VINORELBINE ACCORD 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE ACCORD 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine (sous forme de tartrate devinorelbine)­.............­.............­.............­.............­.............­.10 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 1 ml contient une quantité totale de 10 mg de vinorelbine(sous forme de tartrate).

Chaque flacon de 5 ml contient une quantité totale de 50 mg de vinorelbine(sous forme de tartrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution limpide, incolore à jaune clair, exempte de particulesvisibles.

pH dans la plage approximative de 3,0 à 4,0 et osmolalité dans la plageapproximative de 30 à 40 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La vinorelbine est indiquée chez l’adulte :

· en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du seinmétastatique (stade 4) lorsqu’une chimiothérapie à base d’anthracyclineet de taxane a échoué ou est inadéquate.

· dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (stade3 ou 4).

4.2. Posologie et mode d'administration

La vinorelbine doit être administrée sous la direction d’un médecinexpérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies.

Cancer bronchique non à petites cellules.

En monothérapie, la dose habituellement administrée est de 25 à 30 mg/m2une fois par semaine. Dans le cadre d’une polychimiothérapie, la dosehabituelle (25–30 mg/m²) est généralement maintenue, mais la fréquenced’ad­ministration est réduite, par ex., jours J1 et J5 toutes les 3 semainesou jours J1 et J8 toutes les 3 semaines, selon le protocole thérapeutique.

Cancer du sein métastatique

La dose habituellement administrée est de 25 à 30 mg/m2 une fois parsemaine.

Dose maximale tolérée par administration : 35,4 mg/m2 de surfacecorporelle.

Dose totale maximale par administration : 60 mg.

L’expérience clinique n’a pas permis de déceler de différencessig­nificatives chez les patients âgés en ce qui concerne le taux de réponse,même si l’on ne peut pas exclure la possibilité d’une plus grandesensibilité chez certains de ces patients. L’âge ne modifie pas lesparamètres pharmacocinétiques de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme et la clairance de la vinorelbine sont essentiellemen­thépatiques : 18,5 % seulement sont excrétés dans l’urine. En l’absenced’une étude prospective établissant un lien entre une altération dumétabolisme de la substance active et les effets pharmacodynamiques decelle-ci, il n'est pas possible d’établir des recommandations de réductionde la dose de vinorelbine chez les patients dont la fonction hépatique ou lafonction rénale est diminuée.

Patient insuffisant hépatique

La pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.Néanmoins, par mesure de précaution, il est recommandé d’utiliser une doseréduite de 20 mg/m2 et de surveiller attentivement les paramètreshéma­tologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patient insuffisant rénal

Les paramètres pharmacocinétiques ne justifient pas de réduire la dose devinorelbine chez les patients présentant un dysfonctionne­ment rénal.

La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ayant pas été démontréeschez les enfants et les adolescents, l’administration de vinorelbine estdéconseillée dans cette population de patients.

Voie intraveineuse uniquement. L'administration se fait strictement parinjection intraveineuse à travers une ligne de perfusion, après une dilutionappropriée.

Le recours à la voie intrathécale est contre-indiqué.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration etautre manipulation, voir rubrique 6.6.

Vinorelbine Accord peut être administré en bolus lent (6–10 minutes)après dilution dans 20–50 ml d’une solution saline normale ou d'unesolution de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou bien par perfusion de courte durée(20–30 minutes) après dilution dans 125 ml d’une solution saline normaleou d'une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).

L’administration doit toujours être suivie d’une perfusion d’au moins250 ml d’une solution saline normale afin de rincer la veine.

4.3. Contre-indications

· Le recours à la voie intrathécale est contre-indiqué.

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres vinca-alcaloïdesou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· nombre de granulocytes neutrophiles < 1500/mm³ ou infection grave encours ou récente (dans les 2 dernières semaines) ;

· nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³ ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas un moyen decontraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La vinorelbine doit être administrée sous la direction d’un médecinexpérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies.

La vinorelbine doit exclusivement être administrée par voieintraveineuse.

