VEREGEN 10 %, pommade - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VEREGEN 10 %, pommade

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de pommade contient 100 mg d’extrait sec, raffiné, de feuille dethé vert (Camellia sinensis (L.) O. Kuntze) quantifié à : 55–72 mg degallate d’(-)-épigallocatéchine.

Rapport drogue/extrait natif : 24–56:1.

Premier solvant d’extraction : eau.

Excipient(s) à effet notoire :

1 g de pommade contient : 50 mg de monopalmitostéarate depropylèneglycol, 350 mg de myristate d'isopropyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Pommade.

Pommade brune d’aspect lisse, exempte de particules granuleuses.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VEREGEN est indiqué dans le traitement cutané des verrues génitales etpérianales externes (condylomes acuminés) chez les patients immunocompétentsà partir de l’âge de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Jusqu’à 250 mg de VEREGEN pommade par dose unique totale, correspondantà une longueur d’environ 0,5 cm de pommade doit être appliqué trois foispar jour sur toutes les verrues génitales et périanales externes (soit 750 mgpar jour au total).

Le traitement par VEREGEN doit être poursuivi jusqu’à la disparitioncomplète de toutes les verrues, cependant la durée totale ne doit pas excéder16 semaines (durée maximale), même si de nouvelles verrues apparaissentdurant la période de traitement.

La tolérance et l’efficacité de VEREGEN chez les enfants et adolescentsde moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’estdisponible.

Le nombre de personnes âgées traitées par VEREGEN pommade est insuffisantpour pouvoir déterminer si elles répondent différemment des sujets plusjeunes.

Les patients ayant un dysfonctionnement sévère de la fonction hépatique(par exemple une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques,au­gmentation de la bilirubine, augmentation de l'INR) ne doivent pas utiliserVEREGEN en raison de données de tolérance insuffisantes (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Une petite quantité de VEREGEN doit être appliquée au moyen de son doigtsur chaque verrue, en tapotant afin d’assurer une couverture complète et enlaissant une fine couche de pommade sur les verrues (au maximum un total de250 mg pour toutes les verrues par application).

Appliquer uniquement sur les zones atteintes ; éviter toute application dansle vagin, l’urètre ou l’anus.

Ne pas appliquer sur les muqueuses.

Pour usage cutané uniquement.

En cas d’omission d’une dose, le patient doit poursuivre le traitement àla posologie normale.

Le lavage des mains est recommandé avant et après l'application de VEREGEN.Il n’est pas nécessaire d’éliminer la pommade de la zone traitée parrinçage avant l’application suivante.

VEREGEN doit être éliminé de la zone traitée par rinçage avant uneactivité sexuelle.

Les femmes utilisant un tampon périodique doivent l’insérer avantl’application de VEREGEN.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Eviter tout contact avec les yeux, les narines, les lèvres et la bouche.

VEREGEN ne doit pas être appliqué sur une plaie ouverte ou sur une peaulésée ou inflammatoire.

Le traitement par VEREGEN n’est pas recommandé tant que la peau n’a pastotalement cicatrisé suite à tout traitement chirurgical ou médicamenteuxan­térieur.

VEREGEN n’a pas été évalué dans le traitement des verrues urétrales,intra-vaginales, cervicales, rectales ou intra-anales et ne doit pas êtreutilisé dans ces situations.

Les femmes présentant des verrues génitales dans la région vulvairedoivent utiliser la pommade avec prudence, car un traitement dans cette zone estplus souvent associé à des réactions indésirables locales sévères (voirrubrique 4.8). Une application accidentelle dans le vagin doit être évitée.En cas d’application accidentelle dans le vagin, rincer immédiatement lapommade à l’eau chaude et au savon doux.

Les hommes non circoncis traités pour des verrues situées sous le prépucedoivent rétracter celui-ci et nettoyer la zone quotidiennement afin deprévenir un phimosis. Le traitement doit être arrêté en cas de signesprécoces de constriction (par exemple une ulcération, une induration ou unedifficulté croissante à rétracter le prépuce).

De nouvelles verrues peuvent apparaître durant le traitement.

Des préservatifs doivent être utilisés lors de rapports sexuels jusqu'àla disparition complète de la totalité des verrues, car VEREGEN n’éliminepas le virus HPV et n’empêche pas la transmission de la maladie.

VEREGEN peut fragiliser les préservatifs et les diaphragmes vaginaux. Lapommade doit donc être éliminée de la zone traitée par rinçage avantl’utilisation d’un préservatif et avant un rapport sexuel. Des méthodes decontraception complémentaires doivent être envisagées.

