VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Voriconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 259,76 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale (environ 16 mm de long x8 mm de largeur), biconvexe, comportant la mention « V9CN » gravée en creuxsur une face et la mention « 200 » gravée en creux sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et estindiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans lesindications suivantes :

Traitement des aspergilloses invasives.

Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei)résistant au fluconazole.

Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ouFusarium spp.

VORICONAZOLE BIOGARAN doit être principalement administré aux patientsatteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voirrubrique 4.4).

VORICONAZOLE BIOGARAN est aussi disponible sous forme de compriméspelliculés dosés à 50 mg et sous forme de poudre pour solution pourperfusion dosée à 200 mg. En outre, d'autres marques proposent levoriconazole sous forme de poudre pour suspension buvable dosée à40 mg/mL.

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique dela forme intraveineuse soit celle de la forme orale de VORICONAZOLE BIOGARAN,afin d’obtenir, le premier jour, des concentrations plasmatiques proches del’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée(96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand letableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurentdans le tableau suivant :

* Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de laréponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition àlong terme au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois)nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation posologique (adultes)

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dosed’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pourl’adminis­tration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la doseorale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus élevées,réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dosed’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pourles patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci‑dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de12 à 14 ans et < 50 kg)

La dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car lemétabolisme du voriconazole de ces jeunes adolescents est plus proche de celuides enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Remarque : selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescentsim­munodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie intraveineuse. Lavoie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration cliniquesigni­ficative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kgconduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevéequ’une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sontbasées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sousforme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre poursuspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une populationpédi­atrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro‑intestinal supposélimité chez les patients pédiatriques, l'absorption des comprimés peut êtredifférente chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. Ilest donc recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfantsâgés de 2 à < 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à17 ans sans condition de poids)

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation posologique (enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunesadolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peutêtre augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la doseorale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient netolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou parpaliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utiliséeiniti­alement).

L'utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ansprésentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voirrubriques 4.8 et 5.2).

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut êtreadministrée jusqu’à 100 jours après celle‑ci. Elle doit être aussicourte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’uneinfection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou uneimmunosuppres­sion. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après lagreffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffoncontre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour letraitement dans les groupes d’âge respectifs. Voir les tableaux de traitementci‑des­sus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essaiscliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risqu­e(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pasrecommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événementsin­désirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liésau traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agentsantifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être co-administrée avec le voriconazole si la dosed’entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg/kg par voieorale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois parjour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, êtreévitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dosed’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg parvoie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux foispar jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être co-administré avec le voriconazole si la dosed’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etsi la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois parjour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initialed’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pasmodifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à sévère (voirrubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Unehémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante devoriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviserpar deux la dose d’entretien chez les patients présentant une cirrhosehépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole(voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients présentant unecirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazolechez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonctionhépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransféra­se[ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limitesupérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des testsde la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques,comme l’ictère, et doit être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère doivent être étroitement surveillés en raison de latoxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.

Les comprimés pelliculés de VORICONAZOLE BIOGARAN doivent être pris aumoins une heure avant ou une heure après un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l’as­témizole, le cisapride, le pimozide, la quinidine ou l’ivabradine carune élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peutentraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes detorsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou lephénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manièresignifi­cative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec desdoses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour estcontre‑indiquée car l’éfavirenz diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses.Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significativedes concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour desdoses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg etplus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle(ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme(voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole estsusceptible d’augmenter de manière significative les concentration­splasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).

Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement etpendant la phase de titration de dose de vénétoclax car le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques devénétoclax et d’augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLEBI­OGARAN chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilitéà d’autres azolés (voir également rubrique 4.8).

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Derares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traitéspar voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer telsque des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathi­e,d’hypokalié­mie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doitêtre administré avec prudence chez les patients présentant des affectionspoten­tiellement pro-arythmogènes, telles que :

· allongement du QTc congénital ou acquis ;

· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisancecar­diaque ;

· bradycardie sinusale ;

· présence d’arythmie symptomatique ;

· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Lesperturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémieet une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire,avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).Une étude a évalué chez des volontaires sains, l'effet sur l’intervalle QTcde doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalièreha­bituelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeurseuil de 500 ms, valeur pouvant être cliniquement significative (voirrubrique 5.1).

