VITAROS 300 microgrammes, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VITAROS 300 microgrammes, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque récipient unidose à usage unique contient 300 microgram­mesd’alprosta­dil dans 100 mg de crème.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème

Vitaros est une crème de couleur blanche à blanc cassé se présentant dansun récipient unidose, AccuDose. AccuDose est un récipient unidose qui secompose d’un piston, d’un cylindre formant le corps du dispositif et d’uncapuchon de protection et qui est fourni dans un sachet protecteur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez les hommes à partir de 18 ans, traitement de la dysfonction érectile,définie par l’incapacité à atteindre ou à maintenir une érectionsuffisante du pénis pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

VITAROS est appliqué à l’extrémité du pénis.

VITAROS existe en deux dosages de 200 et 300 μg d’alprostadil dans100 mg de crème. VITAROS doit être utilisé en fonction de ce qui estnécessaire pour obtenir une érection. Chaque récipient unidose VITAROSAccuDose est à usage unique et doit être éliminé comme il convient aprèsutilisation. L’effet apparaît dans un délai de 5 à 30 minutes suivantl’admi­nistration. La durée de l’effet est d’environ 1 à 2 heures.Cependant, la durée effective est variable d’un patient à l’autre.Préala­blement à toute auto-administration, chaque patient doit être formé àla technique d’administration de VITAROS par un professionnel de santé. Lafréquence d’utilisation ne doit pas dépasser 2 à 3 utilisations parsemaine, à raison d’une seule fois par tranche de 24 heures.

La dose initiale doit être recommandée par un médecin. Une dose de départde 300 μg peut être envisagée, en particulier en cas de dysfonctionérectile sévère, d’affection concomitante ou d’échec des inhibiteurs dela phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Chez les patients présentant unemauvaise tolérance à la dose de 300 μg se manifestant sous forme d’effetsindési­rables locaux, la posologie peut être diminuée à 200 μg.

Les patients doivent recevoir les instructions leur permettant de maîtriserla technique d’administration ; ils doivent être informés des effetsindésirables possibles (sensations de vertige ou évanouissement, par exemple)et de la nécessité d’éviter toute utilisation de machines tant que leurbonne tolérance au produit n’est pas établie. Lors de l’étude cliniqueréalisée, le taux de sorties d’étude a été plus élevé dans le groupetraité à la dose de 300 μg que dans celui traité à la dose de 200 μg,étant respectivement de 30 % versus 20 %.

Il est recommandé d’uriner avant d’appliquer le produit. Après avoirretiré le capuchon, appliquer tout le contenu de VITAROS dans l’ouverture àl’extrémité du pénis (méat) dans les 5 à 30 minutes précédant unetentative de rapport sexuel en suivant les instructions ci-dessous :

1– Se laver les mains avant d’appliquer VITAROS. Retirer le contenantAccuDose (Fig. 1) du sachet, en tirant vers le bas la languette située àl'entaille au haut de l'emballage. Conserver le sachet pour l’élimination ducontenant AccuDose usagé ultérieurement.

2– Amener le contenu de l’unidose à température ambiante en faisantrouler le corps du dispositif entre vos mains (voir Fig. 2). Cette étape peutêtre évitée si vous avez déjà sorti le sachet du réfrigérateur (dans leslimites décrites dans le paragraphe 6.4 Précautions particulières deconservation) et que le contenu a déjà atteint la température dela pièce.

3– Tourner le piston poussoir plusieurs fois pour être sûr qu’ilcoulissera facilement (voir Fig. 3). Puis, retirer le capuchon de protection del’AccuDose.

4– Saisir l’extrémité du pénis d’une main et comprimer délicatementpour élargir l’ouverture à l’extrémité de pénis en le maintenant à laverticale (Voir Fig. 4) (remarque : chez les hommes non circoncis, commencer pardécalotter le gland et maintenir le prépuce rabattu avant d’élargirl’ou­verture à l’extrémité du pénis le méat).

5– Tenir le corps du dispositif AccuDose entre ses doigts et, sansl’insérer à l’intérieur du pénis (voir Fig. 5), placer l’embout ducontenant le plus près possible au-dessus de l’ouverture à l’extrémitédu pénis pour que la crème puisse descendre dans l’urètre (conduit partantde la vessie et qui transporte et permet l’écoulement de l’urine et dusperme à l’extérieur du corps). Ne pas oublier de pousser toute la crème del’AccuDose. Doucement mais fermement, appuyer sur le piston du contenant avecle pouce ou l’index, jusqu’à ce que tout le contenu du contenant AccuDosesoit expulsé dans l’ouverture à l’extrémité du pénis et dansl’urètre. Remarque : Même s’il est important que toute la crème ailledans l’urètre, faire attention à ne pas introduire l’embout du contenantAccuDose dans l’ouverture à l’extrémité du pénis.