Si le partenaire sexuel du patient est infecté, le traitement du partenaireest conseillé afin de prévenir une réinfection du patient.

Ne pas exposer la zone traitée à la lumière du soleil ou aux rayons UV,car VEREGEN n’a pas été testé dans ces conditions.

L’utilisation d’un pansement occlusif doit être évitée (voirrubrique 4.8).

VEREGEN colore les vêtements et la literie.

De légères réactions cutanées locales, telles qu’un érythème, unprurit, une irritation (notamment une sensation de brûlure), une douleur et unœdème au site d’application sont très fréquentes et ne devraient pasentraîner l’arrêt du traitement. Elles devraient diminuer après lespremières semaines du traitement (voir rubrique 4.8).

Une interruption du traitement peut être envisagée en cas de réactioncutanée locale plus intense provoquant une gêne insupportable ou desévérité croissante ou si associée à des adénopathies. Le traitement parVEREGEN peut être repris quand l'intensité de la réaction cutanée adiminué.

En cas de réaction locale vésiculeuse, il est recommandé au patient deconsulter un médecin afin d’exclure un herpès génital.

L’efficacité et la tolérance chez les patients sous traitementimmu­nomodulateur n’ont pas été étudiées. Ces patients ne doivent pasutiliser VEREGEN.

La tolérance et l’efficacité d’un traitement de plus de 16 semaines oude multiples cures de traitement n’ont pas été étudiées.

Les patients ayant un dysfonctionnement sévère de la fonction hépatique(par exemple une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques,au­gmentation de la bilirubine, augmentation de l'INR) ne doivent pas utiliserVEREGEN en raison de données de tolérance insuffisantes (voirrubrique 4.8).

VEREGEN contient du monopalmitostéarate de propylèneglycol, qui peutinduire des irritations cutanées, et du myristate d’isopropyle, qui peutinduire une irritation et une sensibilisation cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’utilisation concomitante d’autres traitements locaux dans la zoneverruqueuse doit être évitée (même des bains de siège, une applicationlocale de zinc ou de vitamine E, entre autres).

La prise concomitante de préparations orales à teneur élevée en extraitde thé vert (compléments alimentaires) doit être évitée (voirrubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de VEREGEN chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deVEREGEN pendant la grossesse, bien qu'une exposition systémique faible augallate d’épigallocatéchine soit attendue après application cutanée deVEREGEN.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de VEREGEN etses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité nepeut être exclu.

Aucun effet sur les nouveau-nés / nourrissons allaités n’est attendu dansla mesure où il est attendu que l’exposition systémique au gallated’épiga­llocatéchine de la femme allaitante soit faible après applicationcutanée de VEREGEN.

Il n’existe aucune preuve d’un effet sur la fertilité chez le rat aprèsune application cutanée chez le mâle et vaginale chez la femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, il est peu probable que VEREGENpuisse exercer un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques pivots, 400 sujets ont reçu VEREGEN 10 %,pommade en applications cutanées. (De plus, 397 sujets ont été exposés àVEREGEN 15 %, pommade). Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été des réactions cutanées locales et des réactions au sited’application. Au total, 83,5 % des patients ont présenté des effetsindésirables de ce type. Un érythème, un prurit, une irritation (notammentune sensation de brûlure), une douleur, un œdème, une ulcération, desindurations et des vésicules sont les effets indésirables le plus souventobservés. Les réactions locales ont été d’intensité légère chez 24,8 %des patients et d’intensité modérée chez 32,0 % des patients (hommes :36,3 % / femmes : 27,1 %) ; des réactions sévères ont été rapportéeschez 26,8 % des patients au moins une fois durant le traitement (hommes :20,8 % / femmes : 33,5 %). Le pourcentage des sujets ayant présenté au moinsune réaction locale sévère liée au traitement a été de 26,3 % (87/331)chez les sujets atteints de verrues uniquement génitales, de 23,1 % (6/26)chez les sujets atteints de verrues anales et de 32,6 % (14/43) chez les sujetsatteints de verrues anales et génitales.

Les légères réactions cutanées locales sont liées au mode d’action etne devraient pas entraîner l’arrêt du traitement.

Les femmes atteintes de verrues vulvaires ont montré une incidence plusélevée de réactions cutanées locales et au site d’application.

