VESANOID 10 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VESANOID 10 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque,AT­RA)..........­.............­.............­.............­.............­.............10 mg

pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Une capsule molle contient 107,92 mg d’huile de soja.

Une capsule molle contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule ovale, bicolore jaune orangé et brun rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VESANOID (trétinoïne) est indiqué, en association avec le trioxyded’arsenic ou la chimiothérapie, pour le traitement des patients ayant uneleucémie aiguë promyélocytaire (LAP) nouvellement diagnostiquée, en rechuteou réfractaire à la chimiothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Protocoles thérapeutiques

Il est connu que la trétinoïne associée à une chimiothérapie ou autrioxyde d’arsenic est efficace et qu’elle induit des taux très élevés derémission hématologique chez les patients présentant une LAP confirmée paranalyse génétique, c'est-à-dire chez les patients dont les blastes exprimentla translocation t(15 ;17) détectée par méthode de caryotypage ou par analyseFISH ou par analyse de la fusion PML/RARa détectée par PCR. Par conséquent,la confirmation génétique du diagnostic est obligatoire. Le traitementassocié avec du trioxyde d'arsenic s’est montré être une option detraitement efficace chez les patients ayant été récemment diagnostiqués avecun risque de LAP faible à modéré. Cependant, la LAP étant caractérisée parun risque élevé de décès prématuré dû à un syndrome hémorragique, lesrecommandations actuelles imposent qu’un traitement précoce par latrétinoïne soit débuté le plus tôt possible après seulement une suspicionsur la base de l’aspect morphologique.

Pour le choix de la stratégie thérapeutique, le risque de rechute –indiqué par le taux de leucocytes (GB) et le taux de plaquettes (score de Sanz)avant le traitement et classé comme risque élevé (GB > 10 × 109/L),risque intermédiaire (GB ≤ 10 × 109/L, plaquettes ≤ 40 × 109/L) etrisque faible (GB ≤ 10 × 109/L, plaquettes > 40 × 109/L) – doitêtre pris en considération.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour toutes les phases de traitement, la dose journalière totalerecommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 priseségales par voie orale chez les patients adultes et âgés présentant une LAP,soit environ 8 capsules par jour par patient (une capsule contient 10 mg de latrétinoïne).

Population pédiatrique

On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacitéde la trétinoïne chez l'enfant.

Le schéma thérapeutique applicable à l'enfant est identique à celui del'adulte. La dose pédiatrique optimale de la trétinoïne n'a pas encore étéétablie. En vue de limiter la toxicité liée à la trétinoïne, la dosejournalière peut être réduite à 25 mg/m2 chez l'enfant. Une réduction dela dose doit en particulier être envisagée si l'enfant présente dessymptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires.

Patients à haut risque

Pour les patients présentant un risque élevé de rechute de la maladieselon le score de Sanz (voir rubrique 4.1), une option thérapeutique estl’association triple de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic et de lachimiothérapie (anthracyclines) pour l'induction, suivie d’une consolidationavec la trétinoïne et le trioxyde d'arsenic.

Patients atteints d'hyperleucocytose

Les patients atteints d'hyperleucocytose (voir rubrique 4.4) peuvent recevoirune chimiothérapie supplémentaire dès le début du traitementd'in­duction.

Chez l’insuffisant hépatique et/ou rénal

En raison de données limitées chez l'insuffisant hépatique et/oul'insuffisant rénal, la posologie doit, par mesure de prudence, être réduiteà 25 mg/m².

Retard de dose, modification et réinitiation

Dans les cas de syndrome de différenciation sévère (DS, voir rubrique4.4), une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit êtreenvisagée. Il peut être nécessaire de suspendre le traitement par latrétinoïne pendant la période symptomatique aiguë initiale, mais celui-cipeut être repris lorsque les symptômes disparaissent.

Si une hypertension intracrânienne / pseudotumeur cérébrale survient (voirrubrique 4.4.), une réduction de la dose de la trétinoïne estrecommandée.

Les capsules doivent être avalées en entier avec de l’eau. Les capsulesne doivent pas être mâchées. Il est recommandé de prendre les capsules aucours d'un repas ou peu de temps après.