Étant donné que l’inhibition du système hématopoïétique constitue lerisque principal associé à l’administration de VINORELBINE ACCORD, unesurveillance attentive des paramètres hématologiques est nécessaire pendantle traitement (détermination des taux d’hémoglobine et des nombres deplaquettes, de neutrophiles et de leucocytes au premier jour de chaqueadminis­tration).

L’effet indésirable limitant la dose est essentiellement la neutropénie.Cet effet n’est pas cumulatif, son nadir survenant entre 7 et 14 joursaprès l’administration, et il est rapidement réversible en l’espace de5 à 7 jours. Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou lenombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il convient de reporter letraitement à une date ultérieure jusqu’au retour des valeurs à lanormale.

Un examen doit être rapidement effectué chez les patients présentant dessignes ou symptômes suggérant une infection.

Une prudence particulière s’impose lorsque ce médicament est prescrit àdes patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique (voirrubrique 4.8).

La pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Pourl’adaptation de la posologie chez ce groupe particulier de patients, voirrubrique 4.2.

Étant donné le faible degré de clairance rénale, les paramètresphar­macocinétiques ne justifient pas de réduire la dose de VINORELBINE ACCORDchez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Voirrubrique 4.2.

VINORELBINE ACCORD ne doit pas être administré de façon concomitante àune radiothérapie lorsque le champ d’irradiation comprend le foie.

Ce médicament est particulièrement contre-indiqué en casd’administration du vaccin contre la fièvre jaune. L’utilisation­concomitante d’autres vaccins vivants atténués est déconseillée.

La prudence est de rigueur en cas d’administration simultanée deVINORELBINE ACCORD avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique4.5 – Interactions particulières de la vinorelbine). L’utilisation­concomitante de phénytoïne (et de tous les autres produits cytotoxiques) etd’itraconazole (et tous les autres vinca alcaloïdes) est déconseillée.

Il convient d’éviter strictement tout contact avec les yeux compte tenu durisque d’irritation sévère, voire d’ulcération cornéenne si lemédicament est pulvérisé sous pression. En cas de contact avec les yeux,laver immédiatement ceux-ci avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0.9%) et contacter un ophtalmologiste.

Des mesures de précaution appropriées devront être envisagées afin deréduire le risque de bronchospasme, particulièrement en cas d’utilisation­concomitante de mitomycine C. Il convient d’indiquer aux patients traités enambulatoire de contacter un médecin en cas de dyspnée.

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés plus fréquemmentdans la population japonaise. Une attention toute particulière s’impose doncchez cette population.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Compte tenu du risque accru de thromboses en cas de tumeurs, il est fréquentque les patients atteints reçoivent un traitement anticoagulant. Lavariabilité intra-individuelle élevée de la capacité de coagulation pendantles maladies et la possibilité d’une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse signifient que si le patient doitrecevoir un traitement par anticoagulants oraux, il sera nécessaired’au­gmenter la fréquence de suivi de l’INR (rapport normaliséinter­national).

Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie systémique fatale (voirrubrique 4.3).

Vaccin vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voirutilisation concomitante contre-indiquée) : risque de maladie systémiquepoten­tiellement fatale. Ce risque est plus élevé chez les patients qui sontdéjà immunodéprimés en raison d’une maladie sous-jacente. Dans la mesuredu possible, il est recommandé d’utiliser des vaccins inactivés(poli­omyélite). Voir rubrique 4.4.

Phénytoïne : risque d’exacerbation des crises convulsives en raison de laréduction de l’absorption gastro-intestinale de la phénytoïne causée parle produit cytotoxique ou risque de toxicité accrue ou de diminution del’efficacité du produit cytotoxique en raison de l’augmentation dumétabolisme hépatique provoquée par la phénytoïne.

Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive, avec risque delymphoproli­fération.

Interactions particulières des vinca-alcaloïdes :

Itraconazole : augmentation de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes dufait d’une diminution de leur métabolisme hépatique.

Mitomycine C : risque accru de bronchospasme et de dyspnée. Quelques casrares de pneumopathie interstitielle ont été rapportés.

Les vinca-alcaloïdes étant des substrats connus de la P-glycoprotéine eten l’absence d’études spécifiques, la prudence s’impose lorsqueVINORELBINE ACCORD est utilisé en association à des modulateurs puissants dece transporteur membranaire. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs(par ex. ritonavir, clarithromycine, ciclosporine, vérapamil, quinidine) ou desinducteurs (par ex. voir la liste des inducteurs du CYP3A4) de cette protéinede transport peut modifier la concentration de vinorelbine.

