VISTABEL 4 UNITES ALLERGAN/0,1 ml, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VISTABEL 4 UNITES ALLERGAN / 0,1 ml, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Toxine botulinique de type A*...........­............. 4 Unités ALLERGANpar 0,1 ml de solution reconstituée

* (de Clostridium botulinum)

Les Unités Allergan ne sont pas interchangeables avec les autrespréparations de toxine botulinique

Flacon de 50 Unités.

Flacon de 100 Unités.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

VISTABEL se présente sous la forme d'un fin dépôt blanc qui peut êtredifficile à voir dans le fond du flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VISTABEL est indiqué dans l’amélioration temporaire del’apparence :

· des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observéeslors du froncement des sourcils (rides glabellaires) et/ou­,

· des rides canthales latérales modérées à sévères (pattes d’oie)observées lors d’un sourire forcé et/ou,

· des rides du front modérées à sévères observées lors del’élévation maximale des sourcils,

· lorsque la sévérité des rides du visage entraîne un retentissemen­tpsychologique important chez les patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Veuillez vous référer aux recommandations spécifiques pour chaqueindication ci-dessous.

Les doses de toxine botulinique ne sont pas interchangeables d’un produità un autre. Les doses recommandées en Unités ALLERGAN diffèrent des autrespréparations de toxine botulinique.

Patients âgés

Les données cliniques de phase 3 avec VISTABEL sont limitées chez lespatients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.1).

Aucun ajustement posologique particulier n’est requis chez lespersonnes âgées.

Population pédiatrique

Chez les sujets de moins de 18 ans, la sécurité et l’efficacité deVISTABEL dans le traitement des rides glabellaires modérées à sévèresobservées lors du froncement des sourcils, des rides canthales latéralesmodérées à sévères observées lors d’un sourire forcé ou des rides dufront observées lors de l’élévation maximale des sourcils n’ont pas étédémontrées.

L’utilisation de VISTABEL n’est pas recommandée chez les personnes demoins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Le traitement par VISTABEL doit être administré par des médecins ayant lesqualifications adéquates, ayant une bonne expérience du traitement etutilisant le matériel approprié.

VISTABEL, après reconstitution, ne doit être utilisé que pour une seuleséance d’injection(s) par patient.

L’excédent de produit non utilisé doit être éliminé conformément àla rubrique 6.6. Des précautions particulières doivent être prises pour lapréparation et l’administration du produit ainsi que pour l’inactivation etl’élimination de la solution reconstituée non utilisée (voir rubriques4.4 et 6­.6).

Le volume d’injection recommandé par site musculaire est de 0,1 ml. Voirégalement le tableau de dilution rubrique 6.6.

Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation etl’élimination des flacons, voir rubrique 6.6.

Une attention particulière doit être portée afin de s’assurer queVISTABEL ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin, lors de son injectiondans les rides verticales intersourcilières (dites rides glabellaires)ob­servées lors du froncement des sourcils, ou dans les rides canthaleslatérales (dites de la patte d’oie) observées lors d’un sourire forcé oudans les rides du front observées lors de l’élévation maximale des sourcils(voir rubrique 4.4).

L’intervalle entre deux traitements ne doit pas être inférieur àtrois mois.

VISTABEL, après reconstitution (50 Unités/1,25 ml ou100 Unités/2,5 ml), est injecté à l’aide d’une aiguille stérile de30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 Unités) dans chacun des 5 sitesd’injection (voir figure 1) : deux injections dans chaque muscle corrugator etune injection dans le muscle procerus, soit une dose totale de 20 Unités.

Avant injection, le pouce ou l’index doit être placé fermement sous lerebord orbitaire afin d’éviter l’extravasation sous le rebord orbitaire.L’a­iguille devra être orientée vers le haut et vers la ligne médiane lorsde l’injection. Afin de réduire les risques de ptose de la paupière, la dosemaximum de 4 Unités par site d’injection ainsi que le nombre de sitesd’injection ne doivent pas être dépassés. De plus, les injections àproximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent êtreévitées, en particulier chez les patients dotés d'importants complexesmuscu­laires abaisseurs des sourcils (depressor supercilii). Les injections dansle muscle corrugator doivent être faites dans la partie centrale de ce muscle,à une distance d’au moins un centimètre au-dessus de l’arcadesourci­lière.

Figure 1 :

Une amélioration de la sévérité des rides glabellaires, observées lorsdu froncement des sourcils, apparaît, en général, en une semaine après letraitement. L’effet du traitement a été démontré jusqu'à 4 mois aprèsinjection.

VISTABEL, après reconstitution (50 Unités/1,25 ml ou100 Unités/2,5 ml), est injecté à l’aide d’une aiguille stérile de30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 Unités) dans chacun des 3 sitesd’injection (6 sites d’injection au total) dans le muscle oculaireorbiculaire latéral, soit une dose totale de 24 Unités dans un volume totalde 0,6 ml (12 Unités par côté).