La thérapie d’induction doit être poursuivi jusqu'à l’obtention d'unerémission complète ou pendant 90 jours maximum.

A la fin de l’induction, le traitement de consolidation doit êtreinstauré avec l’association de trétinoïne et de trioxyde d’arsenic ouavec un protocole de chimiothérapie à base d’anthracycline et detrétinoïne. Comme pour le traitement d’induction, la même dose detrétinoïne de 45 mg/m2 de surface corporelle fractionnée en deux doseségales est recommandée pour le traitement par voie orale pendant laconsolidation. Plusieurs cycles de traitement de consolidation par latrétinoïne doivent être administrés. Les recommandations actuellespréco­nisent des fenêtres thérapeutiques sans administration de latrétinoïne après la rémission et pendant les cycles de consolidation.

En cas de traitement d’entretien, la trétinoïne doit être administréeà la même dose que pour le traitement d’induction ou de consolidation. Commepour la consolidation, en cas de traitement d’entretien par la trétinoïne,le protocole thérapeutique doit inclure des fenêtres thérapeutiques sansmédicament (« traitement pulsé »).

Étant donné que la pratique clinique peut varier dans l'UE ou au sein descentres nationaux, les lignes directrices / protocoles nationaux / locauxdoivent être pris en compte.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la trétinoïne, aux rétinoïdes, au soja, auxcacahuètes ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· La trétinoïne est tératogène. Ce médicament est contre-indiqué chezles femmes allaitant (voir rubrique 4.6).

· En association avec la vitamine A, les tétracyclines, les rétinoïdes(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La trétinoïne ne doit être administrée à des patients atteints deleucémie aiguë promyélocytaire que sous la surveillance étroite d'unmédecin expérimenté en matière de traitement des maladieshémato­logiques/onco­logiques.

Une thérapeutique de soutien adaptée aux patients atteints de leucémieaiguë promyélocytaire – prévention des hémorragies et lutte rapide contrel'infection, par exemple – doit être maintenue au cours du traitement par latrétinoïne. Le bilan hématologique, les paramètres de la coagulation, lesrésultats des tests de la fonction hépatique ainsi que le taux detriglycérides et le taux de cholestérol doivent être fréquemmentcon­trôlés.

Le traitement symptomatique pour lutter contre la coagulopathie associée àla LAP inclue l’administration de transfusions de plaquettes pour maintenir untaux de plaquettes > 30 – 50 × 109/L et l’administration de plasmafrais congelé ou de fibrinogène pour maintenir un taux de fibrinogène >100 – 150 mg/dL. Ces valeurs doivent être contrôlées chaque jour et letraitement symptomatique doit être poursuivi pendant toute la phased’induction jusqu’à la disparition des signes cliniques et biologiques decoagulopathie.

Syndrome de différenciati­on/syndrome de l’acide rétinoïque

Au cours des essais cliniques, une hyperleucocytose a été fréquemmentob­servée, parfois associée au „syndrome de l'acide rétinoïque“ (SAR). Cesyndrome a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémieaiguë promyélocytaire traités par la trétinoïne (environ 26 % danscertains essais cliniques) ou en association avec le trioxyde d’arsenic etpeut être fatal. Le SAR est plus connu maintenant sous le nom de syndrome dedifférencia­tion (SD).

Le SD se caractérise par une fièvre, une dyspnée, une détresserespi­ratoire aiguë, des infiltrats pulmonaires, une hypotension, desépanchements pleuraux et péricardiques, des œdèmes périphériques, uneprise de poids, et peut évoluer vers une insuffisance respiratoire, hépatique,rénale et multi-viscérale. Le SD avéré est une affection engageant lepronostic vital. L’identification et le traitement précoces du SD sont doncd’une importance primordiale. Le syndrome de l'acide rétinoïque estfréquemment associé à une hyperleucocytose (voir„Hyperle­ucocytose“).

Une valeur élevée de l'indice de masse corporelle (IMC) a été identifiéecomme facteur prédictif du SD. Ainsi, les patients dont l'IMC est élevédoivent être étroitement surveillés pendant le traitement, notamment par lesuivi de leurs fonctions respiratoires, la diurèse et le taux decréatinine.

