VERSATIS 700 mg, emplâtre médicamenteux - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VERSATIS 700 mg, emplâtre médicamenteux

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque emplâtre médicamenteux (10 cm x 14 cm) contient 700 mg (5% m/m)de lidocaïne.

Excipients à effet notoire :

Parahydroxybenzoate de méthyle 14 mg,

Parahydroxybenzoate de propyle 7 mg,

Propylène glycol 700 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emplâtre médicamenteux.

Emplâtre blanc d'hydrogel avec une base adhésive, collé à un supportnon-tissé de téréphtalate de polyéthylène embossé „Lidocaïne 5%“ etrecouvert d’un film protecteur de téréphtalate de polyéthylène.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VERSATIS est indiqué dans le traitement symptomatique des douleursneuro­pathiques post-zostériennes (DPZ) chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés

Appliquer les emplâtres sur la zone douloureuse une fois par jour, pendantune période maximale de 12 heures par 24 heures.

N’utilisez que le nombre d’emplâtres nécessaires à l’efficacité dutraitement. Si nécessaire, les emplâtres peuvent être découpés à la taillerequise avec des ciseaux avant d’enlever le film protecteur. Au total,utilisez 3 emplâtres au maximum en même temps.

L’emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et nonirritée (après cicatrisation des vésicules de zona).

L’emplâtre ne doit pas être appliqué plus de 12 heures. Il estnécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant l’application del’emplâtre suivant. L’emplâtre peut être appliqué indifféremmen­tpendant la journée ou la nuit.

L’emplâtre doit être appliqué sur la peau immédiatement aprèsl’ouverture du sachet et après avoir enlevé le film protecteur. Les poils dela zone concernée doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser).

L’efficacité du traitement sera évaluée au bout de 2 à 4 semaines. Letraitement sera interrompu en cas d’inefficacité au terme de cette période(durant l’application ou durant la période sans emplâtre) car les risquespotentiels liés au traitement peuvent l’emporter sur les bénéfices attendus(voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’utilisation de VERSATIS au long cours dans les essais cliniques montreque le nombre d’emplâtres utilisés diminue dans le temps. C’est pourquoile traitement sera réévalué périodiquement pour réduire éventuellement lenombre d’emplâtres nécessaires ou bien pour allonger la période de12 heures sans emplâtre.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. VERSATIS devra êtreutilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. VERSATIS devraêtre utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de VERSATIS chez les enfants au-dessous de18 ans n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou aux excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

L’emplâtre est également contre-indiqué chez les patients présentantune hypersensibilité connue aux autres anesthésiques locaux de type amidecomme par exemple la bupivacaïne, l’étidocaïne, la mépivacaïne et laprilocaïne.

L’emplâtre ne doit pas être appliqué sur une peau inflammatoire oulésée, telle que des lésions actives de zona, des dermatites ou desplaies.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’emplâtre ne doit pas être appliqué sur des muqueuses. Eviter lecontact de l’emplâtre avec l’œil.

L’emplâtre contient du propylène glycol (E1520) qui peut causer uneirritation de la peau. Il contient également du parahydroxybenzoate de méthyle(E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer desréactions allergiques (parfois retardées).

L’emplâtre doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune insuffisance cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou uneinsuffisance hépatique sévère. Un des métabolites de la lidocaïne, la2,6 xylidine s’est révélé génotoxique et carcinogène chez le rat (voirrubrique 5.3). Des métabolites secondaires se sont révélés mutagènes. Lasignification clinique de ces données est inconnue.

En conséquence, un traitement au long cours avec VERSATIS n’est justifiéque dans le cas où un bénéfice thérapeutique est observé pour le patient(voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée. Aucuneinteraction médicamenteuse n’a été observée au cours des étudescliniques.

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne observées au coursdes études cliniques avec l’emplâtre étant faibles (voir rubrique 5.2), uneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative est peu probable.

Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, VERSATIS doitêtre utilisé avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques dela classe I (par exemple tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques­locaux. Le risque d’addition des effets systémiques ne peut être exclu.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, iln’y a pas de donnée pertinente concernant l'utilisation de la lidocaïne chezles femmes enceintes.

Les études chez l’animal ne retrouvent pas de tératogénie potentielle enrelation avec la lidocaïne (voir rubrique 5.3).

Chez la femme, le risque potentiel n’est pas connu. Par conséquent,VERSATIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité.

