VINORELBINE ARROW 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE ARROW 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

vinorelbine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10,00 mg

sous forme de tartrate devinorelbine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....13,85 mg

Pour 1 ml de solution

Chaque flacon de 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mgde vinorelbine (sous forme de tartrate)

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 50 mgde vinorelbine (sous forme de tartrate)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore jaune pâle.

pH : 3,3–3,8

osmolarité : 330 mosm/l

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La vinorelbine est indiquée dans le traitement du :

· Cancer du poumon non à petites cellules (stade 3 ou 4);

· En monothérapie chez les patients présentant un cancer du seinmétastasique (stade 4), lorsque le traitement par une chimiothérapie contenantune anthracycline et un taxane a échoué ou n'est pas approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

Uniquement pour administration intraveineuse après une dilutionappropriée.

L’administration par voie intrathécale est contre-indiquée et peut êtrefatale.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administrationet autres manipulations, voir rubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW doit être administrée sous la direction d'un médecinexpérimenté dans les thérapies à base d'agents cytotoxiques.

Cancer du poumon non à petites cellules

En monothérapie, la dose habituelle est de 25–30mg/m2, administrée unefois par semaine.

En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole.La dose habituelle peut être utilisée (25–30mg/m2), mais la fréquenced'ad­ministration doit être réduite, par exemple le 1er et le 5ème jour toutesles 3 semaines ou le 1er et le 8ème jour toutes les 3 semaines, selon leprotocole.

Cancer du sein avancé ou métastatique

La dose habituelle est de 25–30mg/m2, administrée une fois parsemaine.

La dose maximale tolérée par administration est de 35,4 mg/m2 de surfacecorporelle.

Population particulière

Patients âgés :

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier de différencesig­nificative entre les patients âgés pour le taux de réponse bien qu’il nepuisse être exclu une sensibilité plus importante chez ces patients. L’âgene modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique :

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ne sont pas modifiéschez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère.Néanmoins chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère,des mesures de précautions sont recommandées telles qu’une diminution de ladose de 20 mg/m² et une surveillance étroite des paramètres hématologiques(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients souffrant d’une insuffisance rénale :

Ce produit étant peu éliminé par excrétion rénale, il n’y a pas dejustification pharmacocinétique à réduire la dose de vinorelbine chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies etl’administration n’est donc pas recommandée.

Administration chez l’adulte

Voie intraveineuse stricte.

Pour les instructions de dilution avant administration, voirrubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW peut être administrée en bolus lent (6–10 minutes)après dilution dans 20–50 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 50mg/ml (5 %)pour préparation injectable ou en perfusion de courte durée (20–30 minutes)après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 50mg/ml (5 %)pour préparation injectable. L'administration devra toujours être suivie d'unrinçage abondant de la veine par au moins 250 ml de solution de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable.

4.3. Contre-indications

· La voie intrathécale est contre-indiquée.

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Numération des granulocytes neutrophiles < 1 500/mm3 ou infectionsévère, en cours ou récente (moins de 2 semaines).

· Numération plaquettaire < 100 000/mm3.

· L'allaitement doit être interrompu durant un traitement par lavinorelbine (voir rubrique 4.6).

· Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraceptionef­ficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Strictement par voie intraveineuse.

VINORELBINE ARROW doit être administré sous la surveillance d’un médecinexpérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique­rigoureux (mesure du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, deneutrophiles et de plaquettes avant toute nouvelle perfusion), l'inhibition dusystème hématopoïétique étant le plus grand risque associé au traitementpar la vinorelbine.

La neutropénie, non-cumulative, avec un nadir entre le 7ème et le 14èmejour après administration et rapidement réversible en 5 à 7 jours,constitue la toxicité limitante. Si le nombre de granulocytes neutrophiles estinférieur à 1 500/mm3 et/ou si la numération plaquettaire est inférieure à100 000/mm3, le traitement doit être reporté jusqu'à normalisation de cesparamètres.

Si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d'uneinfection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Des pneumopathies interstitielles ont été plus fréquemment rapportéesdans la population Japonaise. Cette population doit donc faire l’objet d’uneattention particulière.