Un traitement par la dexaméthasone (10 mg par voie intraveineuse toutes les12 h pendant au moins 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes) doitêtre initié immédiatement chez les patients présentant les signes cliniquesprécoces de ce syndrome.

En cas de SD sévère, une interruption temporaire du traitement par latrétinoïne doit être envisagée.

Hyperleucocytose

Les patients présentant une hyperleucocytose doivent être traités par unechimiothérapie à base d’anthracycline à pleine dose. Il est recommandé detraiter immédiatement les patients dont le taux de leucocytes est ≥5 × 109/L lors du diagnostic ou à tout moment au cours du traitement.

Si la trétinoïne est associée au trioxyde d'arsenic, l’utilisation­d'hydroxyurée doit être envisagée pour traiter la leucocytose afin demaintenir un taux de leucocytes < 10 000/µL.

Pseudotumeur cérébrale

La trétinoïne peut provoquer une hypertensionin­tracrânienne/pse­udotumeur cérébrale. La pseudotumeur cérébrale est unehypertension intracrânienne bénigne associée à un œdème cérébral mais enl’absence de tumeur, caractérisée sur le plan clinique par des céphalées,un œdème papillaire, une diplopie et une altération possible de l’état deconscience.

L’administration concomitante d’autres agents connus pour provoquer unehypertension intracrânienne/pse­udotumeur cérébrale peut augmenter le risquede cette affection (voir rubrique 4.5).

En cas de survenue d’une hypertension intracrânienne/pse­udotumeurcéré­brale, une réduction de la dose de trétinoïne est recommandée en plusde l’administration de diurétiques (acetazolamide), de corticoïdes et/oud’antalgiques.

Population pédiatrique

La pseudotumeur cérébrale (voir rubrique 4.8) a une incidence plus élevéechez les patients pédiatriques que chez les adultes. Les données des essaiscliniques ont montré une diminution de l'incidence des pseudotumeurscé­rébrales lors de l'utilisation d'une dose inférieure de trétinoïne, sanscompromettre les résultats. Par conséquent, une réduction de la dose à25 mg/m² doit être envisagée chez les enfants présentant des symptômes detoxicité, tels que des céphalées réfractaires (voir rubrique 4.2).

Allongement de l'intervalle QTc

Lors de l’association de la trétinoine et du trioxyde d’arsenic, unallongement de l'intervalle QTc a été observé. Il peut entraîner desarythmies sous forme de torsades de pointes engageant le pronostic vital.

La prise en charge de l'allongement de l'intervalle QTc par une surveillancede l'ECG avant et pendant le traitement, en particulier chez les patientsprésentant des facteurs de risque, est recommandée.

Hépatotoxicité

L'hépatoxicité est accrue en cas d'association de trétinoïne et detrioxyde d'arsenic. La toxicité hépatique est principalement observée aucours de la première phase du traitement (induction) et se caractérisees­sentiellement par une augmentation des transaminases. Les lésions hépatiquesobservées sont réversibles à l'arrêt du traitement par le trioxyde d'arsenicet/ou la trétinoïne.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et dechangements de l’humeur ont été rapportés chez des patients traités pardes rétinoïdes systémiques dont trétinoïne. Une attention particulière estnécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter dessignes éventuels de dépression et mettre en oeuvre un traitement approprié sinécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pourdétecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Autres

Des cas de syndrome de Sweet ou dermatose neutrophile aigüe fébrile ontparticulièrement bien répondu à la corticothérapie.

Il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) pouvant affectern’importe quel organe au cours du premier mois de traitement (voir rubrique4.8). Ainsi, une attention particulière doit être portée aux patientstraités par Vesanoid en association avec des médicaments anti-fibrinolytiqu­es,tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voirrubrique 4.5).

Une hypercalcémie pouvant survenir lors du traitement, la calcémie doitêtre surveillée.

Conseils destinés aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6)

La trétinoïne est un rétinoïde. Des effets tératogènes ont étéobservés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe. Par conséquent,un traitement par la trétinoïne ne doit être instauré chez une patiente enâge de procréer que si cette dernière a été informée du risque encouru encas de grossesse pendant un traitement par la trétinoïne. La patiente doitutiliser une méthode de contraception fiable et des tests de grossesse doiventêtre pratiqués avant le traitement et répétés mensuellement pendant letraitement.

