VISIPAQUE 270 mg d'I/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VISIPAQUE 270 mg d’I/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Iodixanol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............550,00 mg

Quantité correspondant àiode........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...270,00 mg

Pour 1 mL de solution.

Osmolalité à 37°C : 290 mOsm/Kg H2O

Viscosité à 20°C : 11,3 mPa.s, à 37°C: 5,8 m Pa.s

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

· angiographie cardiaque,

· artériographie périphérique, cérébrale ou abdominale,

· urographie,

· phlébographie,

· tomodensitométrie,

· myélographie lombaire, thoracique et cervicale,

· arthrographie,

· hystérosalpin­gographie,

· examen du tractus gastro-intestinal.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose peut varier selon le type d'examen et la technique utilisée et selonle poids, le débit cardiaque et l'état général du patient.

Le produit peut être utilisé en administration intra-artérielle,in­traveineuse, intrathécale et intracavitaire ou par voie orale ou rectale. Laposologie moyenne recommandée est:

(1) Des posologies supérieures peuvent être utilisées pour l'urographie àdose élevée.

(2)Une dose totale de 3,2 g d'iode ne doit pas être dépassée, afin deminimiser l'apparition d'éventuels effets indésirables.

Mode d’administration

VISIPAQUE est utilisé en utilisation monodose.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent de réaction immédiate majeure ou cutanée retardée (voirrubrique 4.8) à l'injection du produit de contraste iodé (Visipaque),

· Insuffisance cardiaque décompensée en injection systémique (ne concerneque les produits ioniques de haute osmolalité),

· Thyréotoxicose manifeste,

· Hystérosalpin­gographie en cas de grossesse,

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Quelles que soient la voie d'administration et la dose, un risqueallergique existe.

· Le risque d'intolérance n'est pas univoque quand il s'agit despécialités administrées localement pour l'opacification de cavitéscorpore­lles :

a) l'administration par certaines voies particulières (articulaire,bi­liaire, intrathécale, intra-utérine…) entraîne un passage systémique nonnégligeable : des effets systémiques peuvent être observés.

b) l'administration per os ou par voie rectale entraîne normalement unediffusion systémique très limitée ; si la muqueuse digestive est normale, onne retrouve alors dans l'urine qu'au plus 5% de la dose administrée, le resteétant éliminé par les fécès.

Par contre en cas d'altération de la muqueuse, l'absorption est augmentée ;elle est totale et rapide en cas de perforation avec passage dans la cavitépéritonéale et le médicament est éliminé par voie urinaire. L'éventuellesur­venue d'effets systémiques dose-dépendants est donc fonction de l'état dela muqueuse digestive.

c) Le mécanisme immuno-allergique est en revanche non dose-dépendant ettoujours susceptible d'être observé, quelle que soit la voied'adminis­tration.

Donc, du point de vue de la fréquence et de l'intensité des effetsindésirables, s'opposent :

· Les spécialités administrées par voie vasculaire et certaines voieslocales

· Les spécialités administrées par voie digestive et peu absorbées àl'état normal.

4.4.1.1. Mises en garde spéciales

Tous les produits de contraste iodés peuvent être à l'origine deréactions mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ellespeuvent être immédiates (moins de 60 minutes), ou retardées (jusqu'à7 jours). Elles sont souvent imprévisibles.

Le risque de réaction majeure implique d'avoir à disposition immédiate lesmoyens nécessaires à une réanimation d'urgence.

Plusieurs mécanismes ont été évoqués :

· toxicité directe sur l'endothélium vasculaire et les protéinestissu­laires.

· action pharmacologique modifiant la concentration de certains facteursendogènes (histamine, fractions du complément, médiateurs de l'inflammation),plus fréquente avec les produits hyperosmolaires.

· allergie immédiate de type IgE dépendante au produit de contrasteVisipaque (anaphylaxie).

· réactions allergiques de mécanisme cellulaire (réactions cutanéesretardées).

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d'une précédenteadmi­nistration d'un produit de contraste iodé ont un risque augmenté denouvelle réaction en cas de ré administration du même, ou éventuellementd'un autre, PCI et sont donc considérés comme sujets à risque.