L'association de VINORELBINE ACCORD avec d’autres médicaments connus pourentraîner une myélotoxicité peut exacerber les effets indésirables desmyélosuppres­seurs.

Comme le CYP 3A4 joue un rôle important dans le métabolisme de lavinorelbine, l'association avec des inhibiteurs puissants de cette isoenzyme(par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de protéasedu VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la trélithromycine, lanéfazodone) peut accroître les concentrations sériques de vinorelbine, etl’association à des inducteurs puissants de cette isoenzyme (par exemple, larifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, lemillepertuis) peut réduire les concentrations sériques de vinorelbine.

Aucune interaction mutuelle entre les paramètres pharmacocinétiques n’aété constatée au cours de divers cycles de traitement par une association devinorelbine et de cisplatine. Toutefois, l’incidence de la granulocytopé­nieliée à l’administration de vinorelbine en association au cisplatine est plusélevée que celle liée à l’utilisation de vinorelbine en monothérapie.

Lors d’une étude clinique de phase I, une incidence accrue de laneutropénie de grade 3/4 a été suggérée lorsque la vinorelbine étaitadministrée par voie intraveineuse en association à du lapatinib. Dans cetteétude, la dose recommandée de la présentation intraveineuse de vinorelbinead­ministrée toutes les 3 semaines aux jours J1 et J8 était de 22,5 mg/m2lorsque qu’elle était associée à l’administration de 1000 mg par jour delapatinib. Ce type d’association doit être administré avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On dispose de données insuffisantes sur l'utilisation de la vinorelbine chezla femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont montré uneembryotoxicité et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Les résultats desétudes réalisées chez l’animal et l’action pharmacologique du médicamentsuggèrent que celui-ci est susceptible de provoquer des anomalies congénitalesgraves lorsqu’’il est administré pendant la grossesse.

La vinorelbine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant leur traitement par lavinorelbine.

Si l’administration de vinorelbine constitue une indication vitale, uneconsultation médicale concernant le risque d’effets nocifs chez l’enfantdoit être effectuée lorsque le traitement est envisagé chez une patienteenceinte.

Si une grossesse survient en cours de traitement, une consultationgé­nétique doit être proposée.

Femmes en âge de procréer

Il convient d’indiquer aux femmes en âge de procréer d’utiliser unmoyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant trois moisaprès celui-ci.

On ne sait pas si le produit est excrété dans le lait maternel.L’ex­crétion de la vinorelbine dans le lait n’a pas été étudiée chezl’animal. Un risque pour le nourrisson ne pouvant pas être exclu,l’allaitement doit être interrompu avant de commencer le traitement parvinorelbine (voir rubrique 4.3).

La vinorelbine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, leshommes traités par la vinorelbine doivent se voir conseiller de ne pasconcevoir un enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois (3 moisminimum) après l’arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et jusqu’à3 mois après celui-ci. Avant tout traitement, il est conseillé d’envisagerune conservation du sperme à cause du risque d’infertilité irréversiblecon­sécutif au traitement par la vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’ontpas été étudiés ; toutefois, sur la base de son profil pharmacodynamique, lavinorelbine n’affecte pas ces activités. Les patients traités parvinorelbine doivent néanmoins faire usage de prudence, compte tenu de certainsdes effets indésirables de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés plus fréquemment que des cas isoléssont listés ci-après par classe de système-organe et par fréquence. Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée à partie des données disponibles), selon la convention defréquence MedDRA et la classification par système-organe.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépressionmédu­llaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicitégastro-intestinale accompagnée de nausées, vomissements, stomatites etconstipation, élévations transitoires des enzymes hépatiques, alopécie etphlébites locales.

Les effets indésirables additionnels rapportés après commercialisation ontété ajoutés selon la classification MedDRA avec une fréquenceindé­terminée.

Informations détaillées sur les effets indésirables : les effets sontrapportés selon la classification OMS (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ;grade 4=G4 ; grade 1–4= G1–4 ; grade1–2=G1–2 ; grade 3–4=G3–4).