Les progestatifs microdosés (mini-pilules) peuvent être une méthode decontraception inadaptée lors du traitement par la trétinoïne (voirrubrique 4.6).

Ce médicament contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol parcapsule molle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsulec.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres rétinoïdes : risque de symptômes évocateurs d'unehypervita­minose A.

Vitamine A : risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A pourdes doses quotidiennes supérieures à 10 000 UI.

Tétracyclines : risque d'hypertension intracrânienne (pseudotumeur­cérébrale).

L’effet de l'alimentation sur la biodisponibilité de la trétinoïne n'apas été caractérisé. Sachant cependant que la biodisponibilité des produitsde la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise d'aliments, il estrecommandé d'administrer la trétinoïne au cours d'un repas oujuste après.

Etant donné que la trétinoïne est métabolisée, au niveau hépatique, parle système enzymatique du cytochrome P450, il peut se produire desmodifications des paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevantsimul­tanément des médicaments inducteurs ou inhibiteurs de ce système.

Les médicaments généralement inducteurs du système enzymatique ducytochrome P450 comprennent la rifampicine, les glucocorticoïdes, lephénobarbital et le pentobarbital. Les médicaments généralement inhibiteursdu système enzymatique du cytochrome P450 comprennent le kétoconazole, lacimétidine, l'érythromycine, le vérapamil, le diltiazem et la ciclosporine.Une toxicité accrue de la trétinoïne (par exemple, pseudotumeur cérébrale,hyper­calcémie) a été signalée lors de l'administration d'antifongiqu­esazolés (par exemple, fluconazole, voriconazole, posaconazole). Cela sembleêtre le résultat d'une interaction pharmacocinétique impliquantprin­cipalement le CYP3A4. La combinaison avec d'autres inhibiteurs puissants duCYP3A4 (inhibiteurs de protéase ou macrolides, par exemple la clarithromyci­ne),peut également déclencher une toxicité de la trétinoïne. Une réduction dela dose de trétinoïne doit être envisagée si nécessaire.

Des cas de complications thrombotiques fatales ont été rarement rapportéschez les patients traités par l'association de trétinoïne et de médicamentsanti-fibrinolytiques tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque oul'aprotinine (voir section 4.4). De ce fait, une attention particulière doitêtre exercée lorsque la trétinoïne est associée à ces médicaments.

Il n'existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinéti­queentre la trétinoïne et la daunorubicine, l’idarubicine ou la cytarabine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être envisagées face àla sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Un traitement par trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peutêtre envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

· La patiente est informée par le prescripteur des risques encourus en casde survenue d'une grossesse au cours du traitement ou pendant un mois suivantson arrêt ;

· La patiente accepte de se soumettre aux mesures contraceptive­sobligatoires. Il est absolument indispensable que chaque femme en âge deprocréer qui doit suivre un traitement par la trétinoïne utilise une méthodecontra­ceptive efficace, sans interruption tout au long du traitement par latrétinoïne et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique 4.4) ;

· Répéter mensuellement les tests de grossesse au cours du traitement.

Grossesse

La trétinoïne est tératogène (voir rubriques 4.3 et 5.3). Latrétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observéschez l'Homme avec les médicaments de cette classe.

Chez l'Homme, les données sur l'utilisation de la trétinoïne chez la femmeenceinte sont limitées mais il existe un risque élevé de malformationssévères du fœtus, en particulier lorsque la trétinoïne est administrée aucours du premier trimestre de la grossesse.

Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulierpendant le premier trimestre, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisantpas de contraception, à moins que la situation clinique de la femme(sévérité de l'état de la patiente, urgence de l'instauration du traitement)ne justifie un traitement par la trétinoïne.

Si Vesanoid est administré en début de grossesse, la patiente doit êtreavertie du risque d'effets tératogènes de Vesanoid et du risque demalformations fœtales sévères.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu si un traitement par la trétinoïne estinitié (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VESANOID a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire unvéhicule ou à utiliser des machines, en particulier si les patients sontsujets à des vertiges ou à des céphalées sévères.