6– Tenir le pénis à la verticale pendant environ 30 secondes afin depermettre une bonne pénétration de la crème. Il est probable quel’ouverture à l’extrémité du pénis ne puisse pas contenir initialementtoute la crème. Tout surplus de crème au niveau de l’ouverture del’extrémité du pénis doit être poussé avec un doigt à l’intérieur del’ouverture du pénis (Fig. 6). Ne pas utiliser un deuxième contenantAccuDose pour compenser la crème n’ayant pas pénétré dans le méat. Ne pasuriner immédiatement après l’application, le produit risque de ressortiravant d’avoir fait effet. Faire pénétrer tout excès de crème dansl’ouverture du pénis et dans la peau qui entoure le site d’application, enmassant délicatement avec le bout du doigt.

7– Attention, chaque dose de VITAROS est à usage unique. Remettre lecapuchon sur le contenant AccuDose et placer celui-ci dans le sachet qui a étéouvert, fermer le sachet en le repliant et éliminer conformément à laréglementation en vigueur.

8– VITAROS peut provoquer une irritation des yeux. Se laver les mainsaprès avoir appliqué VITAROS.

4.3. Contre-indications

VITAROS ne doit pas être utilisé chez les patients dans les cassuivants :

· troubles sous-jacents tels qu’une hypotension orthostatique, uninfarctus du myocarde ou une syncope,

· hypersensibilité connue à l’alprostadil ou à l’un des autrescomposants de Vitaros,

· affections susceptibles de prédisposer le patient à un priapisme, tellesqu’une anémie falciforme ou la présence du trait drépanocytaire, unehyperplaqu­ettose, une polyglobulie, un myélome multiple ou une leucémie.

· existence d’une anomalie anatomique du pénis comme par exemple unhypospadias sévère, chez les patients présentant une déformation anatomiquedu pénis, comme une courbure du pénis, et chez les patients présentant uneurétrite ou une balanite (inflammation/in­fection du gland du pénis).

· patient présentant un risque de thrombose veineuse ou présentant unsyndrome d’hyperviscosité et donc exposé à un risque accru de priapisme(rigidité pénienne se prolongeant 4 heures ou plus).

· Vitaros ne doit pas être utilisé chez les patients pour lesquels uneactivité sexuelle est déconseillée, comme par exemple en cas d’instabilité­cardiovascula­ire ou cérébrovasculaire.

· Vitaros ne doit pas être utilisé lors de rapports sexuels avec une femmeen âge de procréer, sauf si le couple utilise un préservatif.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets locaux :

Des érections se prolongeant plus de 4 heures (priapisme), bien que rares,ont été observées lors de l’utilisation de VITAROS. Un priapisme a étéobservé lors des deux études de 3 mois chez 1 patient (0,06 %) ainsi quelors de l’étude de plus de 6 mois chez 5 patients (0,4 %), dont 4 (0,3 %)dans le groupe 200 μg et 1 (0,1 %) dans le groupe 300 μg. Le patient doitconsulter un médecin immédiatement en cas de priapisme. L’absence detraitement immédiat du priapisme peut entraîner des lésions du tissu pénienet une impuissance permanente.

Des cas d’hypotension symptomatique (sensations de vertige) et de syncopeont été signalés chez un faible pourcentage de patients : 2 patients sur 459(0,4 %), 6 patients sur 1591 (0,4 %) et 6 patients sur 1280 (0,5 %)respec­tivement aux doses de 100, 200 et 300 μg d’alprostadil, lorsd’adminis­trations effectuées au cours des études de phase III. Les patientsdevront être avertis de la nécessité d’éviter certaines activités commela conduite ou la réalisation de tâches dangereuses qui seraient susceptiblesd’oc­casionner des blessures en cas d’hypotension ou de syncope aprèsadministration de VITAROS.

Avant la mise en route du traitement par VITAROS, il convient d’écarterles causes traitables de la dysfonction érectile au moyen de méthodesdiagnos­tiques appropriées.

De plus, les patients présentant des troubles sous-jacents comme unehypotension orthostatique, un infarctus du myocarde ou une syncope, ne doiventpas utiliser VITAROS (voir Contre-indications, rubrique 4.3).