Produits de contraste iodés et thyroïde (voir aussi 4.4.1.2.5.)

Il convient de s'assurer avant l'administration de produits de contrasteiodés que le patient ne va pas bénéficier d'une exploration scintigraphiqueou biologique de la thyroïde ou d'une administration d'iode radioactif àvisée thérapeutique.

En effet, l'administration, quelle qu'en soit la voie, de produits decontraste iodés perturbe les dosages hormonaux et la fixation d'iode par lathyroïde ou les métastases de cancer thyroïdien jusqu'à la normalisation del'iodurie.

4.4.1.2. Précau­tions d'Emploi

4.4.1.2.1. In­tolérance au PCI

Avant l'examen :

· identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur lesantécédents.

Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés commeprémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réactiond'into­lérance (intolérants connus à un PCI).

Ils n'empêchent cependant pas la survenue d'un choc anaphylactique grave oumortel. Pendant la durée de l'examen, il convient d'assurer :

· une surveillance médicale

· le maintien d'une voie d'abord veineuse

Après l'examen :

· Après l'administration d'un produit de contraste, le patient doit resteren observation au moins 30 minutes, car la majorité des effets indésirablesgraves surviennent dans ce délai.

· Le patient doit être prévenu de la possibilité de réactions retardées(jusqu'à 7 jours) (voir rubrique 4.8).

4.4.1.2.2. In­suffisance rénale

Les produits de contraste iodés peuvent provoquer une altérationtran­sitoire de la fonction rénale ou aggraver une insuffisance rénalepréexistante. Les mesures préventives sont les mêmes que pour les autresproduits de contraste iodés même si une étude a estimé, chez desdiabétiques avec insuffisance rénale chronique modérée (clairance de lacréatinine voisine de 50 mL/min), que le risque de développer unenéphropathie induite après injection intra artérielle est moindre avecl'iodixanol (voir rubrique 5.1). Ces mesures sont :

· identifier les patients à risque: patients déshydratés, insuffisantsrénaux, diabétiques, insuffisants cardiaques sévères, atteints d'unegammapathie monoclonale (myélome multiple, maladie de Waldenström), sujetsayant des antécédents d'insuffisance rénale après administration de produitsde contraste iodés, enfants de moins d'un an, sujets âgés athéromateux,ar­tériosclérose avancée.

· hydrater par un apport hydrosodé approprié le cas échéant.

· éviter d'associer des médicaments néphrotoxiques.

· réduire la dose de produit de contraste iodé autant que possible

· respecter un intervalle au moins de 48 heures entre deux explorationsra­diologiques avec injection de produit de contraste, ou différer tout nouvelexamen jusqu'à la restauration de la fonction rénale initiale.

· prévenir une acidose lactique chez le diabétique traité par lametformine en se fondant sur la créatininémie.

Les patients hémodialysés peuvent recevoir des produits de contrasteiodés, car ces deniers sont dialysables. La programmation des séances n'a pasà être modifiée.

4.4.1.2.3. In­suffisance hépatique

Une attention particulière est nécessaire lorsqu'une insuffisancehé­patique s'ajoute à une insuffisance rénale chez un patient, situation quimajore le risque de rétention du produit de contraste.

4.4.1.2.4. Asthme

L'équilibration de l'asthme est recommandée avant injection d'un PCI.

Une attention particulière est nécessaire en cas de crise d'asthmedéclarée dans les 8 jours avant l'examen, en raison du risque accru desurvenue d'un bronchospasme.

4.4.1.2.5. Dys­thyroïdie

A la suite de l'injection d'un produit de contraste iodé, en particulierchez les patients porteurs de goitre ou ayant des antécédents dedysthyroïdie, il existe un risque, soit de poussée d'hyperthyroïdie, soitd'induction d'une hypothyroïdie. Il existe également un risqued'hypot­hyroïdie chez le nouveau-né qui a reçu, ou dont la mère a reçu, unproduit de contraste iodé.

