VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 41,55 mg de tartrate de vinorelbineéqu­ivalant à 30 mg de vinorelbine.

Chaque capsule molle contient jusqu’à 41,89 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle oblongue de couleur rose.

Longueur environ : 17,5 mm.

Largeur environ : 6.0 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement :

· du cancer du poumon non à petites cellules (stade 3 ou 4),

· en monochimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer du seinmétastatique (stade 4) chez qui un traitement associant une anthracycline et untaxane a échoué ou n’est pas approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle sousla surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie.

En monothérapie :

Trois premières administrations :

Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois parsemaine.

Administrations suivantes :

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter ladose à 80 mg/m2 une fois par semaine, à l'exception des patients dont lenombre de neutrophiles a chuté une fois en dessous de 500/mm3 ou plus d'unefois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administration­sréalisées à la dose de 60 mg/m2 de surface corporelle.

Voir Tableau 1.

Tableau 1

Ajustement de dose :

Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m2 de surfacecorporelle par semaine, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il convient deretarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et deréduire la dose de 80 à 60 mg/m2 de surface corporelle par semaine pour les3 administrations suivantes (voir aussi la rubrique 4.4).

Voir Tableau 2.

Tableau 2

Il est possible d’augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² desurface corporelle par semaine si le nombre de neutrophiles n’est pasinférieur à 500/mm3 ou plus d’une fois compris entre 500 et 1000/mm3 aucours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m², en accordavec le mode d’administration décrit pour les trois premièresadmi­nistrations.

Protocoles d’association :

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.

Ceci a été la base des protocoles d’association alternant formes IV etorale de vinorelbine améliorant l’acceptabilité du patient.

Pour les protocoles d’association avec d’autres cytostatiques, la doseexacte doit être prise à partir des protocoles de traitements qui se sontrévélés efficaces dans le traitement de la maladie.

Général :

Même pour les patients dont la surface corporelle > 2 m2, la dose totalene doit en aucun cas dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m2).

Durée d’utilisation :

La durée du traitement sera déterminée par le médecin en fonction del’état du patient et du schéma thérapeutique choisi.

Administration chez les personnes âgées :

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différencessig­nificatives chez les personnes âgées au regard du taux de réponse, bienqu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne puisseêtre exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité chez les enfants n’ont pas étéétudiées, par conséquent, l’administration de VINORELBINE SANDOZ 30 mg,capsule molle est déconseillée (voir rubrique 5.1).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique :

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle peut être administrée à la dosestandard de 60 mg/m² par semaine chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique légère (bilirubine < 1.5 x limite supérieure de la normale(LSN), et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patient atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel quesoit le niveau d’ALAT et d’ASAT), VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molledoit être administrée à une dose de 50 mg/m²/semaine. L’administration deVINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle chez l’insuffisant hépatiquesévère n’est pas recommandée car il n’y a pas de données suffisantespour déterminer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité danscette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance rénale :

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsulemolle chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Instructions pour l’utilisation et la manipulation de VINORELBINE SANDOZ30 mg, capsule molle voir rubrique 6.6.

Des capsules molles de différents dosages (20 mg et 30 mg) sontdisponibles afin que la dose individuelle puisse être ajustée avec précision.En utilisant le tableau ci-dessous, la dose correspondante peut êtredéterminée pour chaque surface corporelle.

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle doit être administrée uniquementpar voie orale.

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle doit être avalée en entier avec del'eau, idéalement au moment des repas.

Les capsules doivent être avalées immédiatement, sans les mâcher, ni lessucer ou les dissoudre.

Tenir compte des précautions à prendre lors de l’administration deVINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle mentionnées à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d’autresvinca-alcaloïdes, au soja, à l’arachide ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionfiable (voir rubrique 4.4 et 4.6),

· pathologie affectant l’absorption de manière importante,

· antécédent de résection chirurgicale étendue de l’estomac ou del’intestin grêle,

· taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3,

· infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semainespré­cédentes),

· taux de plaquette < 100 000/mm3,

· patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours,

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle doit être prescrite seulement parun médecin qualifié et expérimenté en chimiothérapie et disposantd’équ­ipements de suivi des traitements cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu estirritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence,une solution saline isotonique.