Il n’a pas été réalisé d’études cliniques chez les patients ayantdes antécédents de maladie neurologique ou de lésions rachidiennes.

La pharmacocinétique de VITAROS n’a pas été étudiée formellement chezles patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux. Il peut être nécessairede diminuer la dose chez ces populations en raison d’altérations dumétabolisme.

Précautions générales :

VITAROS doit être appliqué conformément aux instructions fourniesci-dessus. Une exposition intra-urétrale accidentelle est susceptible de setraduire par des sensations de brûlure ou de picotements et des douleurs auniveau du pénis. Les effets d’une exposition urétrale plus longue etrépétée de VITAROS ne sont pas connus.

Les patients doivent être informés que VITAROS n’offre aucune protectioncontre la transmission des maladies sexuellement transmissibles (MST). Ilconvient d’expliquer aux patients utilisant VITAROS et à leurs partenairesquelles sont les mesures de protection à prendre pour éviter la disséminationdes agents pathogènes responsables de MST, notamment le virus del’immunodéfi­cience humaine (VIH).

Les professionnels de santé doivent encourager leurs patients à informerleurs partenaires sexuels qu’ils utilisent VITAROS. Les partenairesd’u­tilisateurs de VITAROS sont susceptibles de présenter des événementsindé­sirables, du type irritation vaginale essentiellement. L’utilisationd’un préservatif est par conséquent recommandée.

Les effets de VITAROS sur la muqueuse orale ou anale n’ont pas étéétudiés. Il convient d’utiliser un préservatif en cas de rapport sexueloral (fellation) ou anal.

VITAROS est dépourvu de propriétés contraceptives. Il est conseillé auxcouples utilisant VITAROS d’avoir recours à une contraception adaptée si lapartenaire est en âge de procréer.

On ne dispose d’aucune information concernant les effets de l’alprostadilaux premiers stades de la grossesse aux niveaux reçus par les partenaires. Ilconvient d’utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec des femmesen âge de procréer, des femmes enceintes ou des femmes qui allaitent.

Seuls des préservatifs à base de latex ont fait l’objet d’études lorsde l’utilisation du produit ; le risque que le préservatif soit endommagé nepeut donc pas être exclu si d’autres matières entrent dans sacomposition.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’a pas été réalisé d’étude d’interaction d’ordrepharma­cocinétique ou pharmacodynamique avec VITAROS. Compte tenu de la naturede son métabolisme (voir « Propriétés Pharmacocinétiques », section 5.2),les interactions médicamenteuses sont jugées peu probables.

Effet d’interaction

La sécurité et l’efficacité de VITAROS en association avec d’autrestraitements utilisés pour la dysfonction érectile, en particulier lesinhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5), à savoir le sildénafil, letadalafil et le vardénafil, n’ont pas été étudiées. En conséquence,VITAROS ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs de laPDE5. VITAROS et les inhibiteurs de la PDE5 ayant des effets cardiovascula­ires,il n’est pas possible d’exclure une augmentation du risque cardiovascula­iresupplémenta­ire.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant VITAROS enassociation avec des implants péniens ou avec des spasmolytiques qui relâchentla musculature lisse comme la papavérine, ni avec des médicaments utiliséspour induire des érections tels que les antagonistes des récepteurs alphaadrénergiques (par exemple, la phentolamine par voie intracaverneuse ou lemoxisylyte). Il existe un risque de priapisme (érection anormalement prolongéeet douloureuse) en cas d’association.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant VITAROS enassociation avec des sympathomimétiques, des décongestionnants ou desanorexigènes. Une diminution de l’activité de l’alprostadil est possibleen cas d’association (inhibition due à l’interaction médicamenteuse).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant VITAROS enassociation avec des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Uneassociation peut entraîner un risque accru de saignement urétral,d’héma­turie.

Les patients recevant un traitement antihypertenseur ou vasoactif concomitantpeuvent être exposés à un risque accru d’hypotension, notamment lessujets âgés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de VITAROS chez la femmeenceinte. L’exposition indirecte des femmes à l’alprostadil estprobablement faible.

Les données obtenues chez l’animal à des doses plus fortesd’alprostadil mettent en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Les femmes enceintes ne doivent pas être exposées à VITAROS.

On ne sait pas si une exposition indirecte à l’alprostadil présent dansVITAROS provoque une excrétion importante dans le lait maternel. Il estdéconseillé d’utiliser VITAROS pendant l’allaitement.