Infections et infestations :

Fréquent : Infection bactérienne, virale ou fongique à différentsendroits du corps (respiratoire, urinaire, gastro-intestinale, etc.)d’intensité légère à modérée et habituellement réversible après untraitement approprié.

Peu fréquent : sepsis sévère accompagné d’une autre défaillancevis­cérale ; septicémie.

Très rare : septicémie compliquée, parfois fatale.

Fréquence indéterminée : septicémie neutropénique.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : dépression médullaire entraînant principalement uneneutropénie (G3 : 24,3 % ; G4 : 27,8 %) qui est réversible en 5 à 7 jourset qui n’est pas cumulative ; anémie (G3–4 : 7,4 %)

Fréquent : thrombopénie (G3–4 : 2,5 %), rarement grave.

Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions allergiques systémiques, telles que :anaphylaxie, choc anaphylactique ou réactions anaphylactoïdes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : hyponatrémie sévère

Fréquence indéterminée : anorexie

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : stomatite (G 1–4 : 15 % avec VINORELBINE ACCORD enmonothérapie) ; nausées et vomissements (G 3–4 : 2,2 %) ; un traitementanti-émétique peut réduire ces effets ; la constipation est le symptômeprincipal (G 3–4 : 2,7 %), et évolue dans de rares cas vers un iléusparalytique avec VINORELBINE ACCORD en monothérapie et lorsque VINORELBINEACCORD est utilisé en association à d’autres produits de chimiothérapie(G3–4 : 4,1 %).

Fréquent : diarrhées, généralement légères à modérées.

Rare : iléus paralytique – le traitement peut être redémarré lorsquele transit intestinal reprend son cours normal. Des cas de pancréatite ontété rapportés.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : troubles neurologiques (G3–4 : 2,7 %) incluant la pertedes réflexes ostéotendineux. Des cas de faiblesse des membres inférieurs ontété rapportés après une chimiothérapie prolongée.

Peu fréquent : paresthésie sévère avec symptômes moteurs etsensoriels.

Ces effets sont généralement réversibles.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, généralement légère (G3–4 : 4,1 % avecVINORELBINE ACCORD en monothérapie).

Rare : des réactions cutanées généralisées ont été rapportées avecVINORELBINE ACCORD.

Fréquence indéterminée : érythème sur les mains et les pieds.

Affections cardiaques :

Rare : cardiopathie ischémique (angine de poitrine, infarctus dumyocarde).

Très rare : tachycardie, palpitations et modification du rythmecardiaque.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices etrefroidissement périphérique.

Rare : hypotension sévère, collapsus.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : augmentations transitoires des taux d’enzymes hépatiques(G1–2), non accompagnées de symptômes cliniques (ASAT 27,6 % et ALAT29,3 %).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : une dyspnée et un bronchospasme peuvent se produire avec letraitement par VINORELBINE ACCORD, ainsi qu’avec d’autresvinca-alcaloïdes.

Rare : des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés, enparticulier chez des patients traités par VINORELBINE ACCORD en association àla mitomycine.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgie, notamment douleur dans la mâchoire ; myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : réactions au point d’injection, notamment : érythème,sensation de brûlure, décoloration des veines et phlébite localisée (G3–4: 3,7% avec Vinorelbine Accord en monothérapie).

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, des douleurs à différents endroitsdu corps, notamment des douleurs thoraciques et des douleurs au siège de latumeur, ont été rapportées par les patients traités par VINORELBINEACCORD.

Rare : une nécrose localisée a été rapportée. Le positionnement correctde l’aiguille ou du cathéter pour l’administration intraveineuse et uneinjection en bolus suivie d’un rinçage de la veine peuvent limiter ceseffets.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec VINORELBINE ACCORD peut entraîner une hypoplasiemédu­llaire parfois associée à une infection, une fièvre et un iléusparalytique.

