VESICARE 1 mg/ml, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VESICARE 1 mg/ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de suspension buvable contient 1 mg de succinate de solifénacine,é­quivalant à 0,75 mg de solifénacine.

Excipients à effet notoire :

Acide benzoique(E210)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,015 mg/ml

Parahydroxybenzoate de méthyle(E218)­.............­.............­.............­.............­.............­...........1,6 mg/ml

Propylène glycol(E1520)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg/ml

Parahydroxybenzoate de propyle(E216)­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,2 mg/ml

Ce médicament contient 48,4 mg d’alcool (éthanol) pour la posologiemaximale de 10 ml. L’éthanol provient de l’arôme naturel d’orange.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension homogène, aqueuse, de couleur blanc à blanc cassé avec unarôme d’orange.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hyperactivité vésicale chez les adultes

VESICARE, suspension buvable est indiqué dans le traitement symptomatique del’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et del’impériosité urinaire pouvant s’observer chez les patients souffrantd’hy­peractivité vésicale (HAV).

Hyperactivité détrusorienne neurogène

VESICARE, suspension buvable est indiqué dans le traitement del’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN) chez les enfants âgés de2 à 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hyperactivité vésicale

Adultes, y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg (5 ml) de succinate de solifénacineune fois par jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg (10 ml) desuccinate de solifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique :

L’efficacité de VESICARE chez les enfants et les adolescents souffrantd’hy­peractivité vésicale n’a pas été établie. Par conséquent, VESICAREne doit pas être utilisé pour le traitement de l’hyperactivité vésicalechez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Hyperactivité détrusorienne neurogène

Population pédiatrique (agée de 2 à 18 ans)

La posologie recommandée de VESICARE, suspension buvable est déterminéesur la base du poids du patient. Le traitement doit être débuté à laposologie initiale recommandée. Par la suite, la posologie peut êtreaugmentée jusqu’à la dose minimale efficace. La dose maximale ne doit pasêtre dépassée. Au cours du traitement à long terme, les patients doiventêtre évalués périodiquement pour la poursuite du traitement et pour unajustement posologique potentiel, au moins une fois par an ou plus fréquemment,si indiqué. Les doses à administrer en fonction du poids corporel du patientsont mentionnées dans le tableau ci-dessous.

Intervalle de poids (kg) Dose initiale (ml) §1 Dose maximale (ml) §2

§ La formulation de VESICARE en suspension buvable a une concentration de1 mg/ml.

1 Correspondant à l’exposition à l’état d’équilibre aprèsl’adminis­tration d’une dose quotidienne de 5 mg chez les adultes

2 Correspondant à l’exposition à l’état d’équilibre aprèsl’adminis­tration d’une dose quotidienne de 10 mg chez les adultes

VESICARE, suspension buvable doit être pris une fois par jour parvoie orale.

VESICARE, suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfantsâgés de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg(5 ml) une fois par jour (adultes) ou la dose initiale (enfants et adolescents)ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg (5 ml) une fois par jour (adultes) ou la dose initiale (enfantset adolescents) ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de VESICARE, suspension buvable doit être limitée à 5 mg(5 ml) (adultes) ou à la dose initiale (enfants et adolescents) en casd’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

VESICARE, suspension buvable doit être pris par voie orale et suivi d’unverre d’eau. Il ne doit pas être ingéré en même temps que des alimentset/ou d’autres boissons.

La prise concomitante avec des aliments et/ou des boissons peut causer unelibération de la solifénacine dans la bouche causant un goût amer et unengourdissement de la bouche.

Utilisez la seringue et l’adaptateur fournis avec VESICARE, suspensionbuvable afin de mesurer la dose exacte (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Lorsqu’elle est utilisée pour le traitement de l’hyperactivi­tévésicale, la solifénacine est contre-indiquée chez les patients souffrant derétention urinaire.