La fonction thyroïdienne des nouveaux-nés doit être surveillée durant lapremière semaine de la vie, en cas d’administration de produit de contrasteiodé à la mère durant la grossesse. Il est recommandé de surveiller ànouveau la fonction thyroïdienne entre 2 et 6 semaines, particulièremen­tchez les nouveaux-nés dont le poids de naissance est faible et chez lesprématurés.

4.4.1.2.6. Maladies cardiovasculaires sévères

En cas d'insuffisance cardiaque avérée ou débutante, de coronaropathi­e,d'hypertensi­on artérielle pulmonaire, ou de valvulopathie, les risquesd'œdème pulmonaire, d'ischémie myocardique et de troubles du rythme, detroubles hémodynamiques sévères sont augmentés après l'administrati­ondu PCI.

4.4.1.2.7. Troubles du système nerveux central

Le rapport bénéfice/risque doit être estimé au cas par cas :

· en raison du risque d'aggravation de la symptomatologie neurologique chezles patients présentant un accident ischémique transitoire, un infarctuscérébral aigu, une hémorragie intracrânienne récente, un œdèmecérébral, une épilepsie idiopathique ou secondaire (tumeur, cicatrice).

· en cas d'utilisation par voie intra artérielle chez un éthylique(éthylisme aigu ou chronique) et chez les toxicomanes à d'autressubstances.

Un cas d’encéphalopathie a été rapporté après l’utilisation del’iodixanol (voir rubrique 4.8). L’encéphalopathie post-contraste peut semanifester par des symptômes et des signes de dysfonctionnement neurologiquetels que maux de tête, troubles de la vision, cécité corticale, confusion,con­vulsions, perte de coordination, hémiparésie, aphasie, perte deconsciences, coma et œdème cérébral dans les minutes ou heures suivantl’admi­nistration d’iodixanol, et généralement se résout enquelques jours.

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantdes conditions qui perturbent l’intégrité de la barrièrehémato-encéphalique (BHE), entraînant potentiellement une augmentation de laperméabilité des produits de contraste à travers la BHE et augmente le risqued’encép­halopathie. Les patients présentant une pathologie cérébraleaiguë, des tumeurs ou des antécédents d’épilepsie sont prédisposés auxcrises et méritent des soins particuliers. De plus, les personnes alcooliquesou toxicomanes ont un risque accru de convulsions et de réactionsneuro­logiques. Pour l’administration intravasculaire, des précautions doiventêtre prises chez les patients présentant un AVC aigu ou une hémorragieintra­crânienne aiguë, chez les patients présentant une altération de la BHE,un œdème cérébral ou une démyélinisati­on aiguë.

Si une encéphalopathie post-contraste est suspectée, l’administrati­ond’iodixanol doit être interrompue et une prise en charge médicale adaptéedoit être instaurée.

4.4.1.2.8. Phé­ochromocytome

Les patients atteints de phéochromocytome peuvent développer une crisehypertensive après administration intravasculaire de produit de contraste etnécessitent une prise en charge adaptée avant l'examen.

4.4.1.2.9. My­asthénie

L'administration de produit de contraste peut aggraver les symptômes demyasthénie.

4.4.1.2.10. Evène­ments thrombo-emboliques

Des évènements thrombo-emboliques graves, rarement fatals, tels que desinfarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont étérapportés durant des procédures angiocardiograp­hiques avec des PCI ioniqueset non ioniques.

4.4.1.2.11. Ex­travasation

Conséquences d’une extravasation, des douleurs au point d’injection etdes gonflements peuvent survenir. Ces réactions sont en général transitoireset résolutives sans séquelles. Cependant, des accidents plus graves ont étéobservés : inflammation, nécrose cutanée, syndrome des loges. Un avisspécialisé est souhaitable surtout en cas d’extravasation de grandvolume.

4.4.1.2.12. Ma­joration des effets secondaires

Les manifestations des effets indésirables liés à l'administration deproduit de contraste iodés peuvent être majorées par les états prononcésd'ex­citation, l'anxiété et la douleur.