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguineet à l’administration d’un traitement antibiotique à large spectre doiventêtre mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec VINORELBINEACCORD.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques. Alcaloïdes végétauxet autres produits naturels. Vinca-alcaloïdes et analogues

Code ATC : L01CA04

La vinorelbine est une substance active antinéoplasique de la famille desvinca-alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, lapartie catharantine de la vinorelbine a subi une modification structurelle. Auniveau moléculaire, elle agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline ausein du système microtubulaire de la cellule.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline et se liepréférenti­ellement aux microtubules mitotiques, et n’affecte lesmicrotubules axonaux qu’à forte concentration. La spiralisation de latubuline est induite dans une moindre mesure qu’avec la vincristine. Lavinorelbine bloque la mitose en phase G2-M, ce qui entraîne la mort cellulairependant l’interphase ou lors de la mitose suivante.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la vinorelbine dans lapopulation pédiatrique n’ont pas été entièrement établies. Les donnéescliniques tirées de deux études de phase II utilisant la vinorelbinead­ministrée par voie intraveineuse chez 33 et 46 patients pédiatriquesat­teints de tumeurs solides récurrentes, notamment des rhabdomyosarco­mes,d’autres sarcomes des tissus mous, des fibrosarcomes, des cancers du systèmenerveux central, des ostéosarcomes et des neuroblastomes, à des doses de30 à 30,75 mg/m2 administrées aux jours J1 et J8 toutes les 8 semaines,n’ont pas mis en évidence d’activité clinique significative. Le profil detoxicité était semblable à celui rapporté chez les patients adultes (voirrubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évaluésdans le sang.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est important, et a unevaleur moyenne de 21,2 l.kg-1 (intervalle : 7,5–39,7 l.kg-1), ce qui estcaractéristique d’une importante distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). Parcontre le taux de liaison aux cellules sanguines est élevé, 78 % de laquantité totale de vinorelbine liée aux cellules sanguines étant liée auxplaquettes et 4,8 %, aux lymphocytes.

Une évaluation utilisant des biopsies chirurgicales pulmonaires montre unerétention importante de la vinorelbine dans les poumons, à une concentration300 fois supérieure à la concentration plasmatique. La vinorelbine n’a pasété détectée dans le système nerveux central.

Tous les métabolites de la vinorelbine proviennent de l’action del’isoforme CYP3A4 du cytochrome P450, à l’exception de la4-O-diacétylvinorel­bine, qui est probablement obtenue par l’action descarboxyles­térases. La 4-O-diacétylvinorelbine est le seul métabolite actif etle principal métabolite détecté dans le sang.

Aucun conjugué sulfoné ou glucuroné n’a été décelé.

La demi-vie terminale moyenne de la vinorelbine est d’environ 40 heures.La clairance sanguine est élevée et se rapproche du débit sanguin hépatique.Sa valeur moyenne est de 0,72 l.h-1.kg-1 (intervalle :0,32–1,26 l.h-1.kg-1).

La clairance rénale est faible (< 20 % de la dose administrée par voieintraveineuse) et se fait essentiellement sous forme inchangée.

L’excrétion biliaire est la voie d’élimination principale, aussi bienpour les métabolites que pour la vinorelbine inchangée qui est le composémajori­tairement récupéré.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Les effets de l’insuffisance rénale sur la disponibilité de lavinorelbine n’ont pas été évalués.

Cependant, étant donné le faible degré de clairance rénale, il n’estpas nécessaire de réduire la dose en cas d’insuffisance rénale.

Une première étude a rapporté les effets de l’insuffisance hépatiquesur la pharmacocinétique de la vinorelbine. Cette étude a été menée chezdes patientes atteintes d’un cancer du sein qui présentaient des métastaseshépa­tiques, et a conclu que les modifications de la clairance moyenne de lavinorelbine n’étaient détectées que lorsque l’atteinte hépatique étaitsupérieure à 75 %.