4.8. Effets indésirables

Chez les sujets traités par la trétinoïne aux doses journalièresre­commandées, les effets indésirables les plus fréquents correspondent auxsignes et aux symptômes observés en cas d'hypervitaminose A (comme pourd'autres rétinoïdes).

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau ci-dessous ont étérapportés dans des études cliniques pivots et après la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA parclasse de systèmes d’organes et selon la fréquence (très fréquent (≥1/10)). Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sontégalement inclus dans le tableau sous la catégorie de fréquence «indéterminée » (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L'interruption ou la poursuite du traitement sera envisagée après que l'onaura évalué le bénéfice de la thérapeutique par rapport à la gravité deseffets indésirables.

Le syndrome de différenciation (anciennement appelé syndrome de l'aciderétinoïque) peut être fatal et se caractérise par une fièvre, une dyspnée,une détresse respiratoire aigüe, des infiltrats pulmonaires, des épanchementsple­uraux et péricardiques, une hypotension, des œdèmes, une prise de poids,une insuffisance rénale, hépatique et multi-viscérale. Ce syndrome estfréquemment associé à une hyperleucocytose. Pour la prévention et letraitement du syndrome de l'acide rétinoïque, voir la rubrique 4.4.

La leucocytose / hyperleucocytose sont des effets indésirables fréquentsassociés au traitement de LAP par la trétinoïne et peuvent être accompagnésd'un syndrome de différenciation. Cependant, la plupart des cas de leucocytose/ hyperleucocytose ne sont pas associés à un syndrome de différenciation.

Dans les essais cliniques, des fréquences accrues d'hyperleucocy­tose,d’allonge­ment de l'intervalle QTc et des effets hépatotoxiques ont étéobservées avec l'association de la trétinoïne et du trioxyde d'arsenic parrapport à l’association trétinoïne et chimiothérapie. La toxicitéhépatique est principalement observée au cours de la première phase dutraitement (induction) et se caractérise essentiellement par une augmentationdes transaminases. Pour les caractéristiques, la prévention et le traitementde l'hyperleucocytose, de l'allongement de l'intervalle QTc et des effetshépatoto­xiques, voir la rubrique 4.4.

Tératogénicité : Voir rubrique 4.6.

Les données sur la sécurité de la trétinoïne chez l’enfant sontlimitées. Quelques cas de toxicité accrue chez l'enfant traité par latrétinoïne, en particulier le syndrome de pseudotumeur cérébrale, ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d'administration de doses excessives de trétinoïne, des signesréversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements,sym­ptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître.

La dose recommandée dans la leucémie aiguë promyélocytaire correspond àun quart de la dose maximale tolérée chez les patients présentant une tumeursolide (dose maximale : 195 mg/m²/jour), et chez l'enfant, elle estinférieure à la dose maximale tolérée (60 mg/m²/jour).

Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage, unesurveillance dans un service spécialisé en hématologie est recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC :L01XF01

La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol qui fait partie de laclasse des rétinoïdes, comprenant des analogues naturels et de synthèse.

Selon la classification FAB (franco-américano-britannique) des hémopathies,la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est classée comme formes M3 et M3vde la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Le mécanisme d'action de la trétinoïne dans la LAP n'a pas encore ététotalement établi. Il pourrait faire intervenir une liaison spécifique de latrétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), étantdonné que le récepteur nucléaire alpha de l'acide rétinoïque (RARα) estremanié par fusion avec une protéine appelée PML chez les patients atteintsde LAP. À des doses pharmacologiques, la trétinoïne induit une dégradationpro­téolytique de la protéine chimérique PML/RARα, caractéristique de laLAP. Les analyses transcriptomiques suggèrent que la trétinoïne pourraitsoustraire PML/RARα des promoteurs et restaurer ainsi la fonction du RARα detype sauvage et lever le blocage de la différenciation.

Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit ladifférenciation des cellules et inhibe leur prolifération au sein de lignéeshémato­poïétiques transformées, y compris de lignées humaines de leucémiemyéloïde.

Chez les patients souffrant de leucémie aigüe promyélocytaire (LAP),l'association de trétinoïne à une chimiothérapie cytotoxique ou au trioxyded'arsenic inhibe la prolifération et induit la différenciation des blastespromyé­locytaires. Cette approche thérapeutique permet d'obtenir des tauxélevés de rémission complète ainsi que de faibles taux de rechute.