Afin de réduire les risques de ptôse de la paupière, la dose maximum de4 Unités par site d’injection ainsi que le nombre de sites d’injection nedoivent pas être dépassés. De plus, les injections devront être faites defaçon temporale par rapport à l’orbite, en s’assurant de respecter unedistance de sécurité par rapport au muscle contrôlant l’élévation de lapaupière.

Les injections doivent être administrées avec le biseau de l’aiguillevers le haut et orientées à l’opposé de l’œil. La première injection(A) doit être effectuée à environ 1,5 à 2,0 cm de façon temporale aucanthus latéral et juste temporale à l’orbite. Si les rides de la région dela patte d’oie se situent au-dessus et en-dessous du canthus latéral,injecter tel que schématisé dans la figure 2. Sinon, si les rides de larégion de la patte d’oie se situent principalement sous le canthus latéral,injecter tel que schématisé dans la figure 3.

Pour un traitement simultané des rides glabellaires et de la patte d’oie,la dose est de 24 Unités pour les rides de la patte d’oie observées lorsd’un sourire forcé et de 20 Unités pour les rides glabellaires observéeslors du froncement des sourcils (voir Instructions d’administration pour lesrides glabellaires, et figure 1), pour une dose totale de 44 Unités dans unvolume total de 1,1 ml.

L’amélioration de la sévérité des rides de la patte d’oie observéeslors d’un sourire forcé, telle qu’évaluée par l’investigateur estsurvenue en une semaine après le traitement. L’effet a été démontrépendant une durée médiane de 4 mois après l’injection.

VISTABEL, après reconstitution (50 Unités/1,25 ml ou100 Unités/2,5 ml) est injecté à l’aide d’une aiguille stérile de30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 Unités) dans chacun des 5 sitesd’injection dans le muscle frontal, soit une dose totale de 20 Unités dansun volume total de 0,5 ml (voir figure 4).

La dose totale pour le traitement simultané des rides du front (20 Unités)et des rides glabellaires (20 Unités) est de 40 Unités/1,0 ml.

Pour déterminer l’emplacement des sites d'injection appropriés dans lemuscle frontal, le rapport entre la taille du front du patient et larépartition de l’activité du muscle frontal doit être évalué.

Les lignes horizontales de traitement, listées ci-dessous, doivent êtrelocalisées en palpant légèrement le front au repos et lors de l’élévationmaximale des sourcils :

· Bord supérieur de l’activité du muscle frontal : environ 1 cmau-dessus du pli supérieur du front

· Ligne inférieure de traitement : à mi-distance entre le bord supérieurde l’activité du muscle frontal et le sourcil, au moins 2 cm au-dessus dusourcil

· Ligne supérieure de traitement : à mi-distance entre le bord supérieurde l’activité du muscle frontal et la ligne inférieure de traitement

Les 5 injections doivent être pratiquées à l’intersection des lignes detraitement horizontales et des repères verticaux suivants :

· Sur la ligne inférieure de traitement, au niveau de la ligne médiane duvisage et à 0,5 – 1,5 cm du milieu de la ligne de fusion temporale (crêtetemporale) repérée par palpation; recommencez pour l’autre côté.

· Sur la ligne supérieure de traitement, à mi-distance entre les siteslatéral et médian de la ligne inférieure de traitement ; recommencez pourl’autre côté.

Figure 4 :

L’amélioration de la sévérité des rides du front observées lors del’élévation maximale des sourcils est survenue en une semaine après letraitement. L’effet a été démontré pendant environ 4 mois aprèsl’injection.

Pour un traitement simultané des rides glabellaires et des rides de la patted’oie, la dose totale est de 64 Unités, réparties en 20 Unités pour lesrides du front, 20 Unités pour les rides glabellaires (voir Instructionsd’ad­ministration pour les rides glabellaires, et figure 1), et 24 Unitéspour les rides de la patte d’oie (voir Instructions d’administration pourles rides de la patte d’oie, et figures 2 et 3).

Informations générales

En cas d’échec au traitement après une première séance, c’est-à-direen l’absence, un mois après injection, d’amélioration significative parrapport au bilan initial, il y a lieu :

· d’analyser les causes de l’échec, qui peuvent être diverses : erreurdans les muscles injectés, technique d’injection, formation d’anticorpsne­utralisant la toxine, dose insuffisante ;

· de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique detype A.

En l’absence d’effets indésirables survenus après la première séancede traitement, effectuer si besoin une seconde séance avec un intervalle d’aumoins trois mois entre les deux séances.

Pour les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils, encas de dose insuffisante, effectuer une deuxième séance d’injection enajustant la dose totale jusqu’à 40 ou 50 Unités, en tenant compte del’échec précédent.