Quatre patientes (1 %) ont interrompu leur traitement une fois en raisond’une douleur au site d’application, d’une anesthésie et d’unedermatite. Une patiente (0,3 %) a arrêté son traitement par VEREGEN 10 % enraison d’une sensation de brûlure périnéale, d’une douleur et d’unprurit.

Une vulvovaginite grave a été rapportée chez une patiente sous traitementpar VEREGEN 10 %.

Un phimosis est survenu chez 1,9 % (4/212) des patients non circoncis.

Une hypersensibilité a été observée chez 5 sujets sur 209 (2,4 %) lorsd’une étude de sensibilisation cutanée. En cas d’hypersensibilité àVEREGEN 10 %, le traitement doit être arrêté.

Tableau 1 : Les effets indésirables (rapportés avant et après la mise surle marché) liés au moins possiblement au traitement par VEREGEN 10 % sontlistés par classe de système d'organe. Les fréquences sont définies commesuit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) et peufréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Les effets indésirables observés uniquement avec une formulation plusfortement dosée (VEREGEN 15%, pommade).

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) :

Pyodermite, vulvite, sténose du méat urétral et écoulement vaginal.

Les effets indésirables ont une incidence plus élevée dans des conditionsocclu­sives (voir rubrique 4.4).

Chronologie des réactions locales

La sévérité maximale moyenne des réactions locales a été observéedurant les premières semaines du traitement.

Effets de classe

Les données de la littérature décrivent des cas d'hépatotoxici­téobservés après la prise orale de fortes doses d'extraits de thé vert. Lesétudes cliniques, les données de pharmacovigilance et les étudesprécliniques avec VEREGEN n'ont révélé aucun effet indésirable sur lafonction hépatique. Toutefois, afin d’améliorer la base de données desécurité produit de VEREGEN, tout signe de trouble hépatique observé pendantle traitement par VEREGEN doit être signalé au titulaire de l'autorisation demise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. En cas de prise oraleaccidentelle, un traitement symptomatique est indiqué. Il n’y a pasd’antidote spécifique pour VEREGEN. Aucune donnée sur une prise orale duproduit n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Chimiothérapie à usage topique,antiviraux

Code ATC : D06BB12

Le mécanisme d’action de l’extrait de feuille de thé vert n’est pasconnu. Les études non cliniques ont montré que l’extrait de feuille de thévert agit en inhibant la croissance des kératinocytes activés et par deseffets antioxydants au site d’application. La pertinence clinique de cesobservations est inconnue.

Les résultats de deux études pivots indépendantes de phase III évaluantl’effi­cacité et la tolérance chez des patients immunocompétents âgésd’au moins 18 ans ont montré qu’un traitement par VEREGEN 10 % trois foispar jour pendant une durée allant jusqu’à 16 semaines, étaitsignifica­tivement plus efficace qu’un placebo. L’évaluation visuelleportait sur le taux de disparition complète de la totalité des verruesgénitales et périanales externes (c’est-à-dire les verrues préexistantesavant le traitement et celles apparues durant celui-ci).

Dans ces deux études, la surface verruqueuse initiale médiane était de48,5 mm² (de 12 à 585 mm²), et la médiane initiale du nombre de verruesétait de 6 (de 2 à 30).

La posologie utilisée a été de 456,1 mg/jour (de 23,8 à1 283 m­g/jour).

Chez 401 patients traités par VEREGEN 10 % pommade, le taux de disparitioncomplète de la totalité des verrues a été de 52,4 % chez les patients desdeux sexes comparativement à 35,3 % chez les 207 patients recevant un placebo(odds ratio : 2,0 [95 % ; 1,4 ; 2,9] ; p<0,001) (Analyse en ITT ; dernièreobservation rapportée, les patients avec des valeurs manquantes ont été misdans la catégorie « pas de disparition complète »).

Chez les femmes, le taux de disparition complète de la totalité des verruesa été de 60,8 % comparativement à 43,8 % chez celles recevant un placebo(p=0,001).

Chez les hommes, le taux de disparition complète de la totalité des verruesa été de 44,8 % comparativement à 28,8 % chez ceux recevant un placebo (p =0,005).

Chez les patients traités par VEREGEN ayant terminé les études, le taux dedisparition de la totalité des verrues a été de 60,7% [210/346] (chez lespatients des deux sexes) comparativement à 44,2% [73/165] chez les patientsrecevant un placebo.