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y aaucune étude chez les femmes allaitantes. Compte tenu d’un rapidemétabolisme de la lidocaïne essentiellement hépatique, de très faibles tauxde lidocaïne sont susceptibles d’être retrouvés dans le lait maternel.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible. Les étudeschez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité desfemelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines n'a été réalisée. Un effet sur l’aptitude à conduire et/ouutiliser des machines est peu probable du fait d’une absorption systémiqueminimale (voir rubrique 5.2).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par ordre desévérité décroissante.

Des effets indésirables ont été observés chez environ 16% des patients,essen­tiellement à type de réactions locales dues à la forme pharmaceutique dumédicament.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactionslocales au niveau du site d’application (brûlures, dermatites, érythèmes,prurit, rash, irritation de la peau et vésicules…).

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés au cours desétudes cliniques chez des patients souffrant de douleurs neuropathiquespost-zostériennes et traités par l’emplâtre sont classés par système declasse d’organe et par fréquence: très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³1/100 ; < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000 ; < 1/100), rare (³ 1/10 000 ;< 1/1000), très rare (< 1/10 000) ; inconnu (la fréquence ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles).

Autres réactions observées chez des patients traités par l’emplâtredans des conditions normales d’utilisation :

Tous les effets indésirables étaient essentiellement d'intensité légèreà modérée, et moins de 5% d’entre eux ont entraîné l’arrêt dutraitement.

La survenue d’effets indésirables systémiques est peu probable comptetenu des faibles concentrations circulantes de lidocaïne (voir la rubrique5.2). Les effets indésirables rapportés sont semblables à ceux observés avecles autres agents anesthésiques locaux de type amide (voir larubrique 4.9).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage au cours de l’utilisation de l’emplâtre est peu probablemais il ne peut être exclu en cas de mésusage, comme par exemple, en casd’application simultanée d’un nombre élevé d’emplâtres pendant unepériode prolongée d'application, ou lors d’une application sur une peaulésée. Un tel emploi inadapté pourrait entraîner des concentration­splasmatiques plus élevées que celles normalement observées. Les signesattendus d’intoxication systémique seront semblables à ceux observés aprèsune administration de lidocaïne en tant qu’agent anesthésique local etcomprennent les manifestations suivantes : vertige, vomissement, somnolence,con­vulsions, mydriase, bradycardie, arythmie et choc.

Des interactions médicamenteuses connues lors de l’utilisation delidocaïne par voie systémique avec un béta-bloquant ou des inhibiteurs duCYP3A4 (par ex. dérivés imidazole, macrolides) ou des agents antiarythmiqu­espourraient être observées en cas de surdosage.

En cas de surdosage, les emplâtres devront être retirés et des mesurescliniquement adaptées devront être prises. Il n’y a pas d’antidote connuà la lidocaïne.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésique local, amides – Code ATC :N01BB02

VERSATIS présente un double mode d’action ; une action pharmacologiquelors de la diffusion de la lidocaïne et une protection mécanique del’emplâtre qui protège la zone hyper sensible.

La lidocaïne contenue dans l’emplâtre diffuse de façon continue dans lapeau, produisant un effet antalgique local.

Le mécanisme d’action serait lié à une stabilisation des membranesneuronales entraînant une diminution d’activité des canaux sodiquesaboutissant ainsi à une diminution de la douleur.

La prise en charge de la douleur post-zostérienne (DPZ) est difficile.VERSATIS a prouvé son efficacité dans le traitement symptomatique del’allodynie liée aux douleurs neuropathiques post-zostériennes (voirrubrique 4.2).

L'efficacité de VERSATIS a été démontrée au cours d’études dans ladouleur neuropathique post-zostérienne.

Deux principales études contrôlées ont été réalisées pour évaluerl'efficacité de la lidocaïne 700 mg.

Dans la première étude, les patients ont été sélectionnés parmi unepopulation considérée comme répondeuse au produit. Il s’agissait d’unessai croisé randomisé au cours duquel les patients ont été traités avec lalidocaïne 700 mg, suivis de 14 jours de placebo ou inversement. Le critèreprincipal était le délai de sortie de l’essai pour aggravation de la douleur; les patients sortaient de l’essai si le score de soulagement de la douleurdiminuait d’au moins 2 points sur une échelle d’évaluation en 6 points.32 pa­tients ont participé, dont 30 ont terminé l’étude. Le délai desortie moyen pour le groupe placebo est de 4 jours et de 14 jours pour legroupe recevant le traitement actif (p < 0.001). Aucun des patients recevantle traitement actif n’est sorti prématurément de l’étude au cours des2 semaines de traitement.

