VINCRISTINE HOSPIRA 2 mg/2 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINCRISTINE HOSPIRA 2 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate devincristine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2 mg

1 ml de solution injectable contient 1 mg de sulfate de vincristine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide incolore.

pH = 3,5–5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Monochimiothérapie :

· leucémies aiguës lymphoblastiques (en association avec descorticoïdes),

· purpura thrombopénique idiopathique résistant aux traitementsusuels.

La vincristine ne doit jamais être utilisée comme traitement de premièreintention et en l'absence de réponse après 3 à 6 semaines, il est inutilede poursuivre le traitement.

Polychimiothérapies :

· leucémies aiguës lymphoblastiques,

· maladie de Hodgkin,

· lymphomes non Hodgkinien,

· cancer du poumon,

· cancer du sein,

· cancer du col utérin,

· myélome,

· rhabdomyosarcomes,

· neuroblastomes,

· néphroblastomes,

· tumeurs embryonnaires de l'enfant,

· sarcomes d'Ewing,

· ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé une extrême prudence dans le calcul et l'administrationde la dose à injecter.

En monothérapie, l'administration est hebdomadaire. En association àd'autres antinéoplasiques, le rythme des injections est fonction du protocole,il est le plus souvent mensuel.

· Chez l'enfant : la dose usuelle est de 1 à 2 mg/m2 de surfacecorporelle.

· Chez l'enfant pesant 10 kg ou moins, la dose de départ doit être de0,05 mg/kg une fois par semaine.

· Chez l'adulte : la dose usuelle est de 1,4 mg/m2 de surfacecorporelle.

En cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubineconjuguée d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois la normale, la dose devincristine doit être diminuée de 50 % (voir rubrique 5.2).

Ce médicament ne s'utilise que PAR VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE, soit parinjection intraveineuse (IV directe), soit par perfusion (IV) selon le protocolede traitement et sous surveillance constante.

La vincristine doit être administrée par des personnes expérimentées(voir rubrique 6.6).

Injection – IV directe

L'injection directe dans la veine (IV directe) peut être réalisée en uneminute environ.

Perfusion intraveineuse

Il est recommandé de diluer la vincristine dans un contenant en plastiqueflexible (poche de perfusion), et de l’injecter via un cathéter ou uneaiguille intraveineuse ou dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse desérum physiologique ou de glucose, selon ce qui convient le mieux au patient(voir rubrique 6.2). Il est recommandé d'administrer la solution en perfusionintra­veineuse rapide de 5 à 10 minutes après dilution dans une poche deperfusion de 50 ml (50 ml de chlorure de sodium ou tout autre diluantcompatible). Il faudra surveiller attentivement l'absence d'extravasati­on,susceptible de causer une ulcération locale.

Cette reconstitution vise à éviter les erreurs de voie d'administrati­on,potentielle­ment mortelles. Il est recommandé d’étiqueter l’indication «Voie injectable intraveineuse stricte – Issue mortelle en cas d’injectionpar d’autres voies » sur la poche de perfusion.

Attention : l'administration intrathécale ou toute voie autre que la voieintraveineuse peut être fatale (voir rubriques 4. 3 et 4.4).

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· neuropathie périphérique sévère,

· allaitement,

· en association avec les vaccins vivants atténués (risque de maladievaccinale généralisée éventuellement mortelle),

· en association avec le millepertuis,

· chez les patients ayant montré des signes d'hypersensibilité à lavincristine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· chez les patients atteints d’une forme démyélinisante de la maladie deCharcot-Marie-Tooth.

Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse,

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATTENTION VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

Cette préparation doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement.Elle doit être administrée par des médecins expérimentés dansl’adminis­tration du sulfate de vincristine. Le sulfate de vincristine ne doitpas être injecté en intrathécal, en intramusculaire ou en sous-cutané.L’admi­nistration intrathécale de sulfate de vincristine entraînegénéra­lement le décès (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Traitement d'urgence en cas d’administration intrathécale

En cas d’administration intrathécale accidentelle, une interventionne­urochirurgica­le immédiate s’avère nécessaire afin d’éviter laparalysie ascendante conduisant au décès. Chez un très petit nombre depatients, la paralysie mettant le pronostic vital en jeu et le décèsconsécutif ont été évités, mais les séquelles neurologiques résultantesont été dramatiques et la récupération limitée.