Trétinoïne associée à une chimiothérapie cytotoxique

L'association de la trétinoïne à une chimiothérapie par anthracyclines afait l'objet de plusieurs études cliniques menées chez des patientspédia­triques, adultes et âgés atteints de LAP. Le protocole AIDA2000constitue l'un des schémas thérapeutiques établis et acceptés à l'échelleinter­nationale. Dans ce schéma, les patients nouvellement diagnostiqués ontreçu un traitement d'induction par 45 mg/m2/jour de trétinoïne jusqu'à larémission complète, pendant une durée maximale de 45 jours. Cette premièrephase était suivie de 3 cycles de traitement de consolidation avec untraitement de 15 jours, en administrant la même dose à chaque cycle. Au coursdu traitement d'entretien, la trétinoïne a été administrée tous les 3 moispendant 15 jours sur une durée de 2 ans. Les patients ont reçu différentsschémas de chimiothérapie selon leur risque de rechute. Cette approchethéra­peutique a permis d'obtenir un taux de survie globale à 6 ans de 87,4 %et un taux de survie sans maladie à 6 ans de 85,6 %. Ces données sontconformes à celles d'autres grandes études cliniques (LPA99 et LPA2005,APL2000, AMLCG2009) ayant rapporté des taux de rémission complète ≥ 90 %,de survie globale de 82 % à 94 % et de survie sans maladie (SSM) de 82 % à90 %.

Association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic

L'association de la trétinoïne au trioxyde d'arsenic a été étudiée aucours de l'essai clinique APL0406. Dans cette étude de non-infériorité dephase III, prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, 276 patientsnou­vellement diagnostiqués (des adultes âgés de 18 à 71 ans) avec une LAPà risque non-élevé ont été randomisés pour recevoir un traitement partrétinoïne/tri­oxyde d'arsenic (ATO) ou trétinoïne/chi­miothérapie. Unerémission complète a été obtenue pour 100 % des patients du brastrétinoïne/tri­oxyde d'arsenic et 97 % de ceux du brastrétinoïne/chi­miothérapie. Après un suivi médian de 40,6 mois, les tauxde survie sans événement, d’incidence cumulée de rechute et de survieglobale à 50 mois des patients des bras trétinoïne/trioxyde d'arsenic ettrétinoïne/chi­miothérapie étaient respectivement de 97,3 % vs 80 %,1,9 % vs 13,9 % et 99,2 % vs 92,6 %, (P < 0,001, P = 0,0013 et P =0,0073, respectivement). Concernant le profil de tolérance du schémathérape­utique, les principaux effets indésirables décrits chez les patientssous trétinoïne/trioxyde d'arsenic ont été une augmentation fréquente desenzymes hépatiques, un allongement de l'intervalle QTc et une hyperleucocyto­se.Pour la plupart des patients, cette toxicité s'est avérée réversible et a puêtre gérée par l’interruption temporaire du traitement et des ajustementspo­sologiques conformément aux recommandations du protocole, telles que l'ajoutd'hydro­xyurée.

Chez l'enfant, l'association de trétinoïne à une chimiothérapie permetd'obtenir des résultats comparables à ceux de l'adulte. Par exemple, dansl'étude APL93 portant sur 576 patients dont 31 enfants nouvellementdi­agnostiqués (5 %), la comparaison des données n'a pas montré dedifférence entre les adultes et les enfants en termes de taux de rémissioncomplète, de taux de rechute à 5 ans, de survie sans événement et de survieglobale. Cependant, la survie des enfants était significativement meilleureaprès ajustement sur le taux de leucocytes et l'incidence du variant M3microgranulaire de la LAP.

En termes de toxicité, une fréquence plus élevée de pseudotumeurcé­rébrale a été observée chez l'enfant et l'adolescent par rapport àl'adulte. L'incidence diminue lorsque la dose de trétinoïne est réduite.

Il n'existe que peu de données sur l'utilisation de la trétinoïne enassociation au trioxyde d'arsenic dans la population pédiatrique.

