VINCRISTINE TEVA 1 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINCRISTINE TEVA 1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate devincristine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1 mg

Pour 1 mL de solution injectable.

Un flacon de 1 mL contient 1 mg de sulfate de vincristine.

Un flacon de 2 mL contient 2 mg de sulfate de vincristine.

Un flacon de 5 mL contient 5 mg de sulfate de vincristine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore ou légèrement jaune, exempte de particulesautres que des bulles de gaz.

Le pH est compris entre 3,5 et 5,5 et l'osmolalité est d'environ600 mOsm/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VINCRISTINE TEVA 1 mg/ml, solution injectable est indiqué seul ou enassociation avec d'autres médicaments oncolytiques, pour le traitement :

· de la leucémie aiguë lymphoblastique,

· des lymphomes malins, y compris la maladie de Hodgkin et les lymphomes nonHodgkinien,

· du myélome multiple,

· des tumeurs solides, y compris le cancer du sein (métastatique) et lecancer du poumon à petites cellules,

· du sarcome d'Ewing, du rhabdomyosarcome embryonnaire, des tumeursneuroec­todermiques primitives (telles que médulloblastome et neuroblastome), dela tumeur de Wilms, et du rétinoblastome,

· du purpura thrombopénique idiopathique (PTI). Les patients atteints dePTI vrai résistant à la splénectomie et au traitement à court terme paradrénocorti­coïdes sont susceptibles de répondre à la vincristine, maiscelle-ci n'est pas recommandée en traitement de première intention du PTI. Laposologie hebdomadaire recommandée de la vincristine administrée pendant 3 à4 semaines a conduit à des rémissions permanentes chez certains patients. Enl'absence de réponse après 3 à 6 doses, il est peu probable que des dosessupplémen­taires apportent un quelconque bénéfice.

4.2. Posologie et mode d'administration

LE SULFATE DE VINCRISTINE NE S'UTILISE QUE PAR VOIE INTRAVEINEUSE­.L'ADMINISTRA­TION PAR D'AUTRES VOIES PEUT ETRE FATALE

Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Une extrême prudence est recommandée dans le calcul et l'administration dela dose à injecter, car un surdosage peut avoir des conséquences graves, voirefatales. En monothérapie, l'administration est hebdomadaire. En association àd'autres antinéoplasiques, le rythme des injections est fonction duprotocole.

La dose usuelle chez l'adulte est de 1,4 mg/m2 de surface corporelle (2 mgau maximum) une fois par semaine.

Les enfants peuvent tolérer une dose supérieure : 1,5 à 2,0 mg/m2 desurface corporelle une fois par semaine. Chez l'enfant pesant 10 kg ou moins,la dose initiale usuelle est de 0,05 mg/kg de poids corporel une fois parsemaine.

Personnes âgées

La dose normale recommandée chez l'adulte est adaptée à lapersonne âgée.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique ou d'élévation de la bilirubinémie­directe à plus de 3 mg/100 mL, il est recommandé de réduire la dose desulfate de vincristine de 50 %. En raison du métabolisme hépatique et del'excrétion biliaire de la vincristine, des doses réduites sont recommandéeschez les patients atteints d'ictère obstructif ou d'un autre troublehépatique. En cas de dysfonctionnement hépatique suffisant pour réduirel'excrétion biliaire, une augmentation de la sévérité des effetsindésirables est possible.

Le sulfate de vincristine ne doit pas être administré en cas deneurotoxicité sévère, en particulier en cas de parésie. Lorsque lessymptômes diminuent après arrêt de l'administration de sulfate devincristine, le traitement peut être repris à 50 % de la dose.

Le sulfate de vincristine doit être administré sous la stricte supervisionde médecins expérimentés dans le traitement par cytotoxiques.

L'administration intrathécale de la vincristine conduit à uneneurotoxicité fatale. Le sulfate de vincristine peut être administré par voieintraveineuse, par perfusion continue ou bolus d'au moins 1 minute dans latubulure d'une perfusion en cours.

Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille estcorrectement introduite dans la veine avant de commencer l'injection.

Il convient d'éviter toute infiltration dans les tissus sous-cutanés.L'extra­vasation pendant l'administration intraveineuse de sulfate de vincristinepeut provoquer une irritation très importante (voir rubrique 4.4). Afin deprévenir l'irritation vasculaire, la veine doit être bien rincée aprèsl'adminis­tration de sulfate de vincristine.