Une prudence particulière est recommandée chez les patients ayant desantécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pertinence clinique d'une atteinte de la fonction d'élimination­hépatique n'a pas été étudiée.

Par conséquent aucune recommandation de dose ne peut être donnée.Cependant, dans une étude pharmacocinétique, la dose maximale administrée àdes patients présentant une insuffisance hépatique sévère était de20 mg/m2 (voir rubrique 5.2). En cas d'insuffisance hépatique sévère, laprudence est recommandée et un contrôle minutieux des paramètreshéma­tologiques est impératif. Une réduction de la posologie peut égalementêtre nécessaire (voir rubriques 4.2).

VINORELBINE ARROW ne doit pas être administré en même temps qu'uneradiothérapie si l’aire de traitement inclut le foie.

VINORELBINE ARROW ne doit pas entrer en contact avec l'œil: risqued'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit estprojeté sous pression. Si le cas se produit, faire immédiatement un rinçagede l'œil avec du sérum physiologique, et contacter un ophtalmologiste.

Ce produit est spécialement contre-indiqué en association avec le vaccincontre la fièvre jaune et l’association avec les vaccins vivants atténuésest déconseillée.

Des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent affecter laconcentration de la vinorelbine, et des précautions sont donc à prendre (voirrubrique 4.5, interactions spécifiques à la vinorelbine). L’association avecla phénytoïne (comme tous les cytotoxiques) et l’itraconazole (comme tousles vinca-alcaloïdes) est déconseillée.

Pour les informations concernant la grossesse, l'allaitement, la fertilité,se référer à la rubrique 4.6.

Afin d'éviter le risque de bronchospasme – particulièrement en casd'association avec la mitomycine C – une prophylaxie appropriée doit êtreenvisagée. Les patients en consultation externe doivent être informés qu'encas de dyspnée ils doivent consulter un médecin.

Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voierénale, une réduction de dose ne se justifie pas sur le planpharmacoci­nétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique dans les pathologiestu­morales, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est fréquente. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affectionset l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par des anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence du contrôle del'INR (International Normalised Ratio).

Administration concomitante contre-indiquée

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemortelle (voir rubrique 4.3).

Administration concomitante déconseillée

+ Vaccins vivants atténués (pour la fièvre jaune, voir administration­concomitante contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généraliséeéven­tuellement mortelle. Ce risque est augmenté chez les sujets déjàimmunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliserun vaccin inactivé quand il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation la fosphénytoïne) : Risqued'exacer­bation des convulsions résultant de la diminution de l'absorptiondi­gestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité ducytotoxique en raison de l'augmentation du métabolisme hépatique par laphénytoïne.

Administration concomitante à prendre en considération

+ Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque delymphoproli­fération.

Administration concomitante déconseillée :

+ Itraconazole : la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes est augmentée enraison de la diminution de leur métabolisme hépatique.

Administration concomitante à prendre en considération :

+ Mitomycine C : le risque de bronchospasme et de dyspnée est augmenté,dans de rares cas une pneumopathie interstitielle a été observée.

Les vinca-alcaloïdes sont des substrats de la glycoprotéine-P et enl’absence d’étude spécifique, une prudence particulière est recommandéequand VINORELBINE ARROW est associé à des puissants modulateurs de cettemembrane de transport.

L'association de la vinorelbine avec d'autres médicaments ayant unetoxicité connue sur la moelle augmente la probabilité d’effets indésirablesmy­élosuppresseur­s.

Le CYP3A4 est l'enzyme principale entrant dans le métabolisme de lavinorelbine. L'association avec un médicament qui induit (comme laphénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericumperfo­ratum) ou qui inhibe (comme l'itraconazole, le kétoconazole, lesinhibiteurs des protéases du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, latélithomycine, la néfazodone) cette iso-enzyme peut affecter la concentrationen vinorelbine (voir rubrique 4.4).