L’efficacité et la sécurité d’emploi des injections répétées deVISTABEL au-delà de 12 mois n’ont pas été évaluées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Myasthénie grave ou de syndrome de Lambert-Eaton.

· Infection au point d’injection.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation etl’administration du produit, ainsi que pour l’inactivation etl’élimination de la solution reconstituée non utilisée (voir rubriques4.2 et 6­.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c'est-à-dire qu'il est essentiellement „sans sodium“.

Il est nécessaire d'étudier avec pertinence l'anatomie du patient, ettoutes altérations de celle-ci, dues à de précédentes interventionschi­rurgicales avant d’administrer VISTABEL et l’injection dans desstructures anatomiques fragilisées doit être évitée.

La posologie recommandée et la fréquence d’administration de VISTABEL nedoivent pas être dépassées.

Très rarement une réaction anaphylactique peut survenir après injection detoxine botulinique. On disposera donc d’épinéphrine (adrénaline) ou de toutautre moyen utilisable en cas de choc anaphylactique.

Les patients avec des troubles neuromusculaires non identifiés peuventprésenter un risque accru d’effets systémiques cliniquement significatifstels qu’une dysphagie sévère et une atteinte de la fonction respiratoire àdes doses habituellement utilisées de toxine botulinique de type A. Danscertains cas, la dysphagie a duré plusieurs mois et a nécessité la mise enplace d’une sonde d’alimentation gastrique (voir rubrique 4.3).

La prudence s’impose lorsque VISTABEL est utilisé chez les patientsatteints de sclérose latérale amyotrophique ou présentant un troubleneuromus­culaire périphérique.

Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine àdistance du site d’administration, ont été très rarement rapportés aprèstraitement par la toxine botulinique (voir rubrique 4.8). Les patients traitésà doses thérapeutiques peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive.Les difficultés à respirer ou à avaler sont graves et peuvent conduire audécès. L’injection de VISTABEL n’est pas recommandée chez les patientsayant des antécédents de dysphagie ou de pneumopathie d’inhalation.

Les patients et leur entourage doivent être avisés de consulterimmé­diatement un médecin s’il survenait des troubles de la déglutition, del’élocution ou de la respiration.

L’administration de doses trop rapprochées, ou trop élevées, peutaugmenter le risque de formation d’anticorps. La formation d’anticorps peutmener à un échec du traitement par la toxine botulinique de type A même dansd’autres indications.

Comme pour toute injection, une douleur localisée, une inflammation, desparesthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement/œdème, unérythème, une infection locale, un saignement et/ou une ecchymose ont étéassociées à l’injection. La douleur et/ou l'anxiété liées à l'injectionavec une aiguille ont entraîné des réactions vasovagales telles qu’unehypotension symptomatique transitoire et une syncope.

La prudence s’impose lorsque VISTABEL est utilisé en présence d’uneinflammation au(x) site(s) d’injection proposé(s) ou lorsque le muscle cibleprésente une atrophie ou une faiblesse excessive.

Il faut s’assurer que VISTABEL ne soit pas injecté dans un vaisseausanguin lors de l’injection dans les rides glabellaires observées lors dufroncement des sourcils, ou lors de l’injection dans les rides de la patted’oie observées lors d’un sourire forcé, ou lors de l’injection dans lesrides du front observées lors de l’élévation maximale des sourcils, voirrubrique 4.2.

Il existe un risque de ptôse de la paupière suite au traitement, voirrubrique 4.2 pour les instructions d’administration pour minimiser cerisque.

Patients âgés

Les données issues des études cliniques de phase 3 sur l’utilisation deVISTABEL chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.

L’utilisation de VISTABEL n’est pas recommandée chez les personnes demoins de 18 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En théorie, l’effet de la toxine botulinique peut être potentialisé parles aminosides, la spectinomycine, ou d’autres médicaments pouvantinterférer avec la transmission neuromusculaire (par exemple, les agentsbloquants neuromusculaires).

L‘effet lié à l’administration de différents sérotypes de toxinebotulinique de façon concomitante ou à quelques mois d’intervalle chacun,n’est pas connu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbéepar l’administration d’une autre toxine botulinique avant la disparition deseffets de la toxine botulinique administrée précédemment.

Aucun test spécifique n’a été effectué pour vérifier la possibilitéd’in­teractions avec d’autres médicaments. Aucune autre interactioncli­niquement significative n’a été décrite dans cette indication.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études appropriées sur l’utilisation de la toxinebotulinique de type A chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. VISTABEL n'est pasrecommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Il n’y a pas de données permettant de savoir si VISTABEL est excrétédans le lait maternel. L’utilisation de VISTABEL est déconseillée durantl’allai­tement.