Une prise en charge adaptée peut s'avérer nécessaire pouvant allerjusqu'à la sédation.

4.4.1.2.13. In­teractions médicamenteuses

Metformine : la prévention du risque d’acidose lactique chez les patientsdiabétiques traités par metformine chez qui un examen radiologique avecinjection de produit de contraste iodé est prévu se base sur l’estimation dudébit de filtration glomérulaire (DFG) :

o Les patients dont le DFG estimé est supérieur ou égal à60mL/min/1,73m² (insuffisance rénale chronique de stades 1 et 2) peuventcontinuer la metformine normalement.

o Patients dont le DFG estimé est compris entre 30 et 59 mL/min/1,7­3m²(insuffisan­ce rénale chronique de stade 3) :

§ Les patients recevant un produit de contraste par voie intraveineuse avecun DFG estimé supérieur ou égal à 45 mL/min/1,73m² peuvent continuer lametformine normalement.

§ Chez les patients recevant un produit de contraste par voieintra-artérielle et chez ceux recevant un produit de contraste par voieintraveineuse avec un DFG estimé compris entre 30 et 44 mL/min/1,7­3m²,l’adminis­tration de metformine doit être arrêtée 48 heures avantl’adminis­tration du produit de contraste et ne doit reprendre que 48 heuresaprès l’administration du produit de contraste si la fonction rénale n’estpas détériorée. L’hydratation du patient avant et après l’injection estindispensable.

o Chez les patients dont le DFG estimé est inférieur à 30 mL/min/1,7­3m²(insuffisan­ce rénale chronique de stades 4 et 5) ou avec une pathologieinter­currente causant une dégradation de la fonction hépatique ou une hypoxie,la metformine est contre-indiquée et les produits de contraste doivent êtreévités.

o En urgence, chez les patients dont la fonction rénale est soit dégradéesoit inconnue, le médecin doit évaluer les bénéfices et les risques d’unexamen avec produit de contraste. La metformine doit être arrêtée dèsl’administration du produit de contraste. Après l’examen, les signesd’acidose lactique doivent être recherchés. La metformine peut être reprise48 heures après l’administration du produit de contraste si la créatininesérique ou le DFG estimé sont inchangés par rapport à leur niveaupré-examen.

4.4.2.1. Spéci­alités administrables par voie intra utérine

Contre-indications :

Grossesse dans l'hystérosalpin­gographie.

Précautions d'emploi :

Par l'interrogatoire et par des mesures appropriées, recherchersys­tématiquement chez la femme en âge de procréer l'éventualité d'unegrossesse. L'exposition aux rayons X des voies génitales féminines doit fairel'objet d'une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque.

En cas d'inflammation ou d'infection pelvienne aiguë,l'hysté­rosalpingograp­hie ne peut être réalisée, qu'après évaluationattentive du rapport bénéfice/risque.

4.4.2.2. Spéci­alités injectables par voie intrathécale

Précautions d'emploi :

L'indication d'une myélographie doit être soigneusement pesée chez lesmalades ayant un risque épileptogène accru, des antécédents épileptiques,ou présentant une grave insuffisance hépato-rénale.

Les malades sous traitement anti-convulsivant ne doivent pas interrompre leurtraitement. Les manipulations du malade pendant et après l'examen doivent êtrede faible amplitude. Apres l'examen, le malade doit rester allongé, la têtesurélevée pendant au moins 8 heures. La surveillance du patient est attentivependant 24 heures pendant lesquelles il est recommandé au patient de ne pas sepencher.

Les effets indésirables observés lors d’une administration intrathécalepeuvent être retardés et survenir plusieurs heures ou jours après laprocédure. Leur fréquence est similaire à ceux d’une ponction lombairesimple. Céphalées, nausées, vomissements ou vertiges peuvent être largementattribués à la diminution de la pression dans l’espace sous-arachnoïdienré­sultant de la fuite de liquide céphalorachidien au point de ponction. Unretrait excessif de liquide céphalorachidien doit être évité afin deminimiser la diminution de pression.