Lorsqu’elle est utilisée pour le traitement de l’hyperactivi­tévésicale ou de l’hyperactivité détrusorienne neurogène, la solifénacineest contre-indiquée :

· chez les patients souffrant d’une affection gastro-intestinale sévère(dont le mégacôlon toxique), de myasthénie ou d’un glaucome par fermeturede l’angle, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de cesaffections ;

· chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère oud’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par la solifénacine. Un traitement antibactérien approprié doitêtre mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

La solifénacine doit être utilisée avec prudence dans les situationssui­vantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative etdécompensée en l’absence de sondage propre intermittent en raison du risquede rétention urinaire.

· Troubles gastro-intestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min); chez ces patients, la dose de 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou ladose initiale chez les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée(voir rubriques 4.2 et 5.2).

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ; chezces patients, la dose de 5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou la doseinitiale chez les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée (voirrubriques 4.2 et 5.2).

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzymeCYP3A4 comme le kétoconazole ; chez ces patients, la dose de 5 mg (5 ml) parjour chez les adultes ou la dose initiale chez les enfants et les adolescents nedoit pas être dépassée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneœsophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

Un angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par solifénacine. En cas de survenue d’unangio-œdème, la solifénacine doit être arrêté et un traitement et/ou desmesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par solifénacine. Chez les patients qui ont développé des réactionsanap­hylactiques, la solifénacine doit être arrêtée et un traitement et/oudes mesures appropriées doivent être prises.

L’effet optimal de la solifénacine peut être évalué au plus tôt après4 semaines de traitement.

VESICARE, suspension buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle etdu parahydroxybenzoate de propyle. Il peut provoquer des réactions allergiques(é­ventuellement retardées).

VESICARE, suspension buvable contient 48,4 mg d’alcool (éthanol) pour laposologie maximale de 10 ml. La quantité d’éthanol de 10 ml de VESICARE,suspension buvable équivaut à 1 ml de bière (4 % p/v) ou moins de 1 ml devin (10 % p/v). La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicamentn’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

VESICARE, suspension buvable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

VESICARE, suspension buvable contient 0,015 mg d’acide benzoique par ml,équivalent à 0,15 mg/10 ml.

VESICARE, suspension buvable contient 20 mg de propylène glycol par ml,équivalent à 200 mg/10 ml.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacologiques

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par solifénacine avant d’entreprendre un autre traitementanticho­linergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peut êtreatténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurscho­linergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent lamotilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Interactions pharmacocinétiques

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de lasolifénacine

La solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de 200 mg/jour ou de 400 mg/jour dekétoconazole, un puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, s’est traduiterespec­tivement par un doublement ou un triplement de l’ASC de lasolifénacine. La dose maximale de solifénacine doit donc être limitée à5 mg (5 ml) par jour chez les adultes ou à la dose initiale chez les enfantset les adolescents en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou dedoses thérapeutiques d’autres puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme CYP3A4,par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voirrubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatiquemodérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas étéétudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, desinteractions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substrats dotésd’une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil,le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine).

Effet de la solifénacine sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Contraceptifs oraux

Après la prise de solifénacine, aucune interaction pharmacocinétique entrela solifénacine et des contraceptifs oraux contenant une associationd’ét­hinylestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée.

Warfarine

La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de laR-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n’a été observéaprès la prise de solifénacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données cliniques concernant des patientes ayantdébuté une grossesse sous traitement par la solifénacine. Lesexpérimentations animales n’ont pas montré d’effets nocifs directs sur lafertilité, le développement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique5.3). Le risque éventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit êtreprescrite avec prudence chez la femme enceinte.