Chez le lapin mâle, une atrophie des tubes séminifères des testicules aété observée après administration répétée. Chez l’homme, on ne sait passi VITAROS a un effet sur la fertilité masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’a pas été réalisé d’études concernant les effets du produit surl’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser une machine. Des cas raresde sensation de vertige et de syncope (évanouissement) ayant été rapportéslors d’essais cliniques sur VITAROS, les patients doivent éviter certainesactivités comme la conduite ou la réalisation de tâches dangereuses quiseraient susceptibles d’occasionner des blessures en cas de syncope. Cet effetest susceptible de survenir dans un délai de 1 à 2 heures aprèsadministration de VITAROS.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de traitementspar VITAROS sont présentés dans le tableau ci-dessous. (Très fréquent≥1/10 ; fréquent ≥1/100, <1/10 ; peu fréquent ≥1/1000, <1/100 ;rare ≥1/10 000, <1/1 000 ; très rare <1/10 000)

Le priapisme (érection se prolongeant plus de 4 heures) est un troublegrave nécessitant une prise en charge rapide par un médecin.

Tableau 1 : Effets indésirables

Populations particulières

* Il n’existe pas de signe manifeste que l’alprostadil augmente le risqued’événements cardiovasculaires, autres que les effets vasodilatateur­s.Toutefois, les patients présentant une affection sous-jacente ou des facteursde risque restent exposés à un risque accru en lien avec l’augmentation del’activité sexuelle/physique associée à l’utilisation de l’alprostadil(voir 4.3 et 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été signalé de surdosage nécessitant un traitement lors del’utilisation de VITAROS. Un surdosage en VITAROS est susceptibled’en­traîner une hypotension, une syncope, des sensations de vertige, desdouleurs péniennes et éventuellement un priapisme (rigidité péniennepersistant plus de 4 heures). Un priapisme peut être à l’origine d’uneaggravation permanente de la dysfonction érectile. Les patients chez lesquelsest suspecté un surdosage et présentant ces symptômes devront faire l’objetd’une surveillance médicale jusqu’à la disparition des symptômessysté­miques ou locaux.

Il convient d’avertir le patient de la nécessité de consulter un médecinen cas d’érection se prolongeant 4 heures ou plus. Les mesures suivantespeuvent être mises en œuvre :

· Le patient doit être en décubitus dorsal ou latéral. Appliqueralter­nativement une vessie de glace sur la face interne de la partie supérieurede chaque cuisse pendant deux minutes (cette manœuvre occasionne en principel’ouverture des valves veineuses par voie réflexe). En l’absence deréponse au bout de 10 minutes, arrêter ce traitement.

· En cas d’échec de ce traitement avec persistance de la rigiditépénienne au-delà de 6 heures, il convient d’avoir recours à un drainagepénien par aspiration. En respectant les règles d’asepsie, introduire uneaiguille à ailettes de 19 à 21 G dans le corps caverneux et aspirer 20 à50 ml de sang. Cette opération entraîne en principe une détumescence dupénis. Si nécessaire, la manœuvre peut être aussi effectuée du côtécontrolatéral du pénis.

· En cas d'échec de la manœuvre précédente, il est recommandéd'in­jecter un agoniste alpha adrénergique par voie intracaverneuse. Bien queles contre-indications habituelles à l'administration intra-pénienne d'unvasoconstric­teur ne s'appliquent pas au traitement du priapisme, ce gestethérapeutique impose la prudence. La pression artérielle et la fréquencecardiaque doivent être surveillées de façon continue pendant l'exécution dece geste. Une extrême prudence s'impose chez les malades présentant unecoronaropathie, une hypertension artérielle non équilibrée ou une ischémiecérébrale ainsi que chez ceux traités par un inhibiteur de la monoamineoxydase. Dans cette dernière éventualité, l'opérateur doit disposer desmoyens nécessaires à la prise en charge d’une crise hypertensive.

· Préparer une solution de phényléphrine à 200 μg/ml et injecter0,5 à 1 ml de cette solution toutes les 5 à 10 minutes. Une alternativeconsiste à injecter une solution d’adrénaline à 20 μg/ml. Si nécessaire,cette injection peut être suivie d’une nouvelle évacuation de sang paraspiration à l’aide de la même aiguille à ailettes. La dose dephényléphrine ne doit pas dépasser 1 mg, celle d’adrénaline est quant àelle de 100 μg au maximum (5 ml de solution).