4.4.2.3. Spéci­alités administrables per os ou par voie intrarectale

Contre-indications :

En cas de suspicion de fistule œso-bronchique ou de risque de fausse route,les produits de contraste monomères ioniques hyper-osmolaires sont contreindiqués en raison du risque de survenue d'un œdème intra-alvéolaire.

Mises en garde spéciales :

Si la muqueuse digestive est normale, la diffusion systémique du produit decontraste iodé est en principe trop faible pour provoquer des effetssystémiques dose dépendants. Il n'en est pas de même si la paroi digestiveest lésée, et en cas de perforation, le risque d'effets indésirables estalors le même que celui d'une administration par voie générale.

Une faible diffusion systémique n'exclut pas la possibilité de survenue deréaction allergique. Ces réactions sont imprévisibles, mais plus fréquenteschez les patients qui ont présenté une sensibilité particulière lors d'unexamen antérieur à l'aide d'un produit iodé.

Les explorations thyroïdiennes étant perturbées par les produits iodés,il convient de les réaliser avant l'exploration radiologique.

Précautions d'emploi :

L'apparition d'une diarrhée peut entraîner une déshydratation, notammentchez l'enfant et surtout le nourrisson. Il convient de veiller à larééquilibration hydro électrolytique chez le sujet déshydraté.

4.4.2.4. Pancré­atographie rétrograde par voie endoscopique (PRE) en casde pancréatite aiguë, sauf lorsqu'il y a une indication desphinctérotomie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Metformine

Chez le diabétique (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

+ Radiopharmace­utiques

(voir rubrique 4.4)

Les produits de contraste iodés perturbent pendant plusieurs semaines lacapture de l'iode radioactif par le tissu thyroïdien pouvant entraîner d'unepart un défaut de fixation dans la scintigraphie thyroïdienne et d'autre partune baisse d'efficacité du traitement par l'iode 131.

Lorsqu'une scintigraphie rénale réalisée par injection deradiopharma­ceutique secrété par le tubule rénal est prévue, il estpréférable de l'effectuer avant l'injection de produit decontraste iodé.

+ Béta-bloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme deconversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs del'angiotensine.

Ces médicaments entraînent une baisse de l'efficacité des mécanismes decompensation cardiovasculaire des troubles tensionnels : le médecin doit enêtre informé avant l'injection de PCI et disposer des moyens deréanimation.

+ Diurétiques

En raison du risque de déshydratation induit par les diurétiques, uneréhydratation hydroélectrolytique préalable est nécessaire pour limiter lesrisques d'insuffisance rénale aiguë.

+ Interleukine 2

Il existe un risque de majoration de réaction aux produits de contraste encas de traitement récent par l'interleukine 2 (voie intraveineuse) : éruptioncutanée ou plus rarement hypotension, oligurie, voire insuffisance rénale.

+ Autres médicaments

Les neuroleptiques, antalgiques, antiémétiques et sédatifs de la familledes phénothiazines sont susceptibles de diminuer le seuil épileptogène lorsde l'injection intrathécale de produit de contraste.

Des concentrations élevées de produit de contraste iodé dans le plasma etl'urine peuvent interférer avec les dosages in vitro de bilirubine, deprotéines et de substances inorganiques (fer, cuivre, calcium et phosphate) ;il est recommandé de ne pas faire pratiquer ces dosages dans les 24 heures quisuivent l'examen.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Embryotoxicité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

Fœtotoxicité

La surcharge iodée ponctuelle consécutive à l'administration du produit àla mère peut entraîner une dysthyroïdie fœtale si l'examen a lieu après14 semaines d'aménorrhée. Cependant, la réversibilité de cet effet et lebénéfice maternel attendu justifient de ne pas surseoir à l'administrati­onponctuelle d'un produit de contraste iodé dans le cas où l'indication del'examen radiologique chez une femme enceinte est bien pesée.