Il n’existe pas de données concernant l’excrétion de la solifénacinedans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolitesont été excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies dudéveloppement des nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique5.3). L’utilisation de la solifénacine doit être évitée pendantl’alla­itement.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de lasolifénacine sur la fertilité. Aucun effet sur la fertilité n’a étéobservé au cours des études chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le traitement peut altérer l’aptitude à la conduite automobile et àl’utilisation de machines, la solifénacine, comme les autresanticho­linergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plusrarement, une somnolence et une fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, lasolifénacine peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergi­que,de sévérité légère à modérée et dont la fréquence est dosedépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous solifénacine estla sécheresse buccale. Elle a été observée chez 11 % des patients traitéspar 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg une fois parjour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse buccale étaitgénéralement d’intensité légère et n’a qu’occasionne­llemententraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance dutraitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patientstraités par solifénacine ont poursuivi leur traitement jusqu’à la fin desétudes (12 semaines).

* observé après commercialisation

Population pédiatrique

La solifénacine suspension buvable a été évaluée pour la tolérance chez95 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans souffrantd’une hyperactivité détrusorienne neurogène dans deux études en ouvert.Les effets indésirables fréquents observés dans la population pédiatriquesou­ffrant d’HDN incluent : constipation, sécheresse buccale, douleurabdominale, somnolence, infection urinaire, test bactérien positif etallongement de l’intervalle QT. L’incidence de la constipation chez lespatients traités par la solifénacine suspension buvable a été plus élevéedans le groupe traité à la dose maximale que dans le groupe traité à la doseinitiale.

Chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN, aucun effet indésirablesévère n’a été rapporté. L’effet indésirable le plus fréquent ayantentraîné l’arrêt de l’étude a été l’allongement del’intervalle QT.

Globalement, le profil de tolérance chez les enfants et les adolescents estsimilaire à celui observé chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec la solifénacine peut potentiellement aboutir à des effetsanticho­linergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg de solifénacinesuite à une administration accidentelle chez un seul patient sur une périodede 5 heures, a abouti à des troubles des fonctions supérieures n’entrainantpas d’hospitalisation.

Traitement

En cas de surdosage en solifénacine, utiliser du charbon activé. Un lavaged’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure, mais ne pas provoquerde vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;

· Insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;

· Tachycardie : par des bêta-bloquants ;

· Rétention urinaire : par sondage ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans unepièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments urologiques, médicaments del’incontinence urinaire, code ATC : G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L’acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d’autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Adultes

Les effets d’un traitement par VESICARE aux doses de 5 mg et 10 mg ontété étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés etcontrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd’hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de VESICARE ont entraîné des améliorationssta­tistiquement significatives du critère principal et des critèressecon­daires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous).L’ef­ficacité a été observée dès la première semaine de traitement pourse stabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à longterme a montré que l’efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrantd’in­continence urinaire avant le traitement ne présentaient plusd’épisodes d’incontinence. De plus, 35 % des patients présentaient moinsde 8 mictions par jour. Le traitement des symptômes d’hyperactivi­tévésicale a également amélioré un certain nombre de paramètres mesurant laqualité de vie, tels que : perception de l’état de santé général, impactde l’incontinence, limitation dans les activités quotidiennes, limitationsdans les activités physiques ou sociales, émotions, perception de lasévérité des symptômes, critères de sévérité, et impact sur le sommeilet sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III :traitement de 12 semaines

Note : VESICARE 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les 4 étudespivots. VESICARE 5 mg a été également utilisé dans 2 études et latoltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n’ont pas été étudiésdans chacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant leparamètre et le groupe.

* Valeur de p pour la comparaison au placebo.

Hyperactivité vésicale

Enfants et adolescents (âgés de 5 ans et plus) :

Le traitement par VESICARE suspension buvable a fait l’objet de deuxétudes cliniques. Une étude clinique randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo, d’une durée de 12 semaines (905-CL-076) a étémenée chez 189 patients pédiatriques atteints d’hyperactivité vésicale(73 enfants âgés de 5 à 11 ans et 22 adolescents de 12 à 17 ans ontété traités par solifénacine). Cette étude a été suivie d’une étuded’extension à long terme en ouvert de 40 semaines (905-CL-077) menée chez148 patients pédiatriques (119 enfants et 29 adolescents ont été traitéspar solifénacine). Dans les deux études, la dose a été augmentée chez lamajorité des patients pour atteindre, en fonction du poids, un équivalentd’une dose de 10 mg chez l’adulte.