D’après les données publiées sur la prise en charge de ces cas desurvie, si la vincristine est administrée par voie intrathécale par erreur, letraitement suivant doit être instauré tout de suite aprèsl’injection :

· Prélèvement d’un volume de liquide céphalo-rachidien (LCR) aussiimportant que possible (dans la mesure où la sécurité du patient estassurée) par ponction lombaire.

· Introduction d’un cathéter épidural dans l’espace sous-arachnoïdienvia l’espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit où la ponctionlombaire est réalisée et irrigation du LCR par une solution de Ringer lactate.Du plasma frais congelé doit être demandé et, lorsqu’il est disponible, enajouter 25 ml par litre de solution de Ringer lactate.

· Pose d’un drain ou d’un cathéter intraventriculaire par unneurochirurgien et poursuite de l’irrigation du LCR avec absorption du liquidepar l’accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution deRinger lactate doit être administrée par perfusion continue à la vitesse de150 ml/h, ou de 75 ml/h si du plasma frais congelé a été ajouté commeindiqué ci-dessus.

La vitesse de perfusion doit être ajustée afin de maintenir un taux deprotéines de 150 mg/dl dans le LCR.

Le sulfate de vincristine est vésicant et peut provoquer une réactionlocale sévère ou une extravasation, voir « Attention » dans larubrique 4.2.

L'injection locale de hyaluronidase et l'application de chaleur modérée ausite d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limite au minimum lagêne et le risque de cellulite.

Une néphropathie aigüe due à l’acide urique, pouvant se produire aprèsl’adminis­tration d’agents oncolytiques a également été rapportée avec lesulfate de vincristine.

Les mesures suivantes ont également été mises en œuvre, mais ne sontprobablement pas essentielles :

· Administration d'acide folinique par voie intraveineuse sous forme d'unbolus de 100 mg, puis d'une perfusion continue à la vitesse de 25 mg/hpendant 24 heures, puis de bolus de 25 mg toutes les 6 heures pendant1 semaine.

· Administration intraveineuse de 10 g d'acide glutamique sur 24 heures,suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois.

· Administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures parperfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Le rôle de ces mesures dans la réduction de la neurotoxicité estincertain.

Lors de la chimiothérapie anticancéreuse associant la vincristine enadministration intraveineuse à des médicaments administrés par voieintrathécale, dissocier dans le temps l’administration intraveineuse devincristine et l’administration intrathécale d’autres anticancéreux.

Voir rubrique 4.2 pour les modalités d’administration.

Tout contact de la solution avec l'œil doit être évité (risqued'irritation importante voire d'ulcération de la cornée si le produit estprojeté sous pression).

En cas de contact accidentel, laver l'œil immédiatement et abondamment avecde l'eau et prendre un avis ophtalmologique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec del'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

· Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaqueischémique (voir rubrique 4.8).

· Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en casd'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Unesurveillance plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptationposo­logique sont recommandées chez de tels patients.

· Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins et lademi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effets indésirables.La posologie devra être adaptée chez ces patients (voir rubriques4.2 et 5­.2).

· Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avantchaque injection. En présence d'une neutropénie ou d'une infection, lapoursuite du traitement doit être discutée.

· Surveillance plus étroite des patients présentant une dépressionmédu­llaire due à un traitement antérieur ou bien à la maladie elle-même, enraison du risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie d’évolutionpo­tentiellement fatale.

Le sulfate de vincristine est moins susceptible d’induire une leucopénieque d’autres agents anticancéreux. C’est généralement la toxiciténeuro­musculaire, plus que la toxicité médullaire, qui limite la dose.Cependant, en raison de la survenue possible d'une leucopénie, le médecin etle patient doivent tous deux resté attentifs à tout signe d’infection quiviendrait compliquer le tableau clinique. En cas de leucopénie ou d'infectioncon­comitante, l'administration de la prochaine dose de sulfate de vincristinené­cessite d'être attentivement examinée.