Il n’existe pas de données sur les effets de l’utilisation de la toxinebotulinique de type A sur la fertilité des femmes en âge de procréer. Lesétudes conduites chez des rats mâles et femelles ont montré des diminutionsde la fertilité (Voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules età utiliser des machines. Toutefois, VISTABEL peut causer une asthénie, unefaiblesse musculaire, des vertiges et des troubles visuels, susceptiblesd'af­fecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

a) Général

Dans les essais cliniques contrôlés conduits sur les rides glabellairesob­servées lors du froncement des sourcils, des effets indésirablescon­sidérés comme étant reliés à VISTABEL par l’investigateur ont étérapportés chez 23,5 % (placebo : 19,2%) des patients. Lors du premier cycle detraitement des études pivots contrôlées conduites dans les rides de la patted’oie observées lors d’un sourire forcé, ce type d’effets indésirablesa été rapporté chez 7,6% des patients traités par 24 Unités (pour letraitement des rides de la patte d’oie uniquement) et 6,2% des patientstraités par 44 Unités (24 Unités pour le traitement des rides de la patted’oie administrées simultanément avec 20 Unités pour les ridesglabellaires) par comparaison avec 4,5% des patients dans le groupe placebo.

Lors du premier cycle de traitement des essais cliniques conduits sur lesrides du front observées lors de l’élévation maximale des sourcils, deseffets indésirables considérés comme étant reliés à VISTABEL parl’investigateur ont été rapportés chez 20,6 % des patients traités par40 Unités (20 Unités dans le muscle frontal et 20 Unités dans le complexeglabe­llaire), et 14,3 % des patients traités par 64 Unités (20 Unités dansle muscle frontal, 20 Unités dans le complexe glabellaire et 24 Unités dansla zone des rides canthales latérales), par comparaison avec 8,9 % despatients du groupe placebo.

Des effets indésirables peuvent être associés au traitement, à latechnique d’injection ou aux deux. En général, les effets indésirabless’ob­servent dans les premiers jours qui suivent l’injection et sonttransitoires. La plupart des effets secondaires rapportés étaientd’intensité légère à modérée.

L’action pharmacologique attendue de la toxine botulinique est unefaiblesse musculaire locale. Cependant, une faiblesse des muscles adjacentset/ou des muscles distants du site d’injection a été rapportée.L'ap­parition d'une ptôse de la paupière qui peut être due à la techniqued'in­jection correspondrait à l'action pharmacologique de VISTABEL. Comme pourtoute injection, on peut observer une douleur/brûlu­re/piqûre, un œdèmeet/ou un hématome liés à l'injection. Une fièvre et un syndrome grippal ontégalement été rapportés après injection de toxine botulinique.

b) Effets indésirables – fréquence

Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et parfréquence définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Rides glabellaires

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des étudescliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, après injection deVISTABEL 20 Unités dans le traitement des rides glabellaires uniquement :

Rides de la patte d’oie avec ou sans rides glabellaires

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des étudescliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, après injection deVISTABEL dans le traitement des rides de la patte d’oie, avec ou sanstraitement des rides glabellaires :

* effets indésirables liés à la procédure

Rides du front et rides glabellaires avec ou sans rides de lapatte d’oie

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des étudescliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, après injection deVISTABEL dans le traitement simultané des rides du front et des ridesglabellaires, avec ou sans traitement des rides de la patte d’oie :

1 Le délai médian d’apparition de la ptôse de la paupière était de9 jours après le traitement.

2 Le délai médian d’apparition de la ptôse du sourcil était de5 jours après le traitement.

* Effets indésirables liés à la procédure.

Aucun changement n’a été observé dans le profil de sécurité globalsuite à une administration répétée.

c) Données de commercialisation (fréquence indéterminée)

Les événements indésirables ou effets indésirables médicalementper­tinents suivants ont été décrits depuis la mise sur le marché du produitpour le traitement des rides glabellaires, des rides de la patte d’oie etd'autres indications thérapeutiques :

Des effets indésirables pouvant être liés à la diffusion de la toxine àdistance du site d’administration ont été très rarement rapportés aprèstraitement par la toxine botulinique (faiblesse musculaire, dysphagie,con­stipation ou pneumopathie d’inhalation pouvant être fatale) (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose, le site d’injection et les propriétés sous-jacentes des tissussont à prendre en considération lors d’un surdosage en VISTABEL. Il n’aété enregistré aucun cas de toxicité systémique résultant d’uneinjection accidentelle de toxine botulinique de type A. Des doses excessivespeuvent entraîner une paralysie neuromusculaire locale, ou à distance,géné­ralisée et profonde. Aucun cas d’ingestion de toxine botulinique detype A n'a été rapporté. Les signes de surdosage ne s’observent pasimmédiatement après l’injection. En cas d’injection ou d’ingestionac­cidentelle, le patient doit être mis sous observation médicale pendantplusieurs jours, afin de rechercher d’éventuels signes de faiblessegénérale ou de paralysie musculaire.