· Une autre alternative thérapeutique consiste à utiliser du métaraminol,mais il convient de souligner que des cas de crises hypertensives aboutissant audécès ont été rapportés sous ce traitement. En cas d’échec de cettedernière mesure, il convient d’adresser immédiatement le patient en vued’une prise en charge chirurgicale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments utilisés dans les troubles del’érection, code ATC : G04BE01

La structure chimique de l’alprostadil est identique à celle de laprostaglandine E1, dont l’action comporte une vasodilatation des vaisseauxsanguins du tissu érectile des corps caverneux et une augmentation du débitdes artères caverneuses, entraînant une rigidité pénienne.

L’érection apparaît dans un délai de 5 à 30 minutes suivantl’admi­nistration de VITAROS. La demi-vie de l’alprostadil est courte chezl’homme et l’amélioration des érections dure 1 à 2 heures aprèsapplication.

Deux études pivot de phase III ont évalué l’efficacité de VITAROS chezdes patients atteints de dysfonction érectile. Comparativement au placebo, uneamélioration globale statistiquement significative a été observée dans lesgroupes de traitement 100, 200 et 300 μg d’alprostadil concernant chacundes principaux critères d’efficacité, c’est-à-dire le score obtenu pourle domaine « fonction érectile » de l’IIEF (Index international de lafonction érectile) et une augmentation des pénétrations vaginales et deséjaculations réussies. De plus, toujours par rapport au placebo, il a étéobservé des améliorations globales, statistiquement significatives des groupestraités comparés au placebo, concernant plusieurs critères d’efficacitése­condaires, comprenant les scores des autres domaines de l’IIEF (fonctionorgas­mique, satisfaction des rapports, satisfaction globale), l'auto-évaluationde l'érection par le patient (une échelle d’auto-évaluation de 1 à 5 –absence de rigidité à rigidité exagérée (OR) une échelle de cotationsubjective quantifiant l’érection) et le questionnaire GAQ (Global AssessmentQues­tionnaire).

Des améliorations comparables à celles de la population générale ontété globalement observées au sein de sous-populations (patients diabétiques,car­diaques, ayant subi une prostatectomie, patients hypertendus, patients chezlesquels le traitement précédent par Viagra a été un échec) et dans deuxclasses d’âge (< 65 ans et > 65 ans) en regard des scores du domainede la fonction érectile de l’IIEF.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue par voie locale n’a pas été déterminée.Lors d’une étude pharmacocinétique, des patients atteints de dysfonctionérectile ont été traités par 100 mg de Vitaros Crème, aux doses de 100,200 et 300 μg d’alprostadil. Les concentrations plasmatiques de la PGE1, etde son métabolite, PGE0, étaient faibles ou indétectables chez la majoritédes sujets à la plupart des temps de mesure post administration et lesparamètres pharmacocinétiques n’ont pas pu être estimés. Les valeurs de laCmax et celles de l’ASC de la 15-céto-PGE0 étaient faibles et présentaientune augmentation dose-proportionnelle inférieure à la dose dans l’intervallede doses compris entre 100 et 300 μg. Les concentrations plasmatiquesma­ximales de 15-céto-PGE0 ont été atteintes dans l’heure suivantl’admi­nistration.

Tableau 2 : Moyennes (ET) des paramètres pharmacocinétiques de la15-céto-13,14-dihydro-PGE1.

Après administration de l’alprostadil dans le méat et le gland du pénis,l’alprostadil est rapidement absorbé dans le corps spongieux et les corpscaverneux par l’intermédiaire de vaisseaux collatéraux. Le reste passe dansla circulation veineuse pelvienne via les veines drainant le corpsspongieux.

Suite à une administration locale, la PGE1 est rapidement métaboliséelo­calement en 15-céto-PGE1 par oxydation enzymatique du groupement15-hydroxyle. La 15-céto-PGE1 conserve seulement 1 à 2 % de l’activitébio­logique de la PGE1 et elle est rapidement transformée pour devenir lemétabolite inactif le plus abondant, la 13, 14-dihydro, 15-céto-PGE qui estéliminée principalement par voie rénale et par voie hépatique.

Après administration intraveineuse d’alprostadil marqué au tritium chezl’homme, le produit marqué disparaît rapidement de la circulation sanguine,dans les 10 premières minutes, et seule une faible radioactivité subsistedans le sang au bout d’1 heure. Les métabolites de l’alprostadil sontprincipalement éliminés par voie rénale, environ 90 % de la doseintraveineuse administrée étant retrouvés dans les urines dans les 24 heuressuivant l’administration. Le reste est excrété dans les fèces. Iln’existe aucun élément en faveur d’une rétention tissulaire del’alprostadil ou de ses métabolites après administration intraveineuse.