L'association vinorelbine-cisplatine (une association très courante) nemontre aucune interaction en ce qui concerne les paramètres pharmacologiques dela vinorelbine. Cependant, une incidence plus élevée de granulocytopénie aété rapportée chez des patients ayant reçu un traitement combinant lavinorelbine et le cisplatine par rapport à ceux n'ayant reçu que lavinorelbine se­ule.

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous formeintraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence desneutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la doserecommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administréquo­tidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avecprudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, lavinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3).Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’actionpharma­cologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomaliesem­bryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, la vinorelbine ne doit pas être utilisé, à moins quele bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels.Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informéedes risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. Lapossibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace durant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.

On ne sait pas si la vinorelbine passe dans le lait maternel. Le passage dansle lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. Le risque pour lenourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu avant decommencer un traitement par vinorelbine (voir rubrique 4.3).

Les hommes traités par la vinorelbine doivent être avertis de ne pasengendrer d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois (minimum 3 mois)après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du spermedoivent être donnés avant tout traitement en raison de la possibilité d'unestérilité irréversible due à une thérapie par la vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été réalisée. Sur la base du profil pharmacodynamique, lavinorelbine n’affecte pas l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée en raison deseffets indésirables du produit.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ayant été plus rapportés que dans des cas isolésfigurent dans la liste ci-après de classes d’organes et fréquence. Lesfréquences sont présentées selon la convention suivante : Très fréquent(> 1/10) ; fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 et < 1/100) ; rare (>1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000). D’autres effets indésirables post-AMM ont été ajoutésselon la classification MedDRA avec la fréquence « indéterminée ».

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépressionmédu­llaire avec neutropénie et anémie, troubles neurologiques, toxicitégastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatite et constipation,é­lévation transitoire des tests de la fonction hépatique, alopécie etphlébite locale.

Les effets indésirables sont décrits selon la classification OMS (grade1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1–4=G1–4 ; grade1–2=G1–2 ; grade 3–4=G3–4).

Fréquent : infection bactérienne, virale ou fongique à différents sites(respiratoire, urinaire, tube digestif) légère à modérée et généralementré­versible avec un traitement approprié.

Peu fréquent : septicémie sévère avec autre atteinte viscérale,

septicémie.

Très rare : septicémie compliquée et parfois fatale.

Indéterminé : neutropénie septique avec risque d'évolution fatale.

Très fréquent : dépression médullaire responsable principalement deneutropénie (G3 : 24,3% et G4 : 27,8%), réversible dans les 5 à 7 jours etnon cumulative dans le temps, anémie (G3 – 4 : 7,4%).

Fréquent : une thrombocytopénie (G3 – 4 : 2,5 %) peut survenir maiselle est rarement sévère.

Indéterminé : neutropénie fébrile, pancytopénie.

Indéterminé : réactions allergiques systémiques telles qu’anaphylaxie,choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Indéterminé : sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique.(SIADH).

Rare : hyponatrémie sévère.

Indéterminé : anorexie.

Très fréquent : troubles neurologiques (G3–4 : 2,7 %) incluant la pertedes réflexes tendineux profonds, une faiblesse musculaire des extrémitésinfé­rieures a été rapportée après une chimiothérapie prolongée.

Peu fréquent : paresthésie sévère avec symptômes sensoriels et moteurs.Ces symptômes sont généralement réversibles.

Rare : maladie cardiaque ischémique (angor et/ou modifications transitoiresde l'électrocardi­ogramme, infarctus du myocarde, parfois fatales).

Très rare : tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Peu fréquent : hypotension, hypertension, bouffées de chaleur etrefroidissement périphérique.

Rare : hypotension sévère, collapsus.

Peu fréquent : dyspnée et bronchospasme peuvent survenir durant letraitement par la vinorelbine, comme avec les autres vinca-alcaloïdes.

Rare : pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Très fréquent : stomatite (G1–4 : 15% avec la vinorelbine enmonothérapie).

Nausées et vomissements (G1–2 : 30,4% et groupe 3–4 : 2,2%), untraitement anti-émétique peut réduire leur survenue.

La constipation est le principal symptôme (G3–4 : 2,7%) qui évoluerarement en iléus paralytique lorsque la vinorelbine est utilisée seule et(G3–4: 4,1%) en association avec une autre chimiothérapie.