Dans la deuxième étude, 265 patients souffrant de douleurspost-zostériennes ont été sélectionnés et ont reçu la lidocaïne 700 mgpendant 8 semaines. Au cours de cet essai en ouvert, non contrôlé, environ50% de patients ont présenté un soulagement de leur douleur d’au moins4 points sur une échelle de 6 points (allant de aggravation à soulagementcom­plet).

A l’issue de cette période, 71 patients ont été randomisés pourrecevoir soit du placebo, soit lidocaïne 700 mg pendant 2 à 14 jours. Lecritère principal était défini comme une absence d’efficacité au cours de2 jours consécutifs lorsque le soulagement était de 2 points inférieurs àcelui d’une réponse normale obtenue sur une échelle de 6 points (échelleallant de aggravation à soulagement complet) et entrainant une interruption detraitement. Neuf patients sur 36 (groupe ‘traitement actif’) et 16 patientssur 35 (groupe ‘placebo’) sont sortis prématurément de l’essai pourabsence de bénéfice lié au traitement.

Des analyses à posteriori de cette étude ont montré que la réponseinitiale est indépendante de la durée des douleurs neuropathiquespost-zostériennes pré-existantes. Cependant, dans la deuxième phase del’étude après randomisation du traitement actif versus placebo, les patientsqui souffraient de douleurs neuropathiques post-zostériennes depuis plus de12 mois maintenaient un bénéfice avec le traitement actif, alors que ceux quiétaient sous placebo sortaient plus rapidement de l’étude par manqued’efficacité.

Dans une étude contrôlée, en ouvert portant sur 98 patients atteints dedouleurs post-zostériennes, les résultats obtenus avec VERSATIS montre uneefficacité comparable avec ceux à la prégabaline et un profil de tolérancefavorable.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aux doses maximales recommandées d’emplâtre médicamenteux de lidocaïne700 mg (3 emplâtres appliqués simultanément pendant 12 heures), 3 ± 2 %de la dose totale de lidocaïne est retrouvé au niveau plasmatique aprèsadministra­tions unique ou réitérée.

Une analyse en cinétique de population des études cliniques d’efficacitéchez des patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes ontrévélé une concentration maximale moyenne de lidocaïne de 45 ng/ml aprèsapplication simultanée de 3 emplâtres, 12 heures par jour, jusqu’à un an.Cette concentration est similaire à celle observée dans des étudespharmaco­cinétiques chez des patients souffrant de douleurs post-zostériennes(52 ng/ml) et chez des volontaires sains (85 ng/ml et 125 ng/ml).

Aucune tendance à l’accumulation n’est observée pour la lidocaïne etses métabolites MEGX, GX et 2,6 xylidine, l’état d’équilibre pour cesconcentrations étant atteint dans les 4 premiers jours.

En augmentant le nombre d’emplâtres de 1 à 3 appliqués simultanément,le passage systémique augmente proportionnellement moins que le nombred’emplâtres utilisés.

Après une administration intraveineuse de lidocaïne à des volontairessains, le volume de distribution observé est de 1.3 ± 0.4 l/kg (n = 15). Levolume de distribution de la lidocaïne n'est pas lié à l’âge. Le volume dedistribution est diminué chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive et augmenté chez les patients présentant une affectionhépatique.

Lors de l'application de l’emplâtre, approximativement 70 % de lidocaïneest lié aux protéines plasmatiques. La lidocaïne passe les barrièresplacen­taires et hémato-encéphalique vraisemblablement par diffusionpassive.

La lidocaïne est transformée rapidement par le foie en un certain nombre demétabolites. La lidocaïne est métabolisée par N-déalkylation enmonoethylgly­cinexylidide (MEGX) et en glycinexylidide (GX), moins actifs quela lidocaïne et présentes à de faibles concentrations. Celles-ci sonthydrolysées en 2,6-xylidine, elle-même transformée en 4-hydroxy-2,6-xylidineconjuguée.

La 2,6-xylidine, a une activité pharmacologique mal connue mais présente unpotentiel carcinogène chez le rat (voir rubrique 5.3).