Une extrême prudence est recommandée dans le calcul et l'administration dela dose de sulfate de vincristine, car un surdosage peut avoir des conséquencesgraves, voire fatales.

Ne pas augmenter la dose au-delà du niveau produisant un bénéficethéra­peutique. D'une manière générale, les doses individuelles ne doiventpas dépasser 2 mg ; effectuer une numération leucocytaire avant et aprèschaque administration.

4.3. Contre-indications

Le sulfate de vincristine est contre-indiqué :

· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· en cas de troubles neuromusculaires (par exemple, la formedémyélinisante de la maladie de Charcot-Mary Tooth) ;

· en cas d'altération sévère de la fonction hépatique ;

· en cas de constipation et de risque d'iléus, en particulier chezl'enfant ;

· en cas de traitement par radiothérapie du foie.

Une attention particulière sera accordée aux états pathologiques indiquésà la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le sulfate de vincristine doit être administré sous le contrôle strict demédecins expérimentés dans le traitement par cytotoxiques.

Les seringues contenant ce produit doivent être étiquetées.

« VINCRISTINE RESERVEE A UNE ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE ;L'ADMINISTRATION PAR D'AUTRES VOIES PEUT ETRE FATALE ».

En cas d'administration intrathécale accidentelle, une interventionne­urochirurgica­le immédiate est requise pour prévenir une paralysie ascendantequi peut conduire au décès. Chez un très petit nombre de patients, laparalysie engageant le pronostic vital et le décès consécutif ont étéévités, mais les séquelles neurologiques ont été dévastatrices et larécupération limitée.

Sur la base des données publiées sur ces cas de survie, en casd'administration accidentelle de vincristine par voie intrathécale, letraitement suivant doit être mis en œuvre immédiatement aprèsl'injection :

1. Extraction, par accès lombaire, d'un volume de LCR aussi important quepossible tout en garantissant la sécurité du patient.

2. Introduction d'une sonde épidurale dans l'espace sous-arachnoïdien vial'espace intervertébral au-dessus de l'accès lombaire initial et irrigation duLCR par une solution de Ringer lactate. Du plasma frais congelé doit êtrecommandé et, lorsqu'il est disponible, en ajouter 25 mL par litre de solutionde Ringer lactate.

3. Introduction d'un drain ou d'une sonde intraventriculaire par unneurochirurgien et poursuite de l'irrigation du LCR avec extraction de liquidepar l'accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution deRinger lactate doit être administrée par perfusion continue au rythme de150 mL/h, ou de 75 mL/h lorsque du plasma frais congelé a été ajouté commeindiqué ci-dessus.

Le rythme de perfusion doit être ajusté afin de maintenir un taux deprotéines dans le liquide céphalorachidien de 150 mg/dL.

Les mesures suivantes ont également été mises en œuvre, mais ne sontprobablement pas essentielles :

· Administration d'acide folinique par voie intraveineuse sous forme d'unbolus de 100 mg, puis d'une perfusion continue au rythme de 25 mg/h pendant24 heures, puis de bolus de 25 mg toutes les 6 heures pendant 1 semaine.

· Administration intraveineuse de 10 g d'acide glutamique sur 24 heures,suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois.

· Administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures parperfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Leur rôle dans la réduction de la neurotoxicité est incertain.

Tout contact du sulfate de vincristine avec les yeux doit être évité. Ilest associé à un risque d'irritation sévère ou d'ulcération de la cornée(en particulier si le produit est projeté sous pression). En cas de contactavec les yeux, les laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendreun avis médical ou ophtalmologique si l'irritation oculaire persiste.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec del'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

Toute extravasation doit être évitée. En cas d'extravasation, interrompreim­médiatement l'injection et injecter la dose éventuellement restante dans uneveine différente. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/ml, (1 mL ensous-cutanée autour de la lésion) et l'application de chaleur modérée sur lesite d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limitent à unminimum la gêne et le risque de cellulite. Un dispositif de prise en charge del'extravasation de cytostatiques doit être disponible dans le service où lesulfate de vincristine est administré.

Une prudence particulière est requise en cas d'antécédents de troublesneuro­logiques ou hépatiques, ainsi qu'en cas d'association de la vincristine àdes médicaments potentiellement neurotoxiques.

Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins circulantset la demi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effetsindésirables.

L'effet neurotoxique du sulfate de vincristine peut s'ajouter à celuid'autres agents neurotoxiques ou être augmenté en cas d'irradiation de lamoelle épinière et de maladie neurologique. Les patients âgés peuvent êtreplus sensibles aux effets neurotoxiques du sulfate de vincristine.

Des patients ayant reçu une chimiothérapie par vincristine en associationà des médicaments anticancéreux connus pour leur potentiel cancérigène ontdéveloppé des cancers secondaires. Le rôle de la vincristine dans cedéveloppement n'a pas été établi.

La mise en œuvre de mesures prophylactiques en prévention de laconstipation, comme une alimentation adaptée et l'utilisation de laxatifs, enparticulier de lactulose, est recommandée.

La vincristine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque ischémique.

En raison du risque de leucopénie, le médecin et le patient doivent êtrevigilants vis-à-vis de la survenue d'une infection. En cas de leucopénie, desmesures adaptées doivent être prises, parmi lesquelles un calcul précis del'heure d'administration de la dose suivante de sulfate de vincristine. Uncontrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avant chaqueinjection.

En raison d'un risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie, unesurveillance plus étroite est nécessaire chez les patients présentant unedépression médullaire due à un traitement antérieur ou à la maladieelle-même.

Une élévation aiguë du taux sérique d'acide urique est possible durantles rémission-induction des leucémies aiguës ; par conséquent, il estrecommandé de contrôler fréquemment l'acide urique sérique au cours des3 ou 4 premières semaines de traitement ou de prendre les mesures requisespour prévenir la neuropathie provoquée par l'acide urique.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexemasculin et féminin pendant le traitement et pendant six mois après l'arrêtde celui-ci (voir également rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P

Les vinca-alcaloïdes sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4) ducytochrome P450 et constituent un substrat de la glycoprotéine P. Uneaugmentation de la concentration plasmatique de vincristine est donc possible encas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et de laglycoprotéine P, comme le ritonavir, le nelfinavir, le kétoconazole,l'i­traconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, la nifédipine et lanéfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole et de vincristine aété associée à des effets indésirables neuromusculaires prématurés et/oude sévérité accrue, probablement liés à l'inhibition du métabolisme de lavincristine.

Phénytoïne et fosphénytoïne

L'administration concomitante de phénytoïne et d'une chimiothérapi­eantinéoplasi­que, contenant entre autres de la vincristine, a été associée àune réduction du taux sanguin de phénytoïne et à une augmentation de l'effetprocon­vulsivant. Cette association n'est pas recommandée. Si elle ne peut pasêtre évitée, la dose doit être adaptée sur la base de dosages sanguins.

Autres cytostatiques

Des interactions pharmacodynamiques sont possibles avec d'autrescytos­tatiques : potentialisation des effets thérapeutiques et toxiques.L'as­sociation de vincristine et d'autres médicaments dépresseurs médullaires,tels que la doxorubicine (en particulier en association avec la prednisone) peutpotentialiser les effets dépresseurs sur la moelle osseuse.

Asparaginase/i­soniazide et autres médicaments neurotoxiques

Le risque de neuropathie périphérique sévère et prolongée lors del'administration de médicaments neurotoxiques (tels que l'isoniazide et laL-asparaginase, et la ciclosporine A) aux patients traités par vincristine,doit être pris en compte. Chez ces patients, les médicaments ayant des effetsneurotoxiques connus doivent être administrés avec prudence, sous surveillancene­urologique continue.

Vaccins/virus inactivés

En raison du risque immunosuppresseur de la vincristine, la formationd'an­ticorps par l'organisme en réponse au vaccin peut être diminuée.L'in­tervalle de temps entre l'arrêt de l'utilisation du médicamentimmu­nosuppresseur et la récupération de la capacité de l'organisme à réagirau vaccin dépend de l'intensité et du type d'immunosuppres­seurs, de lamaladie sous-jacente et d'autres facteurs ; les estimations varient entre3 mois et 1 an.

Vaccins/virus vivants

En raison du risque immunosuppresseur de la vincristine, l'association à unvaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication et les effetsindésirables du vaccin viral et/ou réduire la formation d'anticorps parl'organisme en réponse au vaccin ; ces patients ne doivent être vaccinésqu'avec la plus grande prudence, après évaluation soigneuse de leur statuthématologique et uniquement avec l'aval du médecin traitant.