La fonction thyroïdienne des nouveaux-nés doit être surveillée durant lapremière semaine de la vie, en cas d’administration de produit de contrasteiodé à la mère durant la grossesse. Il est recommandé de surveiller ànouveau la fonction thyroïdienne entre 2 et 6 semaines, particulièremen­tchez les nouveaux-nés dont le poids de naissance est faible et chez lesprématurés.

Mutagénicité et fertilité

Les études toxicologiques réalisées sur la fonction de reproduction n'ontpas montré d'effet sur la reproduction, la fertilité ou le développementfœtal et post natal.

Grossesse

En effet, l’administration d’un agent de contraste contenant de l’iodedoit également tenir compte de la sensibilité de la thyroïde fœtale àl’iode, car une administration d’un agent de contraste iodé à la mèrepeut induire un dysfonctionnement de la thyroïde fœtale à partir de14 semaines d’aménhorée.

Allaitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’a été conduite. Cependant, il n’est pas recommandé de conduiredes véhicules ou d’utiliser des machines durant les premières 24 heuressuivant un examen intrathécal.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés à l’utilisation de VISIPAQUE sontgénéralement d’intensité légère à modérée, et de nature transitoire.Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le VISIPAQUE sont: hypersensibilité, éruption cutanée, urticaire, prurit, nausée etvomissement.

Des effets indésirables graves, parfois d’issue fatale ont cependant étérapportés avec VISIPAQUE, notamment des cas d’insuffisance rénale aiguë, dechoc anaphylactique ou anaphylactoïde, de réaction d’hypersensibi­lité,d’infarctus du myocarde ou de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermiqueto­xique).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parSystème Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (³ 1/10), fréquent (³1/100 à < 1/10), peu fréquent (³1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Les fréquences sont basées sur les données issues des essais cliniques etsur les études publiées, comprenant plus de 57 705 patients.

Description d’une sélection d’effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité, dont des réactions anaphylactiqu­es,mettant en jeu le pronostic vital et parfois d’issue fatale ont étérapportés avec VISIPAQUE. Les réactions d’hypersensibilité peuvent seprésenter sous la forme de symptômes respiratoires ou cutanés tels quedyspnée, éruption cutanée, érythème, urticaire, prurit, réactionscutanées sévères, œdème angioneurotique, hypotension, fièvre, œdèmelaryngé, œdème facial, bronchospasme, œdème pulmonaire.

Ces réactions peuvent apparaître soit immédiatement après l’injection,ou jusqu’à quelques jours après celle-ci. Les réactionsd’hy­persensibilité peuvent survenir indépendamment de la dose ou du moded’adminis­tration et des symptômes d’intensité modérée peuventreprésenter les premiers signes d’une réaction ou choc anaphylactoïde grave(voir rubrique 4.4).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë, dont certains d’issue fatale ontété rapportés après administration de VISIPAQUE (voir rubrique 4.4).

Des complications thromboemboliques ont été rapportées en lien avec desangiographies rehaussées par produit de contraste des artères coronaires,cé­rébrales, rénales et périphériques. Le produit de contraste peut avoircontribué à ces complications.

Des complications cardiaques telles que des infarctus du myocarde ont étérapportées pendant ou après des angiographies coronaires rehaussées parproduit de contraste. Ces complications peuvent être favorisées par lapathologie sous-jacente ou la procédure. Les patients âgés ou atteints demaladie coronaire sévère, angor instable et dysfonction ventriculaire gaucheont un risque majoré. Des cas de syndrome coronaire aigu lors d’une réactionanaphy­lactique ou d’hypersensibilité (syndrome de Kounis) ont égalementété rapportés.

Des cas d’encéphalopathie transitoire ont été rapportés avec leVISIPAQUE lors d’examens au cours desquels le produit de contraste iodé està une concentration élevée dans le sang artériel cérébral ou lorsque leVISIPAQUE est administré par voie intrathécale. Des symptômes sensoriels,moteurs ou un dysfonctionnement neurologique global ont été observés :agitation, état confusionnel, désorientation, hallucinations, amnésie,troubles du langage (dysphasie, dysarthrie), troubles visuels (photophobie,cécité corticale), troubles auditifs, tremblement, paresthésie, parésie,paralysie, modifications mineures de l’EEG, convulsions, somnolence, coma etd’autres symptômes neurologiques.