Si la capsule est endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétésirri­tantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau,les muqueuses ou les yeux.

Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent êtrerapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manièreappropriée.

En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, faire immédiatement unlavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, une solution salineisotonique.

En cas de vomissements après la prise de VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsulemolle, ne pas répéter l'administration de cette dose mais continuer commeprévu avec la prochaine dose programmée. Un traitement antiémétique tel quedes antagonistes 5-HT3 (exemple : ondansétron ou granisétron) peuvent réduirela fréquence de survenue des vomissements (voir rubrique 4.5). La vinorelbineen capsule molle présente une incidence plus élevée de nausées ouvomissements que la forme injectable. Un traitement prophylactiqu­eantiémétique est recommandé.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique­rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et desplaquettes seront vérifiées avant chaque administration du produit). Lesfonctions hépatique et rénale doivent également être surveilléesré­gulièrement, de même que les électrolytes sériques.

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilanhématolo­gique :

· si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombrede plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitementjusqu'à normalisation de ces paramètres,

· en ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 parsemaine après la troisième administration, se reporter à larubrique 4.2,

· en ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si lenombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une foiscompris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administrati­onjusqu'à normalisation du taux de neutrophiles mais également réduire la doseà 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de60 à 80 mg/m2 par semaine (voir rubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont étédébutés à la dose de 80 mg/m2, quelques patients dont les patientsprésentant un mauvais état général, ont développé des complications àtype de neutropénie excessive. Il est donc recommandé de débuter letraitement à la dose de 60 mg/m2, puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si ladose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique 4.2.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il fautprocéder sans tarder à des examens complémentaires.

Des précautions particulières sont recommandées chez les patientsprésentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique4.8) et chez les patients avec un mauvais état général.

Des tests neurologiques (y compris un test EMG si nécessaire) doivent êtreeffectués au cours d’un traitement prolongé avec VINORELBINE SANDOZ 30 mg,capsule molle et chez les patients à risque élevé.

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle ne doit pas être administrée enmême temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

En cas de radiothérapie concomitante du bassin, de la colonne vertébrale oudes os longs, une myélotoxicité accrue est à craindre lors del’administration de vinorelbine. Il en va de même pour la radiothérapie­antérieure (< 3 semaines) des zones nommées.

La prise de ce médicament est contre-indiquée avec le vaccin contre lafièvre jaune.

L’utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténuésn’est pas recommandée.

La prudence est recommandée lorsque VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molleest utilisée en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants ducytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Ainsi, la prise de ce médicament avec laphénytoïne (comme tous les cytostatiques) et avec l’itraconazole (comme avectous les vinca-alcaloïdes) est déconseillée.

Vinorelbine capsule molle a été étudiée chez des patients souffrantd’in­suffisance hépatique aux doses suivantes :

· 60 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquelégère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à2,5 x LSN),

· 50 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquemodérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel que soit le niveau d’ALAT oud’ASAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas étémodifiées chez ces patients aux doses testées.

Vinorelbine, capsule molle n’a pas été étudiée chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère, son utilisation n’est donc pasrecommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de vinorelbine chez des patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Ce médicament contient jusqu’à 41,89 mg de sorbitol dans chaque capsulemolle de 30 mg.

Les patients présentant une intolérance rare et héréditaire au fructosene doivent pas prendre VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme le risque de thrombose augmente avec les maladies tumorales, lesanticoagulants sont souvent utilisés pour le traitement. En raison de la fortevariabilité intra-individuelle de la coagulation sanguine au cours del'évolution de la maladie et d'une interaction potentielle entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie, la fréquence du test INR(International Normalized Ratio) doit être augmentée lors du traitement d'unpatient sous anticoagulants o­raux.