L'intervalle de temps entre l'arrêt de l'utilisation d’un médicamentimmu­nosuppresseur et la récupération de la capacité de l'organisme à réagirau vaccin dépend de l'intensité et du type d'immunosuppres­seurs, de lamaladie sous-jacente et d'autres facteurs ; les estimations varient entre3 mois et 1 an.

Les patients atteints d'une leucémie en rémission ne doivent pas recevoirde vaccin à virus vivant pendant au moins trois mois après l'administration dela dernière chimiothérapie.

Digoxine

L'absorption de la digoxine peut être réduite chez les patients traitéspar chimiothérapie. Chez certains patients, l'effet thérapeutique de ladigoxine peut donc être réduit. Il convient de faire preuve de la plus grandeprudence lors de l'administration de telles associations et une adaptation de laposologie de la digoxine peut être nécessaire.

Mitomycine C

Des réactions pulmonaires aiguës sont possibles.

Radiothérapie

La radiothérapie peut augmenter la neurotoxicité périphérique de lavincristine.

Ciclosporine, tacrolimus

Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération estpossible.

Autre

Lors de l'administration associée de vincristine et de facteurs decroissance (G-CSF, GM-CSF), des neuropathies atypiques avec sensations depicotement ou de brûlure des extrémités distales ont été plus fréquemmentsig­nalées.

Chez les patients atteints d'une tumeur de Wilms, une toxicité hépatiquesévère a été signalée lors de l'association de vincristine et dedactinomycine.

En association avec la bléomycine, la vincristine peut provoquer un syndromede Raynaud dose-dépendant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles concernant l'utilisation de vincristine chez lafemme enceinte sont très limitées. Les études chez l'animal ont mis enévidence un effet tératogène et d'autres types de toxicité de lareproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats des études chezl'animal et des caractéristiques pharmacodynamiques de la substance, lavincristine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulierpendant le premier trimestre. En cas de survenue d'une grossesse lors dutraitement par vincristine, la patiente doit être informée des dangerspotentiels pour le fœtus.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexemasculin et féminin pendant le traitement et pendant six mois après l'arrêtde celui-ci (voir également rubrique 4.4).

Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit êtreinformée des risques pour le nouveau-né et faire l'objet d'une surveillanceat­tentive.

La vincristine peut avoir des effets génotoxiques. En conséquence, unconseil génétique doit donc être envisagé en cas de grossesse pendant untraitement par vincristine et est recommandé pour les patients souhaitant avoirun enfant après le traitement.

En l'absence de données sur le passage de la vincristine dans le laitmaternel, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par sulfate devincristine.

Le traitement par vincristine peut provoquer une stérilité irréversible.La réversibilité de ces effets négatifs sur la fertilité dépend de l'âgedu patient et de la dose administrée. Une azoospermie est fréquemmentobservée chez les hommes traités par une chimiothérapie associant lavincristine et la prednisone au cyclophosphamide ou à la méchloréthamine etla procarbazine. Une aménorrhée est plus rarement observée chez des femmestraitées par un protocole chimiothérapeutique incluant la vincristine.

Les patients doivent être informés des risques du traitement sur lafertilité ; les hommes doivent être informés des possibilités deconservation du sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'existe pas de données concernant les effets de ce produit surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison deses effets indésirables (neurologiques), ce produit pourrait influer surl'aptitude à conduire des véhicules.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets toxiques les plus importants de la vincristine sont associés ausystème nerveux central. En général, les effets indésirables sontréversibles et dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquentssont une neurotoxicité et une alopécie ; les effets indésirables les plusgênants sont d'origine neuromusculaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Cancer secondaire lié au traitement

Des patients traités par vincristine en association avec d'autrescytoto­xiques, connus pour être cancérigènes, ont développé des cancerssecondaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Thrombocytose temporaire.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Dépression médullaire sévère, anémie, leucopénie etthrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Essoufflements et bronchospasmes aigus, potentiellement sévères et pouvantengager le pronostic vital. Ces symptômes ont été observés aprèsl'adminis­tration de vinca-alcaloïdes (tels que la vincristine), en particulieren association avec la mitomycine. La réaction peut survenir de quelquesminutes à plusieurs heures après l'administration d'un vinca-alcaloïde oujusqu'à 2 semaines après une dose de mitomycine.