Affections pulmonaires

Chez les patients atteints d’affections pulmonaires, la capacitéd’éli­mination du médicament peut être diminuée. Chez les patientsprésentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la métabolisation aupremier passage dans les poumons de la PGE1 administrée par voie intraveineusea été réduite d’environ 15 %, comparativement à un groupe témoin depatients dont la fonction respiratoire était normale.

Genre

Les effets du genre sur la pharmacocinétique de VITAROS n’ont pas étéétudiés et il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques chezles partenaires féminines.

Sujets âgés, enfants

Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique de l’alprostadil par voielocale n’ont pas été étudiés. VITAROS n’est pas indiqué chez l’enfantou les sujets de moins de 18 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’alprostadil, le dodécyl 2-(N,N-diméthylamino)-propionate (DDAIP) etVITAROS (qui comprend le DDAIP) n’ont pas montré de potentielgéno­toxique.

Il n’a pas été réalisé d’études de cancérogénèse avecl’alprostadil ou VITAROS. Les recherches menées sur le pouvoir cancérogènede l’excipient, à savoir le DDAIP, n’ont mis en évidence aucune formationde tumeur lorsque le produit était administré par voie locale chez la souriset par voie sous-cutanée chez le rat. Dans le modèle de souris transgéniqueTg.AC, l’administration de DDAIP à une concentration de 1 % et de 2,5 % aentraîné l’apparition de papillomes, respectivement chez les femelles etchez les mâles. Cet effet n’est vraisemblablement pas pertinent chezl’homme, car il est probablement dû à une irritation.

L’alprostadil n’a aucun effet sur la numération des spermatozoïdes ouleur morphologie. Cependant, l’excipient DDAIP a été à l’origine d’uneatrophie des tubes séminifères des testicules chez des lapins auxquels leproduit avait été administré localement à une concentration de 5 %. Iln’a pas été possible de rechercher un effet spermatotoxique direct du DDAIP,ce qui signifie que la signification de ces données en regard d’une possiblediminution de la fertilité masculine est inconnue. Le DDAIP administré parvoie sous-cutanée chez le rat n’a eu aucun effet sur la fertilité.

L’alprostadil s’est révélé embryotoxique (diminution du poids fœtal)lorsqu’il était administré sous forme de bolus sous-cutané chez des ratsfemelles à faibles doses. Des doses plus fortes ont entraîné une augmentationdes résorptions, une diminution du nombre de fœtus vivants, une incidenceaccrue des variations et des malformations viscérales et squelettiques, ainsiqu’une toxicité maternelle. L’administration intra-vaginale de PGE1 à deslapins femelles n’a entraîné aucun effet délétère pour le fœtus.

Il a été réalisé des études de toxicité sur la reproduction évaluantle DDAIP après administration sous-cutanée à des rats et des lapins. Aucuneffet n’a été observé chez les rats, mais chez les lapins une toxicitéfœtale incluant une augmentation des malformations a été observée à fortesdoses, ce qui était probablement dû à une toxicité maternelle. Il n’a pasété détecté d’effets sur le développement post-natal chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau purifiée

Ethanol anhydre

Laurate d’éthyle

Gomme de guar d’hydroxypropyle

Chlorhydrate de dodécyl-2-(N,N-diméthylamino)-propionate

Phosphate monopotassique

Hydroxyde de sodium, pour ajustement du pH

Acide phosphorique, pour ajustement du pH

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

14 mois.

Après ouverture, utiliser immédiatement, éliminer tout contenant utilisépartie­llement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Les sachets non entamés peuvent être conservés par le patient en dehors duréfrigérateur pendant 3 jours au maximum avant utilisation, à unetempérature inférieure à 25 °C. Une fois ce délai expiré, le produit doitêtre éliminé s’il n’a pas été utilisé.

A conserver dans le sachet d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

VITAROS est fourni sous sachets individuels renfermant un (1) récipientunidose AccuDose. Chaque récipient unidose contient 100 mg de crème. VITAROSest disponible en boîtes de quatre (4) récipients unidose. Les sachets sontconstitués de papier laminé doublé d’un feuillet d’aluminium. Leséléments composant le contenant sont en polypropylène et enpolyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque récipient unidose est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

12 RUE DE BERRI

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 438 7 6 : 4 récipient(s) unidose(s) polypropylène­polyéthylène de 100 mg

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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