Si un patient présente des symptômes d’intoxication par la toxinebotulinique de type A (faiblesse générale, ptose de la paupière, diplopie,dysphagie et dysphonie ou paralysie des muscles respiratoires), il convientd’envisager son hospitalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres myorelaxants à actionpériphérique, code ATC : M03AX01.

La toxine botulinique de type A (neurotoxine de Clostridium botulinum) bloquela libération périphérique d’acétylcholine au niveau des terminaisonscho­linergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéinenécessaire à l’ancrage et à la libération de l’acétylcholine par lesvésicules situées au sein des terminaisons nerveuses, entraînant unedégénérescence des terminaisons nerveuses et ainsi une paralysie.

Après injection, il se produit une liaison rapide et extrêmement forte dela toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étapeest suivie d’un passage de la toxine à travers la membrane présynaptique parendocytose. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Cette dernièreétape s’accompagne d’une inhibition progressive de la libérationd’a­cétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2–3 jours,le pic d’effet étant observé 5 à 6 semaines après l’injection.

Le rétablissement après injection intramusculaire se produit normalement enl’espace de 12 semaines après l’injection, lorsque les terminaisonsner­veuses rétablissent leurs connexions avec les plaques basales.

Données cliniques

Rides glabellaires

537 patients présentant des rides glabellaires d’intensité modérée àsévère au maximum du froncement ont été inclus dans les étudescliniques.

Les injections de VISTABEL ont diminué de façon significative lasévérité des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcilsjusqu’à 4 mois, les critères d’évaluations utilisés étant le jugementpar l’investigateur de la sévérité des rides de la glabelle au maximum dufroncement et de l’estimation par le patient du changement global dansl’apparence de ses rides glabellaires observées lors du froncement dessourcils. Aucun des critères d’évaluation clinique n’a inclus une mesureobjective de l’impact psychologique. Trente jours après l’injection, 80 %(325/405) des patients traités par VISTABEL ont été considérés parl’investigateur comme répondeurs (rides d’intensité légère ou absence derides lors du froncement des sourcils) comparés aux 3 % (4/132) des patientstraités par le placebo. Lors de cette même visite à 30 jours aprèsl’injection, 89 % (362/405) des patients traités par VISTABEL ont estiméqu’ils présentaient une amélioration modérée ou importante, comparés aux7 % (9/132) des patients traités par le placebo.

Les injections de VISTABEL ont également réduit de façon significative lasévérité des rides de la glabelle au repos. Sur les 537 patients, 39 %(210/537) avaient des rides de la glabelle modérées à sévères au repos (15%n’avaient aucune ride au repos). Parmi ces patients, 74 % (119/161) d’entreeux traités par VISTABEL ont été considérés comme répondeurs au traitement(absence de rides ou rides d’intensité légère) 30 jours aprèsl’injection, comparés aux 20% (10/49) des patients traités par leplacebo.

Les données cliniques de phase 3 avec VISTABEL sont limitées chez lespatients âgés de plus de 65 ans. Seulement 6,0 % (32/537) des patientsavaient plus de 65 ans et les résultats d’efficacité étaient inférieursdans cette population.

Rides de la patte d’oie

1 362 patients présentant des rides de la patte d’oie modérées àsévères observées lors d’un sourire forcé, soit seules (N = 445, Étude191622–098) soit associées à des rides glabellaires modérées à sévèresobservées lors du froncement des sourcils (N= 917, Étude 191622–099), ontété inclus.

Les injections de VISTABEL ont réduit de manière significative lasévérité des rides de la patte d’oie observées lors d’un sourire forcépar comparaison au placebo à tous les temps d’évaluation (p < 0,001)pendant une durée allant jusqu’à 5 mois. Ceci a été mesuré par laproportion de patients présentant une sévérité des rides de la patte d’oiecotée en absence de rides ou rides d’intensité légère observées lorsd’un sourire forcé dans les deux études pivots, jusqu’au jour 150 (à lafin de l’étude) dans l’étude 191622–098 et au jour 120 (à la fin dupremier cycle de traitement) dans l’étude 191622–099. Les évaluationsfaites par les patients comme celles faites par les investigateurs ont montréque la proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence derides » ou « rides d’intensité légère » pour les rides de la patted’oie observées lors d’un sourire forcé était plus importante chez lespatients présentant des rides de la patte d’oie modérées observées lorsd’un sourire forcé à l’inclusion, par comparaison à des rides de la patted’oie sévères observées lors d’un sourire forcé à l’inclusion. LeTableau 1 résume les résultats au jour 30, temps d’évaluation du critèred’efficacité principal.