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Des réactions allergiques, de type anaphylaxie, rash et œdème,potenti­ellement liées au traitement par vincristine, ont été observées chezdes patients traités par vincristine dans le cadre d'un protocolechimi­othérapeutique associant plusieurs agents.

Affections du système nerveux

La toxicité neurologique est l'effet indésirable le plus important de lavincristine. La toxicité neurologique est liée à la dose et à l'âge. Laneurotoxicité peut également être à l'origine d'une constipation et d'uniléus (voir « Affections gastro-intestinales »).

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

L'effet indésirable neurotoxique le plus fréquent est une neuropathiepé­riphérique (à la fois sensorielle et motrice), qui se produit chezpratiquement tous les patients. Les effets indésirables neuromusculaires sedéveloppent souvent dans un ordre spécifique. Ils débutent généralement parde seuls troubles sensoriels et une paresthésie. Avec la poursuite dutraitement, des douleurs nerveuses (entre autres de la mâchoire et destesticules) et d'autres difficultés motrices peuvent survenir. Une aréflexietendi­neuse, un pied équin, une faiblesse musculaire, une ataxie et uneparalysie ont été signalés lors de la poursuite du traitement. Des atteintesdes nerfs crâniens, parmi lesquelles une parésie isolée et/ou une paralysiedes muscles dirigés par les nerfs crâniens, sont possibles, sans autrefaiblesse musculaire.

La paralysie des nerfs crâniens et la faiblesse musculaire du larynx peuventprovoquer une raucité de la voix et une parésie des cordes vocales, notammentune parésie bilatérale des cordes vocales pouvant engager le pronostic vital.Une faiblesse des muscles oculaires externes peut provoquer une ptose et uneneuropathie optique et extra-oculaire. Une cécité corticale transitoire aété décrite. La vincristine provoque également une toxicité sur le systèmenerveux autonome et sur le système nerveux central, bien que moins fréquenteque la neuropathie périphérique. Des cas de vision double et d'atrophieoptique sont observés.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Des convulsions, souvent associées à une hypertension artérielle, ontété signalées chez un petit nombre de patients recevant le sulfate devincristine. Quelques cas de convulsions suivies d'un coma ont été décritschez des enfants. La vincristine provoque une toxicité sur le système nerveuxautonome et sur le SNC, bien que moins fréquente que la neuropathiepé­riphérique. Des effets sur le SNC, comme par exemple une altération de laconscience et des modifications mentales de type dépression, agitation,insomnie, confusion, psychoses et hallucinations.

Fréquence indéterminée

Leucoencéphalo­pathie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Surdité.

Affections cardiaques

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Coronaropathie artérielle, infarctus du myocarde.

Des cas de coronaropathies vasculaires et d'infarctus du myocarde sontsurvenus chez des patients traités par une association chimiothérape­utiquecontenant la vincristine et précédemment traités par radiothérapie dumédiastin.

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hypertension et hypotension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avecles vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C.

Affections gastro-intestinales

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales. La formation d'unfécalome dans la partie supérieure des intestins lorsque le rectum est videpeut provoquer une constipation. Des douleurs abdominales de type colique sontalors possibles.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Perte d'appétit, perte de poids, anorexie, diarrhée, iléus paralytique.L'iléus paralytique constitue un risque particulier chez les jeunesenfants.

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Inflammation de la muqueuse buccale, nécrose et/ou perforationin­testinale.

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles)

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Maladie veino-occlusive hépatique, en particulier chez les enfants.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent (≥ 1/10)

Alopécie (réversible à l'arrêt de l'administration de vincristine).

Affections du rein et des voies urinaires

Chez les patients âgés, les médicaments connus pour favoriser unerétention urinaire doivent être arrêtés pendant quelques jours aprèsl'adminis­tration de la vincristine.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Polyurie, dysurie, rétention urinaire résultant d'une atonie de la vessie,hyperu­ricémie, néphropathie urique.

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). Lesyndrome pourrait être lié à la neurotoxicité du médicament,po­tentiellement due à un effet direct sur l'hypothalamus. Chez ces patients,une hyponatrémie se produit, combinée avec une excrétion sodique urinairesans indication de troubles rénaux ou surrénaux, hypotension artérielle,déshy­dratation, azotémie ou œdème. Une restriction hydrique peut améliorerl'hy­ponatrémie et la perte rénale de sodium.