Dans l’étude 905-CL-076, VESICARE suspension buvable n’a pas permisd’obtenir une amélioration statistiquement significative concernant lecritère d’évaluation principal, volume moyen uriné par miction, par rapportau placebo dans la population générale. Chez les enfants (âgés de 5 à11 ans), une différence statistiquement significative a été observée pource critère d'évaluation principal. Aucune amélioration statistiquemen­tsignificative n’a été observée concernant les critères d’évaluationse­condaires (fréquence des mictions, nombre d’épisodes d’incontinence parjour et nombre de jours de continence par semaine). Aucun événementindé­sirable inattendu ou non répertorié n’a été rapporté pour latotalité de l’intervalle posologique étudié.

Dans l’étude d’extension en ouvert, aucun événement indésirableinat­tendu ou non répertorié n’a été rapporté. Le profil de tolérance dela solifénacine chez les patients pédiatriques dans le cadre d’uneexposition à long terme était comparable à celui observé chezl’adulte.

Hyperactivité détrusorienne neurogène

Enfants et adolescents (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) :

VESICARE, suspension buvable a été évalué dans deux études en ouvert,contrôlées versus l’état initial, de titration séquentielle de la dose,d’une durée de 52 semaines, pour le traitement de l’hyperactivi­tédétrusorien­ne neurogène (HDN) chez des patients pédiatriques âgés de6 mois à moins de 18 ans (études 905-CL-074 et 905-CL-047).

Dans l’étude 905-CL-074, 4 patients âgés de 6 mois à moins de 2 anset 19 patients âgés de 2 à moins de 5 ans au total ont été traités parVESICARE, suspension buvable, alors que dans l’étude 905-CL-047, 76 patientsâgés de 5 à moins de 18 ans au total ont été traités par VESICARE,suspension buvable.

Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était lamodification de la capacité cystomanométrique maximale (CCM) après24 semaines de traitement par VESICARE, suspension buvable par rapport à lavaleur initiale. Les enfants traités par VESICARE, suspension buvable ontobtenu une augmentation statistiquement significative de la CCM après24 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale. L’ampleur desmodifications observées aux critères d’évaluation principal et secondaireschez les enfants (âgés de 5 à moins de 12 ans) et chez les adolescents(âgés de 12 à moins de 18 ans) a été comparable.

Les résultats au critère d’évaluation principal dans les étudescliniques de VESICARE, suspension buvable chez les patients pédiatriquessou­ffrant d’HDN sont rapportés dans le tableau ci-dessous. Les effets dutraitement se sont maintenus sur 52 semaines.

Modification à 24 semaines par rapport à la valeur initiale avec VESICARE,suspension buvable

Les mesures urodynamiques secondaires ont également démontré uneamélioration à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales dans les deuxgroupes d’âge. Chez les patients âgés de 6 mois à moins de 5 ans, lacompliance vésicale a augmenté (modification moyenne : 5,1 ml/cmH2O ; ET :6,82 ; IC à 95 % : 2,0 ; 8,2), le nombre de contractions hyperactives >15 cmH2O a diminué (modification moyenne : –7,0 ; ET : 8,6 ; IC à 95 %: –11,0 ; –3,1) et le volume vésical jusqu’à la première contractiondu détrusor > 15 cmH2O, exprimé en % de la capacité vésicale attendue,s’est amélioré (médiane initiale : 38,00 % ; médiane à la semaine 24 :99,89 %). Chez les patients âgés de 5 à moins de 18 ans, la compliancevésicale a augmenté (modification moyenne : 9,1 ml/cmH2O ; ET : 28,6 ; IC à95 % : 1,0 ; 17,2), le nombre de contractions hyperactives > 15 cmH2O adiminué (modification moyenne : –2,3 ; ET : 5,1 ; IC à 95 % : –3,7; –0,8) et le volume vésical jusqu’à la première contractiondé­trusorienne > 15 cmH2O, exprimé en % de la capacité vésicale attendue,s’est amélioré (médiane initiale : 28,25 % ; médiane à la semaine 24 :58,28 %).