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques graves sontsurvenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique,cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les casde réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patientsprésentant d’autres affections sous-jacentes graves (principalemen­thémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme deshépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pasd’autres facteurs de risques identifiables. Les troubles hépatiques ontgénéralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicitéhépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE BIOGARAN. La prise en chargeclinique des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonctionhépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement parVORICONAZOLE BIOGARAN et au moins une fois par semaine pendant le premier moisde traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible.Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice/risque, le traitementest poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra êtrediminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonctionhépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, letraitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu, à moins quel'évaluation médicale du rapport bénéfice/risque du traitement ne justifiesa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez lesenfants et les adultes.

· Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité,in­cluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique etpseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris lesenfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par VORICONAZOLEBI­OGARAN et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtementspour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice deprotection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés chezdes patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactionsphoto­toxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, unavis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de VORICONAZOLE BIOGARANet le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et lepatient doit être adressé à un dermatologue. Cependant, si le traitement parVORICONAZOLE BIOGARAN est poursuivi, un bilan dermatologique doit êtrepratiqué de façon systématique et régulière, afin de permettre ledépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses­.VORICONAZOLE BIOGARAN doit être arrêté en présence de lésions cutanéesprécan­céreuses ou d’un carcinome épidermoïde cutané (voir ci-dessous larubrique sous Traitement à long terme).

· Effets indésirables cutanés sévères

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés,incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voirrubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsatteints de pathologies sévères traitées par voriconazole. Les patients sousvoriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par desmédicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes­pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation enlaboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (par exemple, chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitementsur­veillés pendant le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN. La surveillance del’amylase ou de la lipase sérique peut être envisagée dans cette situationclinique.

La sécurité et l’efficacité chez les sujets pédiatriques de moins dedeux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Levoriconazole est indiqué chez les patients pédiatriques à partir de deux ans.Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observéedans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doitêtre surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité oralepeut être limitée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ansqui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporelpour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voieintraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillis­sementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter des’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, mêmeaprès l’arrêt du traitement.

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxici­té,réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troublesvisuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole etle recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandéeen cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole.L’u­tilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, ladose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etla dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (par exemple, uvéite) estrecommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et devoriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutinedoit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risqueencouru (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation durapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmentesigni­ficativement les concentrations d’évérolimus. Les données sontactuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique danscette situation (voir rubrique 4.5).

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, estrecommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, enraison de l’augmentation des taux de méthadone après administration­concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de laméthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacésd’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés parle CYP3A4 (par exemple, sufentanil) doit être envisagée lors del’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazolepro­longe la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après lapublication d’une étude indépendante, l’utilisation concomitante devoriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC0-∞moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirablesas­sociés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillanceres­piratoire) peut être nécessaire.

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’actionlongue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, hydrocodone) doit êtreenvisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Unesurveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peutêtre nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole aentraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCt duvoriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de lafréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer ceteffet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirablesas­sociés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole estadministré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteursde ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire lesconcentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peutpotentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substancesméta­bolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substancesméta­bolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissantdu CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir letableau ci-dessous).

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction­médicamenteuse ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexemasculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voieorale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre. Cesrésultats sont applicables aux autres populations et aux autres voiesd’adminis­tration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayantun traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc.L’adminis­tration concomitante est contre‑indiquée lorsqu’il existeégalement un risque que le voriconazole augmente les concentration­splasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4(certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide etl’ivabradine), (voir ci‑dessous et rubrique 4.3).

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sontmentionnées dans le tableau ci‑dessous. La direction de la flèche pourchaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervallede confiance à 90 % du rapport de la moyenne géométrique, située àl’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au‑dessus (↑) de l’intervalle80–125 %. L’astérisque (<em>) indique une interaction réciproque.ASCt, ASCt et ASC0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe surun intervalle posologique, du temps 0 à un temps avec une mesure détectableet du temps 0 à l’infini.</em>

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant :contre‑indica­tions, interactions nécessitant une adaptation posologique,in­teractions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite,et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation deVORICONAZOLE BIOGARAN chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.

VORICONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf siles bénéfices escomptés pour la mère sont nettement supérieurs aux risquesencourus par le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser unecontraception efficace pendant le traitement.

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas étéétudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitementpar VORICONAZOLE BIOGARAN.