· La vincristine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lysetumorale des leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser les urines, decontrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur de l'uricosynthèse.

· Un régime préventif de la constipation est recommandé chez les patientstraités.

Comme le sulfate de vincristine traverse peu la barrièrehémato-encéphalique, il se peut que d’autres agents et voiesd’adminis­tration soient nécessaires pour les leucémies qui envahissent lesystème nerveux central.

L’effet neurotoxique du sulfate de vincristine peut s’ajouter à celuid’autres agents neurotoxiques ou être accentué par l’irradiation de lamoelle épinière ou une maladie neurologique. Il est possible que les personnesâgées soient plus sensibles aux effets neurotoxiques du sulfate devincristine.

Les tests biologiques réalisés à la fois in vivo et in vitro n’ont pasété en mesure de démontrer avec certitude que ce produit est mutagène. Lafécondité après un traitement par vincristine seule pour traiter unepathologie maligne n’a pas été étudiée chez l’Homme. Les rapportscliniques portant sur des hommes et des femmes ayant reçu unepolychimiot­hérapie qui incluait la vincristine indiquent qu’une azoospermieet une aménorrhée peuvent survenir chez les patients post-pubères. Uneguérison a eu lieu plusieurs mois après la fin de la chimiothérapie chezcertains patients seulement. Lorsque le même traitement est administré à despatients pré-pubères, il y a beaucoup moins de risque qu’il provoque uneazoospermie ou une aménorrhée permanente.

Les patients qui ont reçu une chimiothérapie par vincristine en associationavec des médicaments anticancéreux connus pour être cancérogènes ontdéveloppé des tumeurs secondaires. Le rôle de la vincristine dans cephénomène n’a pas été déterminé. Aucun élément en faveur d’un effetcancérogène de la vincristine n'a été observé à la suite d’uneadministration intrapéritonéale chez le rat et la souris, même si cetteétude était limitée.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexemasculin et féminin pendant le traitement et 3 mois après l’arrêt dutraitement chez la femme et 5 mois après l’arrêt du traitement chezl’homme (voir rubrique 4.6).

Le sulfate de vincristine est utilisé chez les patients pédiatriquesat­teints de tumeurs solides.

Interactions

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et parextrapolation fosphénytoine), le crizotinib, l’idélalisib, les inducteursenzy­matiques, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et l’olaparib (voirrubrique 4.5).

Des difficultés respiratoires aiguës et des bronchospasmes sévères ontété rapportés après l’administration de vinca-alcaloïdes. Ces réactionsont été le plus souvent rencontrées après l’administration devinca-alcaloïdes en association avec la mitomycine C et peuvent devenirsérieuses lorsqu’une dysfonction pulmonaire préexiste.

La réaction peut survenir de quelques minutes à plusieurs heures aprèsl’adminis­tration d’un vinca-alcaloïdes ou jusqu’à 2 semaines après unedose de mitomycine. Une dyspnée progressive nécessitant une thérapiechronique peut se produire. La vincristine ne doit pas être ré-administrée(voir rubrique 4.5).

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité augmente lerisque d’atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association estnécessaire, il convient de renforcer la surveillance de la fonction auditive.Les médicaments concernés sont, notamment, les glycopeptides tels quevancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et lesdiurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La neurotoxicité du sulfate de vincristine peut s’ajouter à celled’autres médicaments ayant une action sur le système nerveuxpériphé­rique.

Lorsque le sulfate de vincristine est utilisé en association avec laL‑asparaginase, il faut attendre entre 12 et 24 heures avant d’administrer­l’enzyme afin de réduire la toxicité au minimum. L’administration de laL-asparaginase en premier peut en effet diminuer la clairance hépatique de lavincristine.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

– Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne : (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVKs et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus)

Immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de moindre efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par le millepertuis.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde parl’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fluconazole

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution deson métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.

Associations à prendre en compte

+ Mitomycine C (voir rubrique 4.4)

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et desvinca-alcaloïdes.