Dans l’étude 191622–104 (extension de l’étude 191622–099),101 patients précédemment randomisés dans le groupe placebo ont été incluspour recevoir un premier traitement à la dose de 44 Unités. Les patientstraités par VISTABEL ont présenté un bénéfice statistiquement significatifsur le critère d’efficacité principal par comparaison au placebo 30 joursaprès administration du premier traitement actif. Le taux de réponse étaitsimilaire au groupe 44 Unités 30 jours après administration du premiertraitement actif dans l’étude 191622–099. Un total de 123 patients a reçu4 cycles de traitement de 44 Unités de VISTABEL pour le traitement simultanédes rides de la patte d’oie observées lors d’un sourire forcé et des ridesglabellaires observées lors du froncement des sourcils.

Tableau 1. Jour 30 : Évaluation par l’investigateur et le patient desrides de la patte d’oie observées lors d’un sourire forcé – Taux derépondeurs (% de patients ayant présenté une sévérité des rides de lapatte d’oie cotée « absence de rides » ou « rides d’intensitélégère »)

*p < 0,001 (VISTABEL vs placebo)

Des améliorations par rapport à l’inclusion dans l’évaluation par lespatients de l’apparence des rides de la patte d’oie observées lors d’unsourire forcé ont été observées pour VISTABEL (24 Unités et 44 Unités)par comparaison au placebo, au jour 30 et pour tous les temps d’évaluationsuivant chaque cycle de traitement dans les deux études pivots (p <0,001).

Le traitement par VISTABEL 24 Unités a également réduit de façonsignificative la sévérité des rides de la patte d’oie au repos. Parmi les528 patients traités, 63 % (330/528) avaient des rides de la patte d’oiemodérées à sévères au repos à l’inclusion. Parmi ceux-ci, 58 %(192/330) des patients traités par VISTABEL ont été considérés commerépondeurs au traitement (sévérité cotée « absence de rides » ou « ridesd’intensité légère ») 30 jours après l’injection, par comparaison avec11 % (39/352) des patients traités par placebo.

Les patients ont également observé des améliorations concernant leur âgeet leur attrait avec VISTABEL (24 Unités et 44 Unités) par comparaison auplacebo en utilisant le questionnaire sur les rides faciales (FLO-11) au tempsd’évaluation du critère d’efficacité principal au jour 30 (p < 0,001)et à tous les temps d’évaluation suivants dans les deux études pivots.

Dans les études pivots, 3,9 % des patients (53/1362) étaient âgés de65 ans et plus. 36 % des patients de ce groupe d’âge étaient répondeursau traitement, évalué par l’investigateur (au jour 30) pour VISTABEL(24 Unités et 44 Unités). Lors de l’analyse par groupe d’âge ≤50 ans et > 50 ans, les deux populations ont démontré des améliorationssta­tistiquement significatives par comparaison au placebo. La réponse autraitement par VISTABEL 24 Unités, évaluée par l’investigateur, étaitinférieure dans le groupe de patients > 50 ans à celle du groupe depatients ≤ 50 ans (42,0 % et 71,1 %, respectivement).

La réponse au traitement par VISTABEL globale pour les rides de la patted’oie observées lors d’un sourire forcé était inférieure (60 %) àcelle obtenue après traitement des rides glabellaires observées lors dufroncement des sourcils (80 %).

916 patients traités avec VISTABEL (517 patients à 24 Unités et399 patients à 44 Unités) ont eu des prélèvements pour analyse de laformation d’anticorps. Aucun patient n’a développé d’anticorpsne­utralisants.

Rides du front

822 patients présentant des rides du front et des rides glabellairesmo­dérées à sévères observées à la contraction maximale, soit seules (N =254, étude 191622–142) soit associées à des rides de la patte d’oiemodérées à sévères observées lors d’un sourire forcé (N = 568, étude191622–143), ont été inclus dans la population principale d’analyse detous les critères d’efficacité principaux et secondaires. Dans les étudescliniques, les rides du front étaient traitées en même temps que les ridesglabellaires.

La proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence derides » ou « rides d’intensité légère » pour les rides du frontobservées lors de l’élévation maximale des sourcils après les injectionsde VISTABEL, évaluée par les patients et les investigateurs, étaitsupérieure à celle des patients du groupe placebo au jour 30, critèred’efficacité principal (Tableau 2). La proportion de patients obtenant uneamélioration d’au moins 1 grade de la sévérité des rides du front aurepos par rapport à l’inclusion, et la proportion de patients obtenant unesévérité cotée « absence de rides » ou « rides d’intensité légère »pour les rides supérieures du visage à la contraction maximale sont égalementprésen­tées.