Œsophagite.

Fréquent : une diarrhée, habituellement légère à modérée, peutsurvenir.

Rare : iléus paralytique, le traitement peut être repris après lerétablissement d’une mobilité intestinale normale.

Pancréatite.

Très fréquent : des cas d’élévation transitoire des tests fonctionnelshé­patiques (G1–2) sans symptôme clinique ont été rapportés (ASAT dans27,6% des cas et ALAT dans 29,3% des cas).

Très fréquent : une alopécie habituellement légère peut survenir (G3–4: 4,1% en monothérapie).

Rare : des réactions cutanées généralisées ont été rapportées (rash,prurit, urticaire).

Indéterminé : érythème des pieds et des mains.

Fréquent : myalgie.

Arthralgie y compris douleur de la mâchoire.

Fréquent : créatinine augmentée.

Très fréquent : réactions au site de l'injection pouvant inclureérythème, sensation douloureuse de brûlure, décoloration de la veine etphlébite locale (G3–4: 3,7% en monothérapie).

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, douleur en différents endroits ycompris douleur à la poitrine et douleur au site de la tumeur, ont étérecensés chez des patients traités par la vinorelbine.

Rare : des nécroses locales ont été observées. Le placement correct de lacanule intraveineuse ou du cathéter et l’injection en bolus associée aurinçage de la veine peut limiter ces effets.

Comme les autres vinca-alcaloïdes, la vinorelbine a un pouvoir vésicantmodéré.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage peut provoquer une dépression médullaire grave, avec fièvreet infection ; des cas d'iléus paralytique ont aussi été rapportés. Untraitement symptomatique avec transfusion sanguine et traitement antibiotique àlarge spectre est recommandé. On ne connaît pas d'antidote spécifique.

Procédure d’urgence

Comme il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de vinorelbinead­ministrée par voie intraveineuse, des mesures symptomatiques sontnécessaires en cas de surdosage, par exemple :

· contrôle continu des signes vitaux et surveillance attentive dupatient,

· contrôle quotidien de la numération formule sanguine pour évaluer lebesoin en transfusion et en facteurs de croissance, détecter le besoin en soinsintensifs et pour réduire le risque d'infection,

· mesures de prévention ou de traitement de l'iléus paralytique,

· contrôle du système circulatoire et de la fonction hépatique,

· traitement antibiotique à large spectre pouvant être nécessaire en casde complications dues à des infections.

Antidote

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec lavinorelbine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Vinca alcaloides et analogues, code ATC :L01CA04

La vinorelbine est un médicament cytostatique de la famille devinca-alcaloïdes.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline en se liantpréféren­tiellement aux microtubules mitotiques, affectant à forteconcentration seulement les microtubules axonaux. L'induction de laspiralisation de la tubuline est inférieure à celle produite par lavincristine. La vinorelbine bloque la mitose en phase G2-M, provoquant la mortcellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la populationpédi­atrique n’ont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées(simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patientspé­diatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant desrhabdomyosar­comes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, desliposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du systèmenerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semainependant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacitécli­nique significative. Le profil de toxicité était similaire à celuireporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentration­ssanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec unephase terminale d'élimination len­te.

La demi-vie d'élimination est d'environ 40 h. La clairance totale estélevée, proche du débit sanguin hépatique et en moyenne de 0,72 l/h/kg(ex­trêmes : 0,32–1,26 l/h/kg) alors que le volume de distribution à l'étatd'équilibre est grand, en moyenne 21,2 l/kg caractérisant une largedistribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). Lavinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier auxplaquettes (78 %). La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine aété démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m2.

La vinorelbine est métabolisée essentiellement par l'isoforme CYP3A4 descytochromes P450. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le principalméta­bolite.

L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose) et se faitessentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voied'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. Lavinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de lavinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologiechez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbineest faible.