+ Autres médicaments ototoxiques (voir rubrique 4.4)

Majoration de l'ototoxicité.

Associations déconseillées

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leurmétabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution deson métabolisme hépatique par l’idélalisib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une attention particulière est nécessaire pendant la grossesse avecl’utilisation de tous les produits oncolytiques.

Bien qu’il n’y ait pas d’études adéquates et bien contrôlées, lavincristine peut être nocive pour le fœtus lorsqu’elle est administréependant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informéesde ne pas tomber enceinte pendant leur traitement par vincristine.

Si la patiente est enceinte ou en cas de survenue d’une grossesse lors dutraitement par vincristine, la patiente doit être informée des dangerspotentiels pour le fœtus.

Les données disponibles concernant l’utilisation de vincristine chez lafemme enceinte sont très limitées. Les études chez l’animal ont mis enévidence un effet tératogène et embryotoxiques (voir Données de sécuritépré-clinique).

Sur la base des résultats des études chez l’animal et descaractéristiques pharmacodynamiques de la substance, la vincristine ne seraadministrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronosticvital de la mère.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexemasculin et féminin pendant le traitement et 3 mois après l’arrêt dutraitement chez la femme et 5 mois après l’arrêt du traitement chezl’homme (voir également Mises en garde et précautions d’emploi). Si unegrossesse survient pendant le traitement, le nouveau-né doit faire l’objetd’une surveillance attentive.

En l'absence de données sur le passage de la vincristine dans le laitmaternel, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par sulfate devincristine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La prudence s'impose chez les patients sous vincristine compte tenu deseffets indésirables du produit. Ils doivent être avertis de ne pas conduire etde ne pas utiliser de machine sans l'avis d'un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables identifiés sont mentionnés ci-dessous par classede système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies commesuit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

La neurotoxicité est l'effet secondaire majeur de la vincristine et lefacteur dose-limitant.

Elle est liée à la dose totale et au rythme d'administration. Une injectionunique une fois par semaine est le mode d'administration recommandé pour unemeilleure tolérance.

La diminution de la posologie réduit la toxicité, par contre lefractionnement des doses n'est pas conseillé, la sévérité des effetssecondaires semblant plutôt être majorée dans ce cas.

Neuropathies périphériques

D'apparition progressive, les neuropathies périphériques débutent par uneatteinte sensitive avec paresthésies. Si le traitement est poursuivi, desdouleurs neuropathiques puis des troubles moteurs viennent compléter letableau.

En injection unique hebdomadaire, les douleurs neuropathiques régressentrapi­dement, en moins d'une semaine tandis que les troubles sensitifs, lesparesthésies, l‘absence de réflexe ostéotendineux le déficit musculaireper­sistent ou peuvent même s'aggraver pendant toute la durée dutraitement.

Dans la plupart des cas, ces effets sont réversibles en six semaines aprèsl'arrêt du traitement mais des troubles neurologiques à type d'ataxie,paralysie, aréflexie ou pied équin ont persisté longtemps après desadministrations prolongées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les effets secondaires liés à l'utilisation de la vincristine sontdose-dépendants.

Le surdosage de vincristine se traduit par une exacerbation des effetsindésirables habituellement rencontrés avec risque d'atteinte sévère à desdoses supérieures ou égales à 3 mg/m2. Chez les enfants de moins de 13 ans,des doses de vincristine dix fois supérieures à celles recommandées pour letraitement ont entraîné le décès. Ce groupe de patients peut être sujet àdes symptômes sévères avec des posologies allant de 3 à 4 mg/m2. On peuts’attendre à ce que des symptômes sévères apparaissent chez l’adulteavec des doses uniques de 3 mg/m2 ou plus. Par conséquent, aprèsl’adminis­tration de doses supérieures aux doses recommandées, il est fortprobable que les effets indésirables dont les patients souffrent soientexacerbés.