Tableau 2. Jour 30 : Évaluation par l’investigateur et le patient desrides du front et des rides supérieures du visage à la contraction maximale etau repos

aProportion de patients présentant une sévérité cotée « absence derides » ou « rides d’intensité légère » pour les rides du front lors del’élévation maximale des sourcils.

b Proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 1 gradepar rapport à l’inclusion pour la sévérité des rides du frontau repos.

c Proportion de répondeurs définie comme un même patient présentant unesévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère »pour les rides du front, les rides glabellaires et les rides de la patte d’oiepour chaque région du visage à la contraction maximale

Les injections de VISTABEL ont significativement réduit la sévérité desrides du front observées lors de l’élévation maximale des sourcils parcomparaison au placebo pendant une durée allant jusqu’à 6 mois (p <0,05) : Ceci a été évalué par la proportion de patients présentant unesévérité des rides du front cotée « absence de rides » ou « ridesd’intensité légère » lors de l’élévation maximale des sourcils dansles deux études pivots, jusqu’au jour 150 dans l’étude 191622–142(21,6 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients ayant reçule placebo) et au jour 180 dans l’étude 191622–143 (6,8 % des patientsayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients ayant reçu le placebo).

Lorsque les 3 zones étaient traitées simultanément dans l’étude191622–143 (groupe VISTABEL 64 U), les injections de VISTABEL ont réduit defaçon significative la sévérité des rides glabellaires pendant une duréeallant jusqu’à 6 mois (5,5 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 %des patients du groupe placebo), la sévérité des rides canthales latéralespendant une durée allant jusqu’à 6 mois (3,4 % des patients ayant reçuVISTABEL contre 0 % des patients du groupe placebo), et la sévérité desrides du front pendant une durée jusqu’à 6 mois (9,4 % des patients ayantreçu VISTABEL contre 0 % des patients du groupe placebo).

Au total, 116 et 150 patients ont reçu sur un an 3 cycles de VISTABEL40 Unités (20 Unités pour les rides du front et 20 Unités pour les ridesglabellaires) et 64 Unités (20 unités pour les rides du front, 20 Unitéspour les rides glabellaires et 24 Unités pour les rides de la patte d’oie),respec­tivement. Le taux de réponse pour l’amélioration des rides du frontétait similaire pour tous les cycles de traitement.

D'après le questionnaire FLO-11, des améliorations de la perception despatients de la gêne occasionnée par les rides du front, du fait de paraîtreplus vieux que leur âge réel, et de leur attrait ont été observées chez uneproportion de patients significativement plus importante (p < 0,001) dans lesgroupes de patients traités par VISTABEL 40 Unités (20 Unités pour lesrides du front et 20 Unités pour les rides glabellaires) et VISTABEL64 Unités (20 Unités pour les rides du front, 20 Unités pour les ridesglabellaires et 24 Unités pour les rides de la patte d'oie) que dans le groupeplacebo au temps d’évaluation principal (J30) dans les études 191622–142et 191622–143.

D'après le questionnaire de satisfaction sur les rides du visage (FLSQ),78,1 % (150/192) des patients de l’étude 191622–142 et 62,7 % (138/220)des patients de l’étude 191622–143 ont rapporté des améliorations duretentissement sur le plan émotionnel et sur l’apparence (défini par desitems liés au fait de se sentir plus âgé, à la mauvaise estime de soi, et aufait de paraître fatigué, triste ou en colère) dans le groupe traité parVISTABEL 40 Unités (20 Unités pour les rides du front et 20 Unités pourles rides glabellaires) contre 19,0 % (11/58) des patients du groupe placebo del’étude 191622–142 et 18,9 % (21/111) des patients du groupe placebo del’étude 191622–143, au jour 30 (p < 0,0001 dans les deux études).

D'après ce même questionnaire (FLSQ), 90,2 % (174/193) des patients del’étude 191622–142 et 79,2 % (175/221, 40 Unités) et 86,4 % (203/235,64 Unités) des patients de l’étude 191622–143 ont indiqué qu'ilsétaient « très satisfaits »/« globalement satisfaits » de VISTABEL40 Unités ou 64 Unités, par rapport aux patients du groupe placebo (1,7 %[1/58] et 3,6 % [4/110] dans les études 191622–142 et 191622–143,respective­ment), au temps d’évaluation principal (jour 60) (p <0,0001 dans les deux études).