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de lavinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints demétastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluaitqu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le tauxd'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étudede phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée :chez 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN ettaux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie ≤ 2 fois laLSN et/ou taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximalede 20 mg/m2. La clairance totale chez ces 2 groupes était similaire à cellede patients à fonction hépatique normale. Ces données n'étant cependant pasreprésentatives des patients ayant une capacité d'élimination hépatiqueréduite, la prudence est donc recommandée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère et un contrôle minutieux des paramètreshéma­tologiques est requis (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à lavinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études chez l'animal, la vinorelbine a induit aneuploïdie etpolyploïdie. Il est possible que la vinorelbine puisse aussi provoquer deseffets mutagènes également chez l'homme (aneuploïdie et polyploïdie).

Les études de carcinogénicité chez la souris et le rat ont été négatifsmais seules de faibles doses ont été testées.

Les études réalisées chez l'animal, ont montré des effets à dosessub-thérapeutiques. Embryotoxicité et fœtotoxicité ont été observées, telque le retard de croissance et d'ossification intra-utérines.

Des effets tératogènes (fusion des vertèbres, côtes manquantes) ont étéobservés à doses toxiques maternelles. De plus, la spermatogénèse et lasécrétion prostatique et des vésicules séminales étaient diminuées, maisla fertilité chez le rat n'était pas diminuée.

Les études de pharmacologie de sécurité mises en œuvre chez le chien etle singe n'ont pas révélé d'effet sur le système cardio-vasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

3 ans.

Après ouverture : la solution à diluer pour perfusion doit être utiliséeimmédi­atement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant24 heures à une température comprise entre 2ºC et 8ºC et à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraientpas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et8 ºC, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver le flacondans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Flacon de 1 ml en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchoucbro­mobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ;boîtes de 1 ou 10 flacons.

· Flacon de 5 ml en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchoucbro­mobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ;boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation et l’administration des solutions injectables decytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialiséet entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans desconditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection dupersonnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé àcet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Lesmanipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à lamanipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection,calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs deprotection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les seringues et kits de perfusion doivent être manipulés avec précautionafin d'éviter les fuites (l'utilisation d'un embout Luer Lock estrecommandée).

Tout renversement ou fuite de produit doit être épongé.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Tout contact avec l'œil doit être strictement évité. En cas de contact,faire immédiatement un lavage abondant de l'œil avec du sérum physiologique.En cas d'irritation, un ophtalmologiste doit être contacté.

En cas de contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincéeavec de l'eau.

Quand la manipulation est terminée, toute surface exposée au produit doitêtre nettoyée à fond et les mains et le visage doivent être lavés.

Il n'y a pas d'incompatibilité entre VINORELBINE ARROW et les flacons deverre, les poches de PVC, les flacons de polyéthylène ou les seringues depolypropylène.

VINORELBINE ARROW 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion peut êtreadministrée en bolus lent (6–10 minutes) après dilution dans 20–50 ml desolution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable oude soluté glucosé à 5 % pour préparation injectable ou en perfusion decourte durée (20–30 minutes) après dilution dans 125 ml de solution dechlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable ou de solutéglucosé à 5 % pour préparation injectable. L'administration devra toujoursêtre suivie d'un rinçage abondant de la veine par au moins 250 ml solution dechlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable.

VINORELBINE ARROW 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doit êtreadministrée que par voie intraveineuse. Il est extrêmement important des'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant decommencer l'injection. Si VINORELBINE ARROW 10 mg/ml solution à diluer pourperfusion infiltre les tissus adjacents au cours de l'administrati­onintraveineu­se, une forte irritation peut apparaître. Dans ce cas, l'injectiondoit être interrompue. La veine doit être rincée avec du solutéphysiologique et le reste de la dose administré par une autre veine. En casd'extravasation, des glucocorticoïdes doivent être injectés par voieintraveineuse afin de réduire le risque de phlébite.

Tout produit inutilisé ou déchet contaminé doivent être éliminés enconformité avec les exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 819 9 8 : flacon de 1 ml. Boîte de 1.

· 34009 573 820 7 0 : flacon de 1 ml. Boîte de 10.

· 34009 573 821 3 1 : flacon de 5 ml. Boîte de 1.

· 34009 573 823 6 0 : flacon de 5 ml. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page