· (a) la prévention des effets indésirables résultant du syndrome desécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) (incluant unerestriction hydrique et peut-être l’administration d’un diurétiqueagissant sur la fonction de l’anse de Henlé et du tubule distal),

· (b) l’administration d'anticonvulsi­vants,

· © le recours à des lavements ou à des purgatifs en prévention del’iléus (dans certains cas, une décompression du tractus gastro-intestinalpeut s’avérer nécessaire),

· (d) la surveillance du système cardio-vasculaire : (e) la détermination­journalière de la numération formule sanguine pour suivre les besoinstransfu­sionnels.

L’acide folinique a fait preuve d’un effet protecteur chez des sourisayant reçu des doses létales de vincristine. Les rapports de cas cliniquessuggèrent que l’acide folinique pourrait être utile dans le traitement dusurdosage chez l'homme. Il a été suggéré le schéma posologique suivant :administration de 100 mg d’acide folinique par voie intraveineuse toutes les3 heures pendant 24 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins48 heures.

Les taux tissulaires théoriques établis à partir des données depharmacocinétique devraient rester significativement élevés pendant au moins72 heures. Malgré le traitement par l’acide folinique, les mesuressympto­matiques décrites ci-dessus restent nécessaires.

La plus grande partie d’une dose intraveineuse de vincristine estexcrétée dans la bile après une liaison tissulaire rapide. Étant donné queseules de très petites quantités du médicament sont présentes dans ledialysat, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile en cas desurdosage.

Une augmentation de l’excrétion fécale de vincristine administrée parvoie parentérale a été observée chez des chiens prétraités parcholestyramine. Aucune donnée clinique sur l’utilisation de la cholestyramineen tant qu’antidote chez l’homme n’a été publiée.

Il n’existe aucune donnée clinique publiée sur les conséquences del’ingestion orale de vincristine. En cas d’ingestion orale, il convientd’admi­nistrer du charbon activé et un purgatif par voie orale afind'éliminer la vincristine de l'estomac.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : VINCA-ALCALOIDES, code ATC : L01CA02 (L :Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

In vitro, il a été montré que la vincristine entraînait un arrêt enmétaphase de la division mitotique des cellules, par fixation sur la tubulineintra­cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection I.V. rapide chez des patients cancéreux, la cinétiqueplas­matique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma,respecti­vement de 5 minutes ; 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de19 à 155 heures).

Dans les 15 à 30 min suivant l'injection, plus de 90 % du médicament estdistribué dans les tissus où il reste lié de façon réversible.

Il diffuse mal dans le LCR.

Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzyme de la sous famille des CYP 3 A. Cette voie métabolique peutêtre altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevantdes inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (voir rubrique 4.5).

L’élimination est essentiellement biliaire : 80 % de la dose injectéeest retrouvée dans les fèces et 10 à 20 % dans les urines.

La vincristine n'est pas hémodialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets délétères incluant une neurotoxicité, une inhibition de laspermatogenèse, une myélosuppression et une toxicité gastro-intestinale ontété observés lors des études de toxicité chronique. Dans les essais degénotoxicité, la vincristine n’est pas mutagène, mais elle entraîne desanomalies chromosomiques, une aneuploïdie et une polyploïdie. Selon l’IARC,les études de cancérogenèses menées chez la souris et le rat, bienqu’incomplètes, ne mettent pas en évidence d’effet néfaste. Les étudesde toxicité sur la reproduction, conduites chez le rongeur et le singe, ont misen évidence des effets indésirables sur la fertilité ainsi qu’une toxicitéembry­onnaire. Des effets tératogènes ont également été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyde de sodium ou acide sulfurique (pour ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il n’est pas recommandé de mélanger le sulfate de vincristine avec unautre médicament et de ne pas le diluer avec des solutions augmentant oudiminuant le pH hors de la plage de 3,5 à 5,5.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (auréfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon (verre de type I) protégé par un film plastique(Onco-Tain®) avec bouchon (halogénobutyl) et capsule (aluminium) ; boîtede 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

En cas de contact du produit avec l'œil, faire immédiatement un lavageabondant et prolongé.

En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondantà l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé.

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objetd'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particulesou d'une décoloration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 539 4 8 : 2 ml en flacon (verre de type I) protégé par unfilm plastique (Onco-Tain®) avec bouchon (halogénobutyl) et capsule(aluminium) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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