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilitén’a été démontrée chez les rats mâles et femelles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VORICONAZOLE BIOGARAN a une influence modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modificationstran­sitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneacuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patientsdoivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que laconduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ilspré­sentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur unebanque de données globale incluant plus de 2 000 sujets (dont1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultessup­plémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’unepopulation hétérogène, avec des patients présentant des hémopathiesma­lignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidosesœsop­hagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients nonneutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été destroubles de la vision, une fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, desdiarrhées, des céphalées, un œdème périphérique, des anomalies des testsde la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleursabdomi­nales.

Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observéelors de l’analyse des données de sécurité en fonction de l’âge, de larace ou du sexe.

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci‑dessous reprend, par classe de systèmes d’organes, tous les effetsindésirables ayant un lien de causalité possible, et leurs catégories defréquence, rapportés chez 1 873 adultes provenant d’un ensembled’études cliniques sur le traitement (1 603) et sur laprophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent(³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, <1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par levoriconazole :

* Effets indésirables rapportés au cours de l’expériencepost-commercialisation.

1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

2 Y compris purpura thrombopénique immun.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathi­emétabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés au cours del’expérience post-commercialisation. Voir rubrique 4.4.

8 Voir rubrique 4.4.

9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

11 Y compris œdème péri‑orbitaire, œdème de la lèvre et œdèmebuccal.

Atteintes visuelles

Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble,photop­hobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble del’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotomescintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champvisuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazoleont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires ettotalement réversibles, la majorité d'entre elles ont disparu spontanément en60 minutes et aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’aété observé. Il y a eu des preuves d’atténuation en cas d’administrati­onrépétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralementd’in­tensité légère ; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt dutraitement et n’ont pas été associées à des séquelles à long terme. Lesatteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ouà des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouvevraisem­blablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontairessains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, levoriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde del’électroré­tinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dansla rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt duvoriconazole.

Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont étérapportés au cours de l’expérience post-commercialisation (voirrubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patientstraités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patientssouffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreuxmédicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaientd’intensité légère à modérée. Des effets indésirables cutanéssévères ont été observés sous voriconazole, incluant syndrome deStevens‑Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET)(rare), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voirrubrique 4.4).

Le patient qui développe un rash doit être étroitement surveillé et letraitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu si les lésionsprogressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides,len­tigo et kératose actinique ont été rapportées, en particulier lors destraitements à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez lespatients traités par le voriconazole à long terme ; le mécanisme n’a pasété établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique portant sur le voriconazole, l’incidenceglobale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairemen­tassociées à un événement indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chezles adultes et de 25,8 % (73/283) chez les sujets pédiatriques ayant reçu duvoriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique.Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à desconcentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées. La majorité deces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptationposo­logique, soit après adaptation posologique ou après arrêt dutraitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves, levoriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique grave, ycompris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayantentraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert, comparant levoriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adulteset des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédentsd’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait dela survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dessujets dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus soustraitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament à l’étudechez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %)traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée au cours d’essais cliniquesmenés chez 288 patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans (169) et de12 à < 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usageprophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole aégalement été étudiée chez 158 patients pédiatriques supplémentairesâgés de 2 à < 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel­.Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la populationpédi­atrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance àl’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques,rap­portées comme événements indésirables dans les essais cliniques, a étéobservée chez les patients pédiatriques en comparaison avec les adultes(14,2 % d'élévations des transaminases chez les patients pédiatriques contre5,3 % chez les adultes). Les données post-commercialisation suggèrent que lesréactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plusfréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadred’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants(pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ontété rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1),pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation desenzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis lacommerciali­sation, des cas de pancréatite ont été rapportés,post-commercialisation, chez des patients pédiatriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des essais cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sontproduits, tous chez des patients pédiatriques, qui ont reçu des doses allantjusqu’à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voieintraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a étérapporté.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. En cas desurdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole del’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique ;dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principaldu voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du14 alpha‑lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phaseessentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de14 alpha‑méthyl stérol est corrélée à la perte conséquented’er­gostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsablede l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré uneplus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pourles autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiquesmo­yennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaitrespectivement de 2 425 ng/mL (intervalle interquartile : 1 193 à4 380 ng/mL) et de 3 742 ng/mL (intervalle interquartile : 2 027 à6 302 n­g/mL). Aucune relation positive n’a été observée entre lesconcentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole etson efficacité dans les études thérapeutiques et cette relation n’a pasété étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinéti­que/pharmacody­namique des données issues desessais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre lesconcentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de lafonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations posologiquesn’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espècesd’Asper­gillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide invitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium etFusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiquese­xistants.