La LAP est moins fréquemment diagnostiquée chez les sujets âgés (patientsâgés de plus de 60 ans). Chez les patients âgés, la réponse au traitementsemble au moins équivalente à celle des patients plus jeunes, mais les taux deréponse et de survie sont inférieurs dans cette tranche d'âge en raison d'uneincidence plus élevée de décès prématurés et de décès en rémissionlorsque les patients reçoivent un traitement conventionnel associanttrétinoïne et chimiothérapie. Le taux plus élevé de décès prématurésdans cette cohorte est dû à une plus grande fréquence des comorbidités parrapport aux patients plus jeunes.

Les données sur l'utilisation de la trétinoïne en association au trioxyded'arsenic sont limitées dans la population âgée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A, normalementprésent dans le plasma.

Lors de l'administration orale, la trétinoïne est absorbée par voiedigestive et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en3 heures chez le volontaire sain.

Les taux plasmatiques de trétinoïne présentent une grande variabilitéd'un patient à un autre et chez un même patient.

La trétinoïne est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Aprèsavoir atteint un pic, les concentrations plasmatiques diminuent avec unedemi-vie d'élimination moyenne de 0,7 heure. Après administration d'une doseunique de 40 mg, les concentrations plasmatiques retournent aux taux endogènesen 7 à 12 heures. On n'observe pas d'accumulation tissulaire aprèsadministration de doses multiples.

En cas d'administration réitérée, il peut y avoir une diminution marquéede la concentration plasmatique. Il se peut que cette baisse soit due à uneinduction enzymatique du cytochrome P450 qui augmente la clairance et diminue labiodisponibilité après la prise de doses orales.

La trétinoïne est métabolisée par le CYP26A1 en plus du CYP3A4. Lescomposés qui inhibent le CYP26A1, tels que le kétoconazole, pourraiententraîner une augmentation de l'exposition à la trétinoïne. On manque encorede preuves cliniques sur l'implication relative de cette enzyme dans lemétabolisme global de la trétinoïne.

L’excrétion rénale des métabolites formés par oxydation etglucuroconju­gaison est une voie majeure d’élimination (60 %), tandis que 30%sont excrétés dans les fécès. La trétinoïne (acide tout-transrétinoïque) est isomérisée en acide 13-cis rétinoïque et oxydée enmétabolites 4-oxo. Ces métabolites ont des demi-vies plus longues que latrétinoïne et peuvent présenter une certaine accumulation.

La nécessité d'adapter la posologie chez les patients souffrantd’al­tération de la fonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.Par mesure de prudence, la posologie devra être réduite à 25 mg/m2 par jour(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration orale de trétinoïne à des animaux a montré que lecomposé possédait une très faible toxicité aiguë dans toutes les espècesétudiées.

Lors des tests d’expérimentation animale, il a été observé chez toutesles espèces étudiées que la toxicité aiguë de la trétinoïne administréepar voie orale est faible. Après une période d'administration prolongée chezle rat, on a observé une dissolution de la trame osseuse corrélée à la doseet à la durée du traitement, une diminution de la numération érythrocytaireainsi que des effets toxiques rénaux et testiculaires.

Chez le chien, les troubles observés ont essentiellement concerné laspermatogenèse et une hyperplasie de la moelle osseuse.

Les principaux métabolites de la trétinoïne (4-oxo-trétinoïne,iso­trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont moins actifs que la trétinoïnedans l'induction de la différenciation des cellules leucémiques humaines(HL-60).

Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat ont montréque la dose orale sans effet toxique était égale ou inférieure à1 mg/kg/jour ; chez le chien, l'administration de 30 mg/kg/jour s'estaccompagnée d'effets toxiques, notamment de perte de poids et de modificationsder­matologiques et testiculaires.

Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'effet tératogène dela trétinoïne.

Aucun indice d'un effet mutagène n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de l'intérieur de la capsule :

Cire d'abeille jaune

Huile de soja hydrogénée

Huile de soja partiellement hydrogénée

Huile de soja.

Composition de l'enveloppe de la capsule :

Gélatine

Glycérol (E 422)

Karion 83 : sorbitol (E420), mannitol, amidon (maïs)

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 capsules molles en flacon (verre brun)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utilisation et manipulation : Pas d'exigences particulières.

Elimination : Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

ziegelhof 24

17489 greifswald

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 869 7 0 : 100 capsules molles en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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