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles)

Incontinence.

Affections des organes de reproduction et du sein

Une stérilité irréversible après une chimiothérapie contenant de lavincristine est observée plus fréquemment chez les hommes que chez lesfemmes.

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Une azoospermie a été observée chez des hommes traités par unechimiothérapie associant la vincristine et la prednisone au cyclophosphamide ouà la méchloréthamine et la procarbazine.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Aménorrhée.

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Irritation au site d'injection.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Fièvre, phlébite, douleur, cellulite et nécrose. Ces symptômes peuventsurvenir après irritation de la paroi vasculaire ou après extravasation­pendant l'administration.

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Céphalée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage de vincristine se traduit par une exacerbation des effetsindésirables habituellement rencontrés. Chez les enfants âgés de moins de13 ans, un surdosage par 10 fois la dose recommandée a eu uneffet fatal.

Dans ce groupe de patients, des symptômes sévères sont possibles à desdoses de 3 ou 4 mg/m2. Chez l'adulte, des symptômes sévères peuvent êtreattendus après l'administration de doses uniques de 3 mg/m2 ou plus. Iln'existe pas d'antidote connu au sulfate de vincristine. Un traitementsym­ptomatique de soutien doit être administré. En cas de surdosage, unesurveillance attentive du patient est nécessaire. Les mesures suivantes doiventêtre envisagées.

· Surveiller l'équilibre hydroélectrolytique ; en cas de signes desécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, une restriction hydriquedoit être instaurée.

· Administrer un traitement anticonvulsivant afin de prévenir les crisesd'épilepsie.

· Surveiller le système cardiovasculaire.

· Surveiller la formule sanguine et agir selon la dépression médullaireobservée.

· Pratiquer des lavements afin d'éviter l'iléus.

· Les folinates peuvent être utilisés. Le schéma posologique proposé estde 100 mg par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 24 heures, puistoutes les 6 heures pendant au moins 48 heures.

Seules de très petites quantités du médicament étant dialysées, il estprobable que l'hémodialyse ne soit pas efficace en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : vinca-alcaloïde antinéoplasique, code ATC: L01CA02.

Le sulfate de vincristine est un sel de vincristine, un alcaloïde extrait dela pervenche Vinca rosea Linn.

Les vinca-alcaloïdes sont des « poisons du fuseau » classiques, qui selient à la protéine microtubulaire tubuline et bloquent les cellules pendantla métaphase en empêchant la polymérisation de la tubuline et ainsi laformation de microtubules et en induisant une dépolymérisation desmicrotubules existants.

Les vinca-alcaloïdes peuvent exercer leur effet sur le processus dedifférentes manières :

· en se liant à un site spécifique de la tubuline et en formant uncomplexe d'agrégation tubuline-alcaloïde ;

· en se liant à un site de haute affinité de la tubuline, incorporé dansles microtubules, et en inhibant l'incorporation de tubuline supplémentairedans le microtubule existant ;

· en se liant à un site de faible affinité sur la paroi du microtubule,en­traînant la séparation du protofilament.

La vincristine peut également agir sur d'autres systèmes cellulaires, telsque la synthèse d'ARN et d'ADN, l'AMP cyclique, la biosynthèse des lipides etl'ATPase de transport de Ca2+ calmoduline-dépendante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intraveineuse, la vincristine est rapidement éliminée dusérum. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90 % dumédicament sont distribués du sérum vers les tissus et autres composants dusang. Le volume de distribution est de 8,4 ± 3,2 L/kg à l'étatd'équilibre.

Vingt minutes après administration intraveineuse, plus de 50 % de lavincristine sont liés aux composants sanguins, en particulier aux plaquettes,qui contiennent des concentrations élevées de tubuline.

La pénétration dans le liquide céphalorachidien après injectionintra­veineuse en bolus semble très faible. Toutefois, malgré cette faiblepénétration, la vincristine peut provoquer des effets indésirables dusystème nerveux central.

Métabolisme

La vincristine semble largement métabolisée, probablement dans le foie parle système d'enzymes microsomales cytochrome P450, dont CYP3A.