L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponsepartielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp, y compris A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp, ycompris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis ;et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii,Sce­dosporium spp, y compris S. apiospermum, S. prolificans ; etFusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponsepartielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Ex­serohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamyce­tomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei,Phi­alophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp, ycompris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats d’Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp., Cladiophialop­horaspp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées à desconcentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/mL.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Des échantillons doivent être obtenus pour réaliser une culture fongiqueet d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologi­e),avant de débuter le traitement afin d’isoler et d’identifier lesmicro‑organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que lesrésultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois,dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti‑infectieux doitêtre modifié en conséquence.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’êtrehumain sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C.krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimalesinhi­bitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candidan’est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI auvoriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolatsrésistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il estdonc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test desensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuventêtre interprétés en utilisant les concentrations critiques établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponsecomplète ou partielle.

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillusspp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie parrapport à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de premièreintention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans uneétude en ouvert, randomisée, multicentrique chez 277 patientsim­munodéprimés traités pendant 12 semaines.

Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose decharge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heuressuivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant auminimum 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec unedose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement parvoriconazole IV était de 10 jours (intervalle : 2–85 jours). Après letraitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement parvoriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle : 2–232jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète detoute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques etbronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % despatients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant lecomparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plusélevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, etun bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé enfaveur du voriconazole à la fois pour le délai jusqu’au décès et le délaijusqu’à l’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospectivean­térieure où une issue positive a été observée chez des sujets présentantdes facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffoncontre l’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralementas­sociées à une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaireset disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse oud’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

L’efficacité du voriconazole, par rapport au schéma amphotéricine Bsuivie de fluconazole dans le traitement des candidémies, a été démontréeau cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patientsnon neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémiedocu­mentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités parvoriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dansle groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également uneinfection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ontété exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, laréponse favorable évaluée en aveugle par un comité indépendant (Data ReviewCommittee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration detous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication deCandida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin dutraitement (FT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite12 semaines après la FT ont été considérés comme des échecs. Dans cetteanalyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclusdans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées lesévaluations réalisées par le comité indépendant au dernier tempsd’évaluation (FT, 2, 6, ou 12 semaines après la FT), le voriconazole et leschéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponsefavorable de 65 % et 71 %, respectivement. Les évaluations des réponsesfavorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces tempsd’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiquesré­fractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée etautre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur,en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponsefavorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 ré­ponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes aufluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infectionsà C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C.glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des donnéeslimitées de sensibilité ont étayé les données d’efficacité clinique.

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes raressuivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole aété observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 réponsespar­tielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. Enoutre, une réponse positive a été observée chez 1 patient sur3 présentant des infections dues à plus d’un organisme, y comprisScedos­porium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 réponsespar­tielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusaleet 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant unefusariose avaient une infection causée par plusieurs organismes. Chez2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections raresdécrites ci‑dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires autraitement antifongique antérieur.

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primairedans une étude multicentrique, comparative, en ouvert et portant sur desadultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sansantécédents d’IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme lacapacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament à l’étude pendant100 jours après la GCSH (sans interruption > 14 jours) et la survie sansIFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe enintention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSHallogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble despatients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxiepar le médicament à l’étude a été démarrée immédiatement après laGCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients ont reçu del’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament àl’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pourl’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères d’évaluation secondaires sontprésentés dans le tableau ci-dessous :

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs de p obtenues aprèsajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère d’évaluationprin­cipal de l’étude, c’est-à-dire le succès de la prophylaxie au Jour180, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnemen­tmyéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableauci-dessous :

LAM

* Critère d’évaluation principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour larandomisation

Conditionnement myéloablatif

* Critère principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour larandomisation

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au coursd’une étude multicentrique, non comparative, en ouvert et portant sur desadultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvéeou probable. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le tauxde survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après laGCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. Ladurée médiane de la prophylaxie par le médicament à l’étude était de95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) despatients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie,une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) etune zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au Jour 180 et de70,0 % (28/40) à 1 an.

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement parvoriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu duvoriconazole pendant plus de 6 mois.

Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans ont ététraités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, en ouvert,non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'asper­gillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'effi­cacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant une candidémie (CIC) et de candidoseœsop­hagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans et de 77,8 % (7/9)chez les patients âgés de 12 à < 18 ans. Le taux de réponse globale àla FT était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 %(7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et COcombinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à <12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez ceux âgés de 12 à < 18 ans.