Le délai médian de disparition complète de la totalité des verrues aété de 16 semaines chez les patients traités par VEREGEN 10 %.L’incidence des récidives cliniques des verrues pendant les 3 mois de suivipost-traitement chez les patients ayant bénéficié d’une disparitioncomplète des verrues a été de 6,5 % (13/201) sous VEREGEN 10 % et de 5,8 %(4/69) sous placebo.

Pour le profil de sécurité, voir les rubriques 4.8 et 5.3.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Selon les données issues des études d'exposition (application locale deVEREGEN 15% et consommation de boissons à base de thé vert), il est attenduune exposition systémique aux catéchines après application cutanée nedépassant pas celle après consommation orale de thé vert. Après applicationcutanée de 750 mg de VEREGEN 15% (contenant 72 mg d'EGCg (principaleca­téchine de VEREGEN), la concentration plasmatique maximale Cmax d'EGCg sesitue autour de 7 ng/ml, avec une valeur maximale mesurée de 7,34 ng/ml. Cerésultat a été observé seulement chez quelques patients. Par conséquent, iln'y a pas de preuve d'exposition systémique systématique aux catéchinesaprès application cutanée de VEREGEN qui dépasserait celle observée aprèsconsommation orale de thé vert utilisé comme boisson dans le monde entier. Lesconcentrations plasmatiques maximales Cmax d'EGCg décrites dans la littératureaprès consommation orale de boissons à base de thé vert sont toujourslargement supérieures aux rares concentrations mesurées chez les patients aucours des études d'exposition (sur la base d'une consommation d'EGCg >50 mg: 1 tasse de thé ~50 ‑ 200 mg d'EGCg).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité préclinique ont été obtenues avec l’extraitde feuille de thé vert ou la formulation plus fortement concentrée VEREGEN15 %, pommade. Aucun danger spécifique pour l’homme n’a été détecté auniveau de la pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et decancérogénèse (préparation végétale). Lors d’études conventionnelles detoxicité par administration répétée, aucun effet, hormis les effets locauxn’a été observé avec VEREGEN 15 %, pommade. Les résultats sont totalementappli­cables à la formulation plus faiblement concentrée VEREGEN 10 %,pommade.

Les effets indésirables observés après application cutanée ont étélimités au site d’application : une irritation cutanée, dont érythème,œdème et réactions inflammatoires. La sévérité de ces manifestation­slocales a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.L’ap­plication directe de VEREGEN 15 % dans le vagin, testée dans un contextede mésusage chez la femme, a entraîné des réactions inflammatoires localestransitoires sévères. Des études pertinentes chez l’animal avec VEREGEN 15%Pommade ont montré un potentiel de sensibilisation cutanée.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez le rat mâle aprèsapplication cutanée et chez le rat femelle après application vaginale. Ledéveloppement embryo-fœtal n’a pas été affecté après une applicationvaginale chez le rat. Après une administration sous-cutanée chez le lapin, unetoxicité maternelle a été observée, caractérisée par une irritation localeimportante, suivie par une perte de poids corporelle et une diminution de laconsommation alimentaire, menant à un effet comparable sur le développementfœtal (poids fœtal diminué et ossification retardée). Aucune preuve detératogénicité n’a été observée.

Après une administration orale (aucune donnée cinétique disponible), desanomalies céphaliques spécifiques (hydrocéphalie, ventricule gauche élargiet / ou dilatation du plexus choroïde) ont été observées chez certainsfœtus de l’ensemble des groupes traités de ces deux espèces, mais pas chezles groupes témoins. La pertinence clinique reste inconnue. Lors d’une étudede développement pré et post-natal chez le rat après administration vaginalede VEREGEN 15 %, des effets toxiques (toxicité maternelle, comprenantmort-nés) ont été observés.

Sur base des données toxicocinétiques disponibles pour les étudesd'adminis­tration par voie vaginale ou sous-cutanée, les effets sur la toxicitéde reproduction se produisent à des concentrations systémiques nettement plusélevées par rapport aux effets attendus chez des patients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Paraffine blanche molle (contient du tout-rac-α-tocophérol), cired’abeille blanche, myristate d’isopropyle, alcool oléique,monopal­mitostéarate de propylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture, à utiliser dans les six semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium blanc avec bouchon en PEHD blanc et orifice scellé.

Un tube contient 15 g ou 30 g de pommade.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARESUS PHARMA GMBH

KASTANIENALLEE 46

15344 STRAUSBERG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 531 2 1 : tube de 15 g en aluminium et bouchon en PEHD

· 34009 222 532 9 9 : tube de 30 g en aluminium et bouchon en PEHD

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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