Des mesures supplémentaires basées sur le calendrier mictionnel ontdémontré une amélioration à 24 semaines par rapport aux valeurs initialesdans les deux groupes d’âge. Chez les patients âgés de 6 mois à moins de5 ans, le volume moyen de sondage maximal par jour a augmenté (modification­moyenne : 40,3 ml ; ET : 50,0 ; IC à 95 % : 16,2 ; 64,4) et le nombre moyende périodes entre les sondages propres intermittents et les épisodesd’incon­tinence par 24 heures a diminué (modification moyenne : –1,31 ; ET: 1,35 ; IC à 95 % : –1,99 ; –0,64). Chez les patients âgés de 5 àmoins de 18 ans, le volume moyen de sondage maximal par jour a augmenté(modi­fication moyenne : 67,45 ml ; ET : 88,07 ; IC à 95 % : 42,68 ; 92,22) etle nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures a diminué(modifi­cation moyenne : –1,60 ; ET : 2,04 ; IC à 95 % : –2,18; –1,03).

Le traitement par VESICARE, suspension buvable chez les enfants et lesadolescents a été bien toléré à toutes les doses. Aucun nouveau signal detolérance n’a été identifié par rapport au profil de tolérance connu dela solifénacine chez les adultes.

On ne dispose d’aucune donnée d’étude clinique au-delà d’un an dansle traitement de l’HDN chez les enfants et les adolescents.

L’expérience clinique est insuffisante chez les patients pédiatriquessou­ffrant d’HDN âgés de moins de 2 ans. Aucune étude clinique n’a étéconduite chez les patients pédiatriques souffrant d’HDN âgés de moins de6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après la prise orale de solifénacine par des adultes, les concentration­splasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 4 à12 heures. La valeur de Tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax etcelle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dosedans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolueest d’environ 90 %.

La prise d’aliments ne modifie pas la Cmax ni l’ASC de lasolifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α1-glycoprotéine a­cide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependantd’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de lasolifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ9,5 l/h et la demi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiqu­ementactif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide,N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans leplasma, en plus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le14C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 %dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme dumétabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy(métabolite actif).

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine(ex­primée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par leTmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans) :

La pharmacocinétique de la solifénacine après administration d’une doseajustée en fonction du poids chez des enfants et des adolescents atteintsd’hype­ractivité vésicale (âgés de 5 ans et plus) et d’hyperactivi­tédétrusorien­ne neurogène (âgés de 2 à 18 ans) était similaire à celleobservée chez l’adulte après ajustement en fonction du poids corporel, avecun tmax et un t1/2 légèrement plus courts ; ces différences n’ont pas étéconsidérées cliniquement significatives.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains.

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine ≤ 30 ml/min), l’exposition à la solifénacine étaitsignifica­tivement plus importante que chez les témoins, avec des augmentationsde Cmax d’environ 30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de60 %. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairancede la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’ASC augmente de 60 % et t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité,déve­loppement embryofœtal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme. Lors d’une étude dudéveloppement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturo-pondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec desdoses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient unemortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunessouris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparableà celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation dela mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues. VESICARE, suspensionbuvable n’a montré aucun potentiel d’irritation pour les yeux lorsqu’il aété testé chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polacriline potassique,

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218),

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Propylène glycol (E1520),

Emulsion de siméthicone à 30 % ; composée de siméthicone, Polysorbate 65(E436), méthylcellulose (E461), stéarate de polyéthylène glycol,glycérides, gomme xanthane (E415), acide benzoïque (E210), acide sorbique(E200), acide sulfurique (E513) et eau.