Une analyse pharmacocinétique de population a montré une concentration­maximale moyenne en 2,6-xylidine de 9 ng/ml après applications quotidiennesré­pétées de l’emplâtre jusqu’à un an. Ceci a été confirmé par uneétude pharmacocinétique de phase I. Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant le métabolisme de la lidocaïne dans la peau.

La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 85%de la dose administrée est retrouvée dans l'urine sous forme de métabolitesou inchangée. Moins de 10% de la dose de lidocaïne excrétée estinchangée.

Le principal métabolite excrété est un conjugué de4-hydroxy-2,6-xylidine, représentant 70 à 80% de la dose totale excrétéedans l’urine.

Chez l’Homme, la 2,6-xylidine est excrétée dans l'urine à uneconcentration inférieure à 1% de la dose appliquée. La demi-vied'élimination de la lidocaïne après application de l’emplâtre chez desvolontaires sains est de 7,6 heures.

L'élimination de la lidocaïne et de ses métabolites peut être retardéeen cas d'insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets ont été observés chez l’animal lors d’études de toxicitégénérale à des doses nettement supérieures à celles utilisées chezl’Homme et sont peu pertinents par rapport à l’utilisation en clinique.

Le chlorhydrate de lidocaïne n'a montré aucune génotoxicité in vitro ouin vivo. Son produit d'hydrolyse et son métabolite, 2,6-xylidine, ont montréune activité génotoxique dans plusieurs études en particulier aprèsactivation métabolique.

La carcinogénicité n’a pas été étudiée avec la lidocaïne. De tellesétudes réalisées avec le métabolite 2,6-xylidine mélangé dans lanourriture de rats mâles et femelles ont montré une cytotoxicité et unehyperplasie de l'épithélium olfactif nasal, et une apparition de carcinomes etd’adénomes de la cavité nasale. Des modifications tumorales ont égalementété retrouvées dans le foie et dans les tissus sous-cutanés. Le risque chezl’Homme étant inconnu, un traitement à long terme à fortes doses delidocaïne devra être évité.

La lidocaïne n'a aucun effet sur la reproduction, la fertilité, ledéveloppement embryo-foetal ou la tératogénicité chez le rat femelle à desconcentrations plasmatiques jusqu’à plus de 50 fois supérieures à cellesobservés chez l’Homme.

Les études chez l’animal sont incomplètes en ce qui concerne lafertilité chez le mâle, la parturition ou le développement postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Couche auto-adhésive :

Glycérol, sorbitol liquide, carmellose sodique, propylène glycol (E1520),urée, kaolin lourd, acide tartrique, gélatine, alcool polyvinylique, glycinated’alu­minium, édétate disodique, parahydroxybenzoate de méthyle (E218),parahy­droxybenzoate de propyle (E216), acide polyacrylique, polyacrylate desodium, eau purifiée.

Tissu de support :

Polyéthylène téréphtalate (PET)

Film protecteur :

Polyéthylène téréphtalate (PET)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après première ouverture : 14 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas le congeler.

Après 1ère ouverture : conserver le sachet soigneusement fermé à l’abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet refermable composé de papier/polyét­hylène/alumini­um/copolymère­acide méta-acrylique contenant 5 emplâtres.

Chaque boîte contient 5, 10, 20, 25 ou 30 emplâtres. Toutes lesprésentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après son utilisation, l’emplâtre contient encore de la substance active.L’emplâtre usagé doit être plié en 2 par la moitié, côté adhésif versl'intérieur afin que la couche auto-adhésive ne soit pas à l’extérieur,pu­is jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 852 1 5 : emplâtre médicamenteux en sachet(Papier/PE/A­luminium/Copo­lymère acide méta acrylique). Boîte de 5.

· 34009 382 853 8 3 : emplâtre médicamenteux en sachet(Papier/PE/A­luminium/Copo­lymère acide méta acrylique). Boîte de 10.

· 34009 382 854 4 4 : emplâtre médicamenteux en sachet(Papier/PE/A­luminium/Copo­lymère acide méta acrylique). Boîte de 20.

· 34009 382 855 0 5 : emplâtre médicamenteux en sachet(Papier/PE/A­luminium/Copo­lymère acide méta acrylique). Boîte de 25.

· 34009 382 856 7 3 : emplâtre médicamenteux en sachet(Papier/PE/A­luminium/Copo­lymère acide méta acrylique). Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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