hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d’auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemmentrap­portés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modificationsdu niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, desconvulsions et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent desmodifications électrocardio­graphiques (ex. : allongement de l'intervalle QT,bloc de branche, allongement du QRS – voir rubrique 5.1), une tachycardieven­triculaire, une bradycardie, une hypotension, des vertiges, etun décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiquesont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids desfacteurs de risque de suicide est supérieur à celui des patients traités parISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilitéde la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certainescarac­téristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairementétablie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions devenlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicamentcom­patible avec une bonne prise en charge du patient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandés ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'inductionde vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqués'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques­.L'administra­tion de charbon activé peut également limiter l'absorption de lasubstance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion etl'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Iln'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanaleptiques, Autresantidépres­seurs, code ATC : N06AX16.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'Hommesemble être associé à la potentialisation de l'activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, laO-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteurfaible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actifréduisent la sensibilité β-adrénergique après administration aigüe (doseunique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture deneurotransmet­teurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sonttrès similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 oua1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans 5 études à courtterme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu,randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacitéde la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs a été établie dans 2 études à court terme, de 8 à12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationpro­longée, soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

Trouble Anxiété généralisée

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de l'anxiété généralisée (TAG) a été établie dans deuxétudes contrôlées versus placebo de 8 semaines à dose fixe (75 à225 mg/jour), dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dosefixe (75 à 225 mg/jour) et dans une étude contrôlée versus placebo de6 mois à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), chez des patients adultesambula­toires.

Malgré l'existence de preuves en faveur de la supériorité d'une posologiede 37,5 mg/jour sur le placebo, cette posologie n'a pas été systématiquemen­taussi efficace que les posologies plus élevées.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour. Dans l'étude à 6 mois, aucunedémonstration n'a été faite d'une efficacité supérieure dans le groupeayant reçu des doses allant de 150 à 225 mg/jour par rapport à celui ayantreçu des doses de 75 mg/jour.

Trouble panique

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement du trouble panique a été établie dans deux études en double insude 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre placebo, chez des patientsadultes ambulatoires présentant un trouble panique avec ou sans agoraphobie.Dans les études dans le trouble panique, la posologie initiale était de37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixesde 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dansl'autre étude.

L'efficacité a également été établie dans une étude long-terme endouble insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles sur lasécurité d'emploi, l'efficacité et la prévention des rechutes à long termechez des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu à un traitement enouvert. Les patients continuaient à être traités à la même posologie devenlafaxine qu'en fin de phase ouverte (75, 150 ou 225 mg/jour).

Dans une étude rigoureuse consacrée à l’intervalle QTc menée chez dessujets sains, la venlafaxine n’a pas provoqué d’allongement del’intervalle QT de façon cliniquement significative à une dosesupra-thérapeutique de 450 mg/jour (administration de 225 mg deux fois parjour). Cependant, des cas d’allongement de l’intervalle QTc/TdP etd’arythmie ventriculaire ont été rapportés après la commercialisation, enparticulier en cas de surdosage ou chez les patients présentant d’autresfacteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc/TdP (voir rubriques4.4, 4.8 et 4.9).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthyl-venlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibrede la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéairepour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme pré-systémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules àlibération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximalesde venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures,respec­tivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxinesont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule àlibération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un tauxd'absorption plus lente mais le même niveau final d'absorption que le compriméà libération immédiate. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité dela venlafaxine et de l'ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthyl-venlafaxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et invivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. Lavenlafaxine n'inhibe ni le CYP1A2, ni le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urinesen 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODVconjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Lesclairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg et 0,4 ±0,2 L/h/kg.

Age et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chezles métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser desschémas posologiques différents pour ces 2 groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est ànoter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine estallongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduited'environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitantune hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pasrévélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans unelarge gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l'Homme. La dose seuil pour l'apparition de cesévènements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l'Homme. Le risquepotentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Une réduction de la fertilité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Sphères de sucre (contient du saccharose), éthylcellulose (E462),hydroxy­propylcellulo­se, hypromellose (E464), talc (E553b), sébacate dedibutyle, acide oléique, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, laurylsulfate de sodium, pigments : rouge cochenille (E124), jaunede quinoléine (E104), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30, 42, 49, 50, 98 et 100 gélules sous plaquettes(PVC/a­luminium).

50 et 100 gélules dans un flacon en PEHD, avec un bouchon vissé en PEHDet un sachet de gel de silice (dessicant).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 988 7 4: 20 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 989 3 5: 28 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 990 1 7: 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 991 8 5: 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 571 482 7 0: 98 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 571 483 3 1: 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 992 4 6: Flacon en PEHD de 50 gélules.

· 34009 571 485 6 0: Flacon en PEHD de 100 gélules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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