Carbomère,

Xylitol (E967),

Acésulfame potassique (E950),

Arôme naturel d’orange composé d’huiles essentielles d’orange, desubstances aromatisantes naturelles, d’éthanol, de propylène glycol (E1520),d’hydro­xyanisol butylé (E320) et d’eau,

Hydroxyde de sodium,

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments ou aliments.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture du flacon, la suspension buvable peut êtreconservée pendant 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le flacon d’origine afin de protéger la suspension de lalumière.

Conserver la seringue pour administration orale propre et sèche, à l’abride la lumière et de la chaleur.

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de températurede conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

150 ml de VESICARE, suspension buvable en flacon de couleur ambre enpolyéthylène téréphtalate (PET) avec un bouchon à vis en polyéthylène(PE) avec un joint en carton-pâte et en vinyle, contenu dans un étui. Lesdispositifs de dosage et d’administration sont conditionnés dans la boîte :seringue pour administration orale de 5 ml et adaptateur pour flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La seringue pour administration orale fournie avec VESICARE, suspensionbuvable doit être utilisée avec l’adaptateur pour mesurer la doseexacte.

Préparation pour la première utilisation d’un flacon de VESICARE,suspension buvable

1. Lavez-vous soigneusement les mains.

2. Ouvrez la boîte et retirez le flacon, la seringue et l’adaptateur.

3. Placez le flacon sur une surface plane et retirez le bouchon.

4. Enfoncez fermement l’adaptateur dans le goulot du flacon.

5. Assurez-vous que le haut de l’adaptateur est au même niveau que lehaut du goulot du flacon.

6. L’adaptateur doit rester dans le goulot du flacon jusqu’à la fin dela période de conservation de 28 jours.

7. Replacez le bouchon sur le flacon.

Avant chaque administration orale

1. Lavez-vous soigneusement les mains.

2. Agitez le flacon de VESICARE, suspension buvable au moins 20 fois.

3. Retirez le bouchon du flacon et vérifiez que l’adaptateur est enfoncédans le goulot du flacon. Insérez l’extrémité de la seringue pouradministration orale dans l’ouverture centrale de l’adaptateur jusqu’à cequ’elle soit fermement en place.

4. Retournez soigneusement le flacon et la seringue en veillant à ce quel’adaptateur reste en place.

5. Tirez lentement le piston de la seringue vers le bas pour prélever laquantité prescrite par votre médecin.

6. Jetez le surplus si vous avez prélevé accidentellement une quantitétrop importante de médicament.

7. Assurez-vous qu’il n’y a pas de bulles d’air dans la seringue. Siune bulle d’air se forme, poussez le piston vers le haut pour faire sortir labulle éventuelle.

8. Laissez la seringue en place et redressez le flacon en veillant à ce quele piston de la seringue ne bouge pas. Retirez délicatement la seringue del’adaptateur. L’adaptateur doit rester en place.

9. Vérifiez que la dose correcte a bien été prélevée. Placez laseringue dans la bouche du patient et enfoncez délicatement le piston pouradministrer le médicament au patient.

10. Après la fin de l’administration, fermez le flacon avec lebouchon.

11. Lavez la seringue avec de l’eau chaude. Laissez sécher.

Remarque : si le patient a besoin d’une dose > 5 ml, rincezl’extrémité de la seringue avec de l’eau chaude avant de laréutiliser.

Nettoyage de la seringue pour administration orale

Après utilisation, nettoyez la seringue pour administration orale avec del’eau chaude uniquement.

La seringue pour administration orale peut être utilisée pendant toute ladurée de conservation de 28 jours après première ouverture (voirrubrique 6.3).

Elimination

Le flacon, la seringue, l’adaptateur et tout médicament non utilisé oudéchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.Jetez tout médicament restant 28 jours après ouverture du flacon. Ne jetezaucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Cesmesures contribueront à protéger l’environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTELLAS PHARMA

26 QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 366 4 8 : 150 ml de suspension buvable en flacon (PET) avecun bouchon à vis (PE). Boite de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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