Des effets indésirables cutanés sévères, dont certains d’issue fataleont été rapportés avec VISIPAQUE, tels qu’un syndrome de Lyell (nécrolyseépi­dermique toxique), un syndrome de Stevens-Johnson, un exanthème pustuleuxaigu généralisé (AGEP), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de très forte dose, la perte hydrique et électrolytique doit êtrecompensée par une réhydratation appropriée. La fonction rénale doit êtresurveillée pendant au moins trois jours. Si nécessaire, une hémodialyse peutêtre réalisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produit de contraste iodé, code ATC :V08AB09

(V= Divers)

Ce médicament est un produit de contraste radiologique hexa-iodé, nonionique dimère, soluble dans l'eau.

Ce médicament a une osmolalité égale à celle du sang total. Il estisotonique par rapport aux liquides biologiques normaux grâce à la présenced'élec­trolytes.

Au cours d'un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,129 pa­tients présentant un diabète de type I ou II et une insuffisancerénale modérée (clairance de la créatinine voisine de 50 mL/min) ont étéanalysés. Les résultats de cette étude comparant VISIPAQUE à un produit nonionique monomère (iohexol) ont montré que le risque de développer unenéphropathie induite par le produit de contraste administré par voieartérielle est statistiquement significativement inférieur avecVISIPAQUE :

· au cours des 3 jours suivant l'injection, l'augmentation de lacréatininémie a été de 11,2 µmol/l sous VISIPAQUE vs 48,2 µmol/l avec leproduit non ionique de basse osmolalité (p= 0,001),

· 3% des patients ont présenté une augmentation de la créatinémie ≥44,2 µmol/l sous VISIPAQUE (vs. 26% avec le produit non ionique de basseosmolalité, p = 0,002),

· aucun des patients sous VISIPAQUE n'a présenté d'augmentation de lacréatininémie ≥ 88,4 µmol/l (vs. 15% avec le produit non ionique de basseosmolalité).

Deux essais multicentriques prospectifs, randomisés, en double aveugle, ontinclus respectivement 815 et 1411 patients à risque élevé ou non decomplications thrombotiques (angor instable, infarctus aigu, ischémiepost-infarctus). Les résultats de ces études comparant VISIPAQUE à un produitionique de basse osmolarité ne montrent pas de différence significative sur lenombre de patients ayant eu des évènements cardiovasculaires majeurs (décèsd'origine cardiaque, infarctus non fatal avec ou sans onde Q, accidentvasculaire cérébral, accident artériel thromboembolique, occlusion coronaireaiguë, pontage coronaire non programmé, nouveau cathétérisme ou nouvelleangio­plastie en urgence).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'iodixanol se distribue rapidement dans l'organisme, avec une demi-vie dedistribution moyenne d'environ 21 minutes. Le volume apparent de distributionest du même ordre que celui du liquide extracellulaire (0,26 l/kg de poidscorporel), ce qui indique que l'iodixanol se distribue exclusivement dans lecompartiment extracellulaire.

Aucun métabolite n'a été décelé. La fixation aux protéines estinférieure à 2%.

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures. L'iodixanol estprincipalement excrété par voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 intraveineuse déterminée chez diverses espèces animales est biensupérieure à la dose clinique maximale. De plus, les effets observés au coursdes études précliniques sur les organes cibles (poumons chez le rat et reinchez la souris) n'ont été observés qu'à des doses très supérieures àcelles utilisées chez l'homme, et donc ont peu de signification en pratiqueclinique.

La tolérance de l’iodixanol chez les rats juvéniles mâles et femelless’est révélée équivalente à celle des rats adultes ayant reçu des dosesélevées similaires par injection intraveineuse.

Potentiel mutagène

L'iodixanol n'a montré aucun effet mutagène dans une série de tests invitro et in vivo.