Excrétion

L'analyse des particularités plasmatiques montre que l'élimination­plasmatique de la vincristine après une administration intraveineuse rapidepeut être décrite comme un modèle triphasique. Les demi-vies initiale,moyenne et finale sont respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures(inter­valle : 19 à 155 heures).

La clairance plasmatique est lente et un intervalle d'au moins une semainedoit être respecté entre les périodes de traitement afin d'éviter unetoxicité cumulative.

Le foie est l'organe d'excrétion le plus important ; environ 80 % de ladose injectée sont excrétés dans les fèces et 10 à 20 % dans lesurines.

Patients présentant des troubles hépatiques

Chez les patients présentant des troubles hépatiques, le métabolisme, etdonc l'excrétion de la vincristine, sont probablement réduits, entraînant unrisque accru de toxicité. Si nécessaire, la dose doit être adaptée (voirrubriques 4.2. et 4.4).

Enfants

Chez les enfants, il existe une variation inter- et intra-individuelle plusimportante des paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance, le volumede distribution et la demi-vie d'élimination. La clairance plasmatique chez lesenfants est généralement plus importante que chez les adultes ou lesnourrissons, mais il n'est pas certain que la clairance de la vincristine soitréduite avec l'âge au cours de l'enfance.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques menées avec la vincristine ont mis en évidence uneffet tératogène. En outre, dans les études de toxicité sur la reproductioncon­duites chez l'animal, des effets indésirables sur la fertilité et unetoxicité embryonnaire ont été observés. Dans les études de toxicitéchronique, des effets indésirables incluant une neurotoxicité, une inhibitionde la spermatogenèse, une myélosuppression et une toxicité gastro-intestinaleont été observés. Dans les essais de génotoxicité, il a été montré quela vincristine peut entraîner des déviations chromosomiques, une aneuploïdieet une polyploïdie. Il n'existe pas d'autres données précliniquesper­tinentes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

Acide sulfurique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture

24 mois.

Après dilution

La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour injectionou perfusion a été démontrée pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et24 heures entre 15 °C et 25 °C après dilution à une concentration­comprise entre 0,01 mg/mL et 0,1 mg/mL dans une solution à 9 mg/mL (0,9 %)de chlorure de sodium pour perfusion ou dans une solution à 50 mg/mL (5 %) deglucose pour perfusion.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utiliséeimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle, avec capsule en aluminium et capuchon en polypropylène, contenant1 mL, 2 mL ou 5 mL de solution.

Présentations :

1 flacon contenant 1 mL de solution.

1 flacon contenant 2 mL de solution.

1 flacon contenant 5 mL de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Inspection avant utilisation

Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Leproduit ne doit pas être utilisé si le conditionnement primaire estendommagé.

Manipulation et élimination

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipuleces médicaments. La manipulation de la vincristine par les femmes enceintesdoit être évitée.

Eviter tout contact avec la solution. Les solutions doivent être préparéesdans un local réservé à cet usage, dans lequel il est interdit de fumer, demanger et de boire. Pendant la préparation, une technique de travailstrictement aseptique doit être mise en œuvre ; les mesures de protectionincluent le port de gants, d'un masque facial, de lunettes de sécurité et devêtements protecteurs. L'utilisation d'une hotte à flux laminaire vertical estrecommandée. Pendant l'administration, des gants doivent être portés. Lestechniques d'élimination des déchets doivent tenir compte de la nature de ceproduit.

En cas de contact de la solution avec la peau, les muqueuses ou les yeux,laver immédiatement et abondamment à l'eau.

L'extravasation doit être évitée. En cas d'extravasation, interrompreim­médiatement l'injection et injecter la dose éventuellement restante dans uneautre veine. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/mL, 1 mL ensous-cutanée autour de la lésion et l'application de chaleur modérée sur lesite d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limitent au minimumla gêne et le risque de cellulite. Un dispositif de traitement del'extravasation de cytostatiques doit être disponible dans le service où lesulfate de vincristine est administré.

Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminésse fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés àcet effet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 184 0 6 : 1 mL en flacon (verre incolore de type 1), boîtede 1 flacon.

· 34009 388 185 7 4 : 2 mL en flacon (verre incolore de type 1), boîtede 1 flacon.

· 34009 388 186 3 5 : 5 mL en flacon (verre incolore de type 1), boîtede 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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