Une étude pharmacocinétique de phase I portant sur la modification de laposologie a été menée chez des patients cancéreux présentant uneinsuffisance hépatique : 6 patients présentant une insuffisance modérée(taux de bilirubine < 2 x LSN et taux de transaminases < 5 x LSN)traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients présentant uneinsuffisance sévère (taux de bilirubine > 2 x LSN et/ou taux detransaminases > 5 x LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. Laclairance moyenne totale dans ces deux sous-groupes de patients était similaireà celle de patients dont la fonction hépatique était normale. Parconséquent, la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée chezles patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Néanmoins, par mesure de précaution, l’administration d’une doseréduite de 20 mg/m2 et une surveillance étroite des paramètreshéma­tologiques sont recommandées chez les patients atteints d'une insuffisancehé­patique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Une étude effectuée avec la vinorelbine chez des patients âgés (70 ansou plus) atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) amontré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée avecl’âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, laprudence s’impose en cas d’augmentation de la dose de VINORELBINE ACCORD(voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été démontrée entre l’exposition sanguine etla neutropénie ou la leucopénie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité limitante chez l’animal est la dépression médullaire. Lorsdes études effectuées chez l’animal, la vinorelbine a induit uneaneuploïdie et une polyploïdie.

On peut supposer que la vinorelbine peut aussi avoir des effets génotoxiqueschez l’homme (induction d’une aneuploïdie et d'une polyploïdie).

Les résultats des études de carcinogénicité chez la souris et le rat ontété négatifs, mais ces études n’ont évalué que des faibles doses.

Lors des études de toxicité pour la reproduction, des effets ont étéobservés à doses sous-thérapeutiques. Une embryotoxicité et unefœtotoxicité, notamment un retard de croissance intra-utérine et un retard del’ossification ont été constatés. Une tératogénicité (fusion desvertèbres, côtes absentes) a été observée à des doses toxiques pour lamère. Par ailleurs, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et desvésicules séminales étaient réduites, mais la fertilité des rats n’étaitpas diminuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

VINORELBINE ACCORD ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines(risque de précipitation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontréependant 24 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement sauf si la dilution a été réalisée dans desconditions aseptiques dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisationnon immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution etavant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Ne pas congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml ou 5 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (verre incolorede type I) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule amovible enaluminium bleu de type flip off.

Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation et l'administration de VINORELBINE ACCORD doivent êtreeffectuées par du personnel expérimenté. Des précautions doivent êtreprises pour éviter toute exposition au produit des employées enceintes.

Un équipement de protection adéquat, à savoir des lunettes de protections,gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent êtreportés. Les seringues et nécessaires à perfusion doivent être assemblésavec précaution afin d’éviter toute fuite de produit (l’utilisation deraccords Luer Lock est recommandée). Les excréments et les vomissures doiventêtre manipulés avec prudence.

Les déversements accidentels et fuites de produit doivent être épongés.Tout contact avec les yeux doit être strictement évité. En cas de contactavec les yeux, faire immédiatement un lavage avec une solution saline normale.Une fois le produit préparé, toute surface exposée à celui-ci doit êtresoigneusement nettoyée, et les mains et le visage lavés. Il n’y a pasd’incompati­bilité entre VINORELBINE ACCORD et les flacons en verretransparent, les poches à perfusion en PVC ou en acétate de vinyle, ni lesnécessaires à perfusion comportant des tubulures en PVC. VINORELBINE ACCORDpeut être administré en bolus lent (6–10 minutes) après dilution dans20–50 ml d’une solution saline normale ou d’une solution de glucose à50 mg/ml (5 %) ou par perfusion de courte durée (20–30 minutes) aprèsdilution dans 125 ml d’une solution saline normale ou d’une solution deglucose à 50 mg/ml (5 %). L’administration doit toujours être suivied’une perfusion d’au moins 250 ml d’une solution saline normale afin derincer la veine.

VINORELBINE ACCORD doit exclusivement être administré par voieintraveineuse. Il est très important de veiller à ce que la canule soitcorrectement introduite dans la veine avant de commencer l’injection. En casde passage de VINORELBINE ACCORD dans le tissu environnant pendantl’admi­nistration intraveineuse, une irritation importante peut se produire. Ilconvient alors d'interrompre l’injection et de rincer la veine avec unesolution saline normale, puis d’administrer le reste de la dose dans une autreveine. En cas d’extravasation, il est possible d’administrer desglucocorticoïdes par voie intraveineuse afin de réduire le risque dephlébite.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 165 1 7 : 1 flacon(s) en verre de 1 mL.

· 34009 301 165 2 4 : 1 flacon(s) en verre de 5 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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