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à doseunique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduitechez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et dekétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeurinitiale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1 200 et 1 600 mg devoriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 ms et de 7,0 ms après800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’aprésenté d’allongement du QTc ³ 60 ms par rapport à la valeur initiale etaucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de500 ms pouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujetssains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations depatients. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jourpendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalementdes patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ouhématopoïéti­ques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament(ab­sorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire)corres­pondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à unesaturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus queproportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation dela posologie orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jourmultiplie l’exposition (ASCt) par 2,5.

La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patientsde moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg devoriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mgpour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de4 mg/kg de voriconazole IV.

Après administration des doses de charge recommandées par voieintraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’étatd’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise.Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administration­srépétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’étatd’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des sujets.

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement aprèsadministration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étantatteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prisesimultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graissesréduit la Cmax et l’ASCt de 34 % et 24 %, respectivement. L’absorption duvoriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole estd’environ 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution importante dans lestissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquidecéphalo­rachidien de huit patients ont montré des concentrations détectablesde voriconazole chez tous ces patients.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé parles isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter‑individuelle du profil pharmacocinétique duvoriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 jouait un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par sonpolymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20 % des populations asiatiquessont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populationscau­casiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populationscau­casiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents avaient, enmoyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole 4 fois supérieure à celle deleurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseursra­pides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 foisplus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radio‑marqués circulant dans le plasma. Ce métabolitea une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacitéglobale du voriconazole.

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 %de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en casd’administra­tions intraveineuses répétées, et environ 83 % en casd’administra­tions orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de laradioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivantl’admi­nistration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la doseadministrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’éliminationne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination duvoriconazole.

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax etl’ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 %supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) etsains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (³ 65 ans) aucunedifférence significative de la Cmax et de l’ASCt n’a été observée entreles femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction du sexe. Le profil de sécurité et les concentration­splasmatiques observés chez les hommes et les femmes étaient similaires. Parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonctiondu sexe.

Personnes âgées

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez dessujets masculins sains, la Cmax et l’ASCt des hommes âgés (³ 65 ans)étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observéeschez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative deCmax et d’ASCt n’a été observée chez les sujets féminins sains que cesfemmes soient âgées (³ 65 ans) ou jeunes (18 à 45 ans).

Dans les études thérapeutiques, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre lesconcentrations plasmatiques et l’âge a été observée. Le profil desécurité était similaire chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent,aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les personnes âgées(voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans. Des dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et desdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le Jour 1, suivies d’une dose intraveineusede 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux foispar jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinéti­quechez des adolescents. La variabilité inter‑individuelle observée chez lespatients pédiatriques était plus importante par rapport aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCt) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespec­tivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totaleprévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg(maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chezles adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une doseintraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les patientspédia­triques que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plusélevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la massehépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois,être limitée chez les patients pédiatriques qui souffrent de malabsorption etqui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas,l’adminis­tration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Ce­pendant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, par rapport aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujetsprésentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine de 41 à 60 mL/min) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 mL/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pasété significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison auxprotéines plasmatiques du voriconazole était similaire chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale à des degrés divers (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique (200 mg) de voriconazole àdes patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observéechez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaisonprotéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’altération de lafonction hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt étaitsimilaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée(Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chezdes sujets présentant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deuxfois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour lespatients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré quele foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité est survenue lorsd’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des dosesthérapeutiques chez l’être humain, comme avec d’autres antifongiques. Chezle rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également desmodifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles depharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis enévidence de risque particulier pour l’être humain.

Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole étaittératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositionssys­témiques équivalentes à celles obtenues chez l’être humain aux dosesthérapeu­tiques. Dans les études de développement pré- et post-natal menéeschez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’êtrehumain aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de lagestation et du travail, a entraîné une dystocie avec une mortalitématernelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Leseffets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismesspé­cifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol etcorrespondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés.L’admi­nistration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de lafertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à cellesobtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose­sodique, povidone K 29–32, stéarate de magnésium.

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,tri­acétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/Alu en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou100 comprimés ; dose unitaire de 30 × 1 ou 100 × 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 567 5 2 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 567 7 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 567 8 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 567 9 0 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 568 0 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 568 13 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 568 3 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 568 4 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 568 5 1 : 30 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 550 201 1 0 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 550 201 2 7 : 100 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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