Dans les études pivots, 3,7 % (22/587) des patients étaient âgés de65 ans et plus. 86,7 % (13/15) des patients de ce groupe d’âge étaientrépondeurs au traitement par VISTABEL, selon l’évaluation del’investigateur (au jour 30), contre 28,6 % (2/7) pour le placebo. Les tauxde répondeurs dans ce sous-groupe traité par VISTABEL étaient similaires àceux de la population globale, mais la significativité statistique n’a pasété atteinte et les comparaisons avec le placebo sont difficiles du fait dufaible nombre de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Caractéristiques générales de la substance active :

Après injection, les études de distribution chez le rat mettent enévidence une diffusion musculaire lente de la neurotoxine botuliniquera­diomarquée à l'iode 125 dans le muscle gastrocnémien. Elle est suivied'une métabolisation systémique rapide et d'une excrétion urinaire. Laquantité de radioactivité dans le muscle a diminué avec une demi-vie de10 heures environ. Au point d'injection, les éléments radioactifs étaientliés à de grosses molécules protéiques, tandis que dans le plasma, laradioactivité était liée à de petites molécules. Cela suggère unemétabolisation systémique rapide du substrat. Dans les 24 heures suivantl'admi­nistration, 60 % de la radioactivité se retrouve dans les urines. Latoxine est probablement métabolisée par des protéases et par les composantsmolé­culaires recyclés par les voies métaboliques normales.

En raison de la nature de ce produit, il n'a pas été conduit d'étudepharma­cocinétique classique (ADME) : Absorption, Distribution, Métabolisation,E­limination.

b) Caractéristiques chez les patients :

On estime qu'aux doses thérapeutiques, VISTABEL se caractérise par unefaible distribution systémique. Des études cliniques électromyograp­hiquesà fibre unique ont mis en évidence une augmentation de l'activitéélec­trophysiologi­que neuromusculaire dans les muscles distants du pointd'injection, sans aucun signe/symptôme clinique associé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de reproduction chez les souris, les rats et les lapins, uneembryo-toxicité a été observée à fortes doses (ossification retardée etpoids fœtal réduit). Aucun effet tératogène n’a été observé pour cesespèces. Chez le rat, des effets indésirables sur la fertilité des mâles, lafertilité et les cycles ovariens des femelles sont apparus seulement àfortes doses.

Des études de toxicité aiguë, de toxicité à doses répétées, detolérance locale, de mutagénicité, d’antigénicité et de compatibilité­sanguine n’ont pas montré d’effets indésirables locaux ou systémiquesin­habituels à des niveaux de doses cliniquement pertinentes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine, chlorure de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate de la solution estrecommandée. Toutefois, la stabilité physicochimique a été démontréependant 24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl)et d'une bague (aluminium).

Flacon de 50 Unités ALLERGAN de toxine botulinique de type A – Boîte de1 ou 2 flacons.

Flacon de 100 Unités ALLERGAN de toxine botulinique de type A – Boîtede 1 ou 2 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution doit être effectuée selon les règles de bonnespratiques, en particulier le respect de l’asepsie.

VISTABEL doit être reconstitué avec une solution stérile sans conservateurde sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pourcent). Comme indiqué dans le tableau de dilution ci-dessous, le volume adéquatde solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit êtreprélevé dans une seringue afin d’obtenir une solution reconstituée à uneconcentration de 4 Unités/0,1 ml :

La partie centrale du bouchon en caoutchouc doit être nettoyée àl’alcool.

Afin d’éviter la dénaturation de VISTABEL, injecter délicatement lesolvant dans le flacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles.Le flacon ne doit pas être utilisé si la dépression n’entraîne pasl’aspiration du solvant à l’intérieur du flacon. Une fois reconstituée,la solution obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation afinde vérifier qu’elle est limpide, incolore ou jaune très pâle et qu’ellene contient pas de particules.

Il est impératif que VISTABEL ne soit utilisé que pour le traitement d’unseul patient, au cours d’une seule séance.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons,seringues et matériels utilisés :

Immédiatement après utilisation, la solution reconstituée non utilisée deVISTABEL dans le flacon et/ou dans la seringue doit être inactivée, avantélimination, en ajoutant environ 2 ml d’une solution diluéed’hypochlo­rite de sodium à 1 ou 0,5% (solution de Dakin) et doit êtreéliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Les flacons, seringues et matériels utilisés qui ne doivent pas êtrevidés doivent ensuite être placés dans des récipients adaptés et éliminéscomme déchet biologique médical conformément à la réglementation envigueur.

Recommandations en cas d’incident lors de la manipulation de la toxinebotulinique

Ces instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination­doivent être scrupuleusement suivies.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

CASTLEBAR ROAD

WESTPORT-CO. MAYO

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 696 1 7 : poudre en flacon de 50 UNITES ALLERGAN (verre typeI) muni d’un bouchon (caoutchouc) et d’une bague (aluminium) ; boîtede 1.

· 34009 301 622 5 5 : poudre en flacon de 100 UNITES ALLERGAN (verre typeI) muni d’un bouchon (caoutchouc) et d’une bague (aluminium) ; boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en chirurgieplastique, reconstructrice et esthétique, en dermatologie et en chirurgie de laface et du cou et chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie.

Médicament réservé à l’usage professionnel selon l’articleR.5121–80 du code de la santé publique.

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