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemortelle (voir rubrique 4.3).

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voirassociations contre-indiquées)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’ilexiste (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

+ Phénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxiquepar augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Association déconseillée

+ Itraconazole :

Majoration de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes en raison de leurmétabolisme hépatique retardé.

Association faisant l’objet d’une précaution d’emploi

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de bronchospasme et de dyspnée. Une pneumopathiein­terstitielle a été observée dans de rares cas.

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de laglycoprotéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautionsdoivent être prises lors de l’association de la VINORELBINE SANDOZ 30 mg,capsule molle avec des modulateurs forts du transport membranaire (par exemple,le ritonavir, la clarithromycine, la ciclosporine, le vérapamil, la quinidineou la liste des inducteurs du CYP3A4 ci-dessous).

L'association de VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle avec d'autresmédicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraverles effets indésirables myélosuppresseurs.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors del’association de la vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles detraitement. Cependant l’incidence des granulocytopénies a été supérieurelors de l’association de la vinorelbine avec le cisplatine que lors del’utilisation de la vinorelbine en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de l’association de la vinorelbine avec plusieurs autresanti-cancéreux (paclitaxel, docétaxel, capécitabine, etcyclophospha­mide oral).

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolismede la vinorelbine, l’association avec de puissants inducteurs comme laphénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, l'Hypericumper­foratum) ou inhibiteurs (comme l'itraconazole, le kétoconazole, lesinhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, latélithromycine, la néfazodone), cet isoenzyme peut influer la concentration devinorelbine (voir rubrique 4.4).

Selon certaines indications, la vinorelbine pourrait potentialiser latoxicité muqueuse induite par le 5-fluorouracile, en particulier lorsque le5-fluorouracile est administré à fortes doses et en perfusion continue enassociation avec de l'acide folinique. L'association de vinorelbine à fortedose et de mitomycine C semble entraîner des signes d'augmentation de latoxicité pulmonaire (bronchospasme, dyspnée) dans des cas individuels, pourlesquels une origine allergique est en cours de discussion.

Comme la mitomycine C intensifie aussi occasionnellement la toxicitépulmonaire potentielle d’autres vinca-alcaloïdes, il est recommandé de fairepreuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de vinorelbine et demitomycine C chez les patients présentant une prédisposition allergique(asthme bronchique, allergies connues).

Les antiémétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple :ondansétron, granisétron) n’entrainent pas de modifications de lapharmacocinétique de la vinorelbine, capsule molle (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous formeintraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence desneutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la doserecommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de lapatinib administréquo­tidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avecprudence.

Interaction avec les aliments : l'ingestion simultanée d'aliments ne modifiepas la biodisponibilité de la vinorelbine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, lavinorelbine s’est révélée embryotoxique, foetotoxique ainsi quetératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chezl’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il existe un risquepotentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle ne doit pas être utilisée durantla grossesse, à moins que le bénéfice individuel attendu dépassemanifes­tement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant letraitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfantà naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétiquedoit aussi être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacedurant le traitement par VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle et jusqu’à3 mois après le traitement.

La vinorelbine étant génotoxique, un conseil génétique est recommandé sila patiente souhaite avoir des enfants.

L’excrétion de vinorelbine dans le lait maternel humain n’est pasconnue.

Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent,l’a­llaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avecVINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle (voir rubrique 4.3).

Les hommes traités par VINORELBINE SANDOZ 30 mg, capsule molle doiventêtre avertis de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement, et a minimajusqu’à 6 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le spermeà cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement parvinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’aété effectuée. Cependant, la prudence est nécessaire lors de la conduite etl’utilisation de machines pendant le traitement par vinorelbine au regard deseffets indésirables liés à ce médicament (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partird’études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteintsde cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et 184 patientes atteintesde cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de vinorelbine, capsulemolle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/sema­ine,suivies d’administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par systèmeclasse-organe et par fréquence, en accord avec la classification MedDRA. Leseffets indésirables additionnels issus de l’expérience post-AMM ont étéajoutés avec la fréquence indéterminée, en accord avec la classification­MedDRA.

Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades desévérité NCI CTC.

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l’aplasiemédullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicitégastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites etconstipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

Vinorelbine, capsule molle est utilisée en monothérapie ou en associationavec d’autres agents chimiothérape­utiques comme le cisplatine ou lacapécitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés sont les « Affectionshéma­tologiques et du système lymphatique », les « Affectionsgastro-intestinales » et les « Troubles généraux et anomalies au sited’adminis­tration ». Ces informations sont cohérentes avec l’expériencepré-AMM.

La (3-sn-phosphatidyl)cho­line de soja peut très rarement provoquer desréactions allergiques.

Des effets indésirables ont été observés avec la vinorelbine, concentrépour injection lors de l’utilisation pré et post-AMM, alors qu’ils n’ontpas été reportés pour la vinorelbine, capsule molle.

Afin de fournir l’information la plus complète, et d’assurer unemeilleure sécurité à l’utilisation de vinorelbine, capsule molle, ceseffets sont présentés ci-dessous.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les surdosages peuvent provoquer une dépression grave de la moelle osseuseavec fièvre et infections, et des dysfonctionnements iléaux et hépatiques ontégalement été rapportés.

En l'absence d'un antidote spécifique en cas de surdosage avec lavinorelbine, des mesures symptomatiques sont nécessaires en cas de surdosage.Ces mesures comprennent :

· contrôle continu des signes vitaux et suivi particulièrement attentif dupatient,

· numération sanguine quotidienne pour évaluer le besoin de transfusionssan­guines, de facteurs de croissance et / ou de soins médicaux intensifs, etpour minimiser les risques d'infection,

· mesures de prévention de l'iléus paralytique,

· surveillance étroite du système circulatoire et de la fonctionhépatique.

Les complications dues aux infections peuvent être traitées avec desantibiotiques à large spectre et un iléus paralytique par décompression àl'aide d'un tube.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique cytotoxique de la familledes vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

La vinorelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille desvinca-alcaloïdes mais, à la différence des autres vinca- alcaloïdes, lafraction catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée.

Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubulineau sein de l'appareil des microtubules de la cellule.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agitpréférenti­ellement sur les microtubules mitotiques et n’affecte lesmicrotubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de latubuline est inférieur à celui de la vincristine.

La vinorelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaireen interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la populationpédi­atrique n’ont pas été établies. Des données cliniques issues de deuxétudes de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbinein­jectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteints de tumeurs solidesrécurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, dessarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes,des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et desneuroblastomes, n’ont pas démontré d’efficacité clinique significative.Des doses de 30 ou 33,75 mg/m2 de surface corporelle ont été administréespar voie IV les jours 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semainependant 6 semaines toutes les 8 semaines. Le profil de toxicité étaitsimilaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évaluésdans le sang.

Après administration orale, la vinorelbine est rapidement absorbée et leTmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale(Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m². Labiodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanéed'a­liments ne modifie pas la biodisponibilité de la vinorelbine.

La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduitpar une biodisponibilité sanguine comparable à celle procurée respectivementpar des doses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.

La variabilité interindividuelle de l'exposition est équivalente aprèsadministration par voie IV et par voie orale.

L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pourune dose allant jusqu’à 100 mg/m².

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, 21,2 L/kgen moyenne (intervalle 7.5 – 39.7 L/kg), ce qui témoigne d'une largedistribution dans l’organisme.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), enrevanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, enparticulier aux plaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires sembleimportante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma,dé­tecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.

La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveuxcentral.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine quisemble être formée par les carboxylestérases. Tous les métabolites ont étéidentifiés et, à l'exception de la 4-O-déacétylvinorel­bine, principalmétabolite du sang, tous sont inactifs. La glucuronidation et la sulfatation nesont pas impliquées dans le métabolisme de la vinorelbine.