Toxicologie de la reproduction

Les études sur la reproduction chez le rat et chez le lapin n’ont montréaucune altération de la fertilité, la reproduction ou le développement fœtalet post natal avec le produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Trométamol, chlorure de sodium, chlorure de calcium, calcium édétate desodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce produit ne doit pas être mélangé directement à d'autres produits ; ilconvient d'utiliser une seringue distincte.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, à l'abri de lalumière et des rayons ionisants.

En conditionnement de verre, ce médicament peut être conservé pendant1 mois à 37°C.

En conditionnement polypropylène de 10 et 20 mL, ce médicament peut êtreconservé pendant 1 semaine à 37°C.

En conditionnement polypropylène de 40, 50, 75, 100, 150, 175 et 200 mL,ce médicament peut être conservé pendant 1 mois à 37°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre type I) de 20, 50, 100 ou 200 mL, bouchon (caoutchouc halobutyle) muni d'une capsule « flip-off ».

Flacon (polypropylène) de 20 mL rempli à 10 ou 20 mL ou de 50 mL remplià 40 ou 50 mL, bouchon luer-lock (polypropylène).

Flacon (polypropylène) de 100 mL rempli à 75 ou 100 mL ou de 200 mLrempli à 150, 175 ou 200 mL, bouchon (caoutchouc halo butyle,polypro­pylène).

Flacon de 50 mL (polypropylène) avec seringue polypropylène 60 mL type„Monoject“, microperfuseur de type „Mini-spike B-Braun“ et cathéterI.V. court.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les produits à usage parentéral, l'iodixanol doit êtrecontrôlé visuellement pour vérifier l'absence de particules ou de changementde couleur et contrôler l'intégrité du conditionnement avant l'emploi. Ceproduit doit être transféré dans la seringue juste avant l'emploi. Lesflacons sont à usage unique et toute quantité résiduelle doit être rejetée.Ce produit peut être réchauffé à la température corporelle avantl'adminis­tration.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GE HEALTHCARE SAS

22/24, AVENUE DE L’EUROPE

78140 VELIZY VILLACOUBLAY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 338 463 3 6 : 20 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 558 915 0 5 : 20 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 338 465 6 5 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 558 916 7 3 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 338 466 2 6 : 100 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 558 917 3 4 : 100 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 338 467 9 4 : 200 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 558 919 6 3 : 200 mL en flacon (verre). Boîte de 6.

· 34009 352 021 4 7 : 10 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 352 022 0 8 : 10 mL en flacon (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 352 023 7 6 : 20 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 352 024 3 7 : 20 mL en flacon (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 352 026 6 6 : 40 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 352 027 2 7 : 40 mL en flacon (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 352 028 9 5 : 50 mL en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 352 029 5 6 : 50 mL en flacon (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 382 039 9 8 : 50 mL en flacon (polypropylène) + seringue +microperfuseur + cathéter ; boîte de 1.

· 34009 352 030 3 8 : 75 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 1.

· 34009 352 032 6 7 : 75 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 10.

· 34009 352 033 2 8 : 100 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 1

· 34009 352 034 9 6 : 100 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 10.

· 34009 266 773 1 2 : 100 mL en bouteille (polypropylène) avec seringuepour injecteur Nemoto (+ microperfuseur + raccord) et cathéter

· 34009 266 7774 8 0 : 100 mL en bouteille (polypropylène) avec seringuepour injecteur Medrad Stellant (+ microperfuseur + raccord) et cathéter

· 34009 352 035 5 7 : 150 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 1.

· 34009 352 036 1 8 : 150 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 10.

· 34009 266 775 4 1 : 150 mL en bouteille (polypropylène) avec seringuepour injecteur Nemoto (+ microperfuseur + raccord) et cathéter

· 34009 266 776 0 2 : 150 mL en bouteille (polypropylène) avec seringuepour injecteur Medrad Stellant (+ microperfuseur + raccord) et cathéter

· 34009 352 037 8 6 : 175 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 1.

· 34009 352 038 4 7 : 175 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 10.

· 34009 352 039 0 8 : 200 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 1.

· 34009 352 040 9 7 : 200 mL en bouteille (polypropylène), boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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