La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est d’environ 40h. Laclairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et sontaux est de 0,72 L/h/kg (fourchette : 0,32 à 1,26 L/h/kg).

L'élimination rénale est faible (< 5 % de la dose administrée) etc'est principalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétionbiliaire est la principale voie d'élimination, tant des métabolites que de lavinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de lavinorelbine n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné la faibleélimination rénale de la vinorelbine, une réduction des doses n'est pasindiquée en cas d'insuffisance rénale.

La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale n’a pas étémodifiée après l’administration de la dose de 60 mg/m²/semaine lorsd’insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN et ALAT et/ouASAT de 1,5 à 2,5 x LSN), et de la dose de 50 mg/m²/semaine lorsd’insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 X LSN, quel quesoit le niveau d’ALAT ou d’ASAT). La vinorelbine en capsule molle n’a pasété étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,ainsi son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4)

Patients âgés

Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés(> 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n’influence pas lapharmacocinétique de la vinorelbine.

Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il estnécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses de VINORELBINESANDOZ 30 mg, capsule molle (voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguineet la diminution des leucocytes ou des neutrophiles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en despertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésionspulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

Dans les tests de toxicité aiguë et chronique, une myélotoxicitédose-dépendante est apparue chez plusieurs espèces animales et a étéétendue à toutes les cellules de la moelle osseuse. Une atrophie desfollicules lymphoïdes et spléniques a également été observéeoccasi­onnellement. Des doses élevées ont provoqué une augmentation desenzymes hépatiques, signe d'hépatotoxicité lors d'essais sur des animaux.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à ladose maximale tolérée ; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, nonsignificatifs, sont apparus sur l’ECG des chiens comme avec les autresvinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'aété observé chez des primates traités par des doses répétées devinorelbine pendant 39 semaines.

La littérature contient des rapports faisant état de cas isolésd’événements cardiovasculaires tels que l’angine de poitrine etl’infarctus du myocarde au cours d’un traitement par vinca-alcaloïdes.

La vinorelbine induit des lésions chromosomiques, mais ne montre aucunpotentiel mutagène dans le test d’AMES.

L'aneuploïdie et la polyploïdie induites par la vinorelbine ont ététestées sur des animaux. On suppose que la vinorelbine peut avoir des effetsmutagènes (aneuploïdie de la polyploïdie) chez l’homme.

Les résultats des études de cancérogénicité chez la souris et le ratétaient négatifs, bien que seules des doses faibles aient été testées.

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, des effets ont étéobservés à des doses sous-thérapeutiques. Des embryo- et fœtotoxicités ontété observées, tels qu'un retard de croissance intra-utérin et uneossification retardée. Une tératogénicité (fusion des vertèbres, côtesmanquantes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. En outre, laspermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminalesont été réduites, mais la fertilité chez le rat n'a pas été réduite.

Les études pharmacologiques d'innocuité réalisées chez le chien et lesinge n'ont révélé aucun effet indésirable sur le systèmecardio­vasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Macrogol 400, polysorbate 80, eau purifiée

Enveloppe de la capsule :

Gélatine 160, sorbitol liquide partiellement déshydraté (E420), dioxyde detitane (E171), oxyde de fer rouge (E172), eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC / PVDC / Aluminium) avec une couche de papier sécuritéenfant ou plaquettes en Aluminium/Alu­minium.

Boîte de 1 plaquette contenant 1 capsule molle.

Boite de 4 plaquettes contenant chacune 1 capsule molle.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation :

Comment ouvrir la plaquette :

1) découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir,

2) enlever le film blanc,

3) expulser la capsule au travers du feuillet d’aluminium.

Lavez-vous soigneusement les mains après avoir utilisé VINORELBINE SANDOZ30 mg, capsule molle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 Levallois Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 772 8 0 : 1 capsule molle sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 772 9 7 : 4 capsules molles sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Un livret d’information et de suivi destiné au patient est fourni par letitulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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