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VORICONAZOLE FRESENIUS KABI 200 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - VORICONAZOLE FRESENIUS KABI 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Voriconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.200 mg

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole. Aprèsreconsti­tution, une dilution supplémentaire est nécessaire avantadministra­tion.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon contient jusqu’à 69 mg de sodium sous forme d’hydroxydede sodium pour l’ajustement du pH.

Chaque flacon contient 2660 mg de cyclodextrine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI est un antifongique triazolé à large spectre etest indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans lesindications suivantes :

· Traitement des aspergilloses invasives.

· Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

· Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C.krusei) résistant au fluconazole.

· Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ouFusarium spp.

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI doit être principalement administré auxpatients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer lepronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voirrubrique 4.4).

Il est recommandé d'administrer VORICONAZOLE FRESENIUS KABI à une vitessemaximale de 3 mg/kg/heure pendant 1 à 3 heures.

Le voriconazole est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à50 mg et 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique dela forme intraveineuse VORICONAZOLE FESENIUS KABI ou d’une forme orale devoriconazole, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiquesproches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité oraleélevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se fairequand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurentdans le tableau suivant :

Voie intraveineuse

Voie orale

Patients de 40 kg et plus*

Patients de moins de 40 kg*

Dose de charge (pendant les 24 premières heures)

6 mg/kg toutes les 12 heures

400 mg toutes les 12 heures

200 mg toutes les 12 heures

Dose d’entretien (après les 24 premières heures)

4 mg/kg deux fois par jour

200 mg deux fois par jour

100 mg deux fois par jour

*Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de laréponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition aulong cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois)nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Les données cliniques concernant la sécurité del’hydroxypro­pylbétadex administré par voie intraveineuse au cours d’untraitement à long terme sont limitées (voir rubrique 5.2).

Adaptation de la dose (adultes)

Si le patient ne tolère pas le traitement par voie intraveineuse à la dosede 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux foispar jour.

Si la réponse du patient au traitement n’est pas suffisante, la dosed’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pourl’adminis­tration par voie orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la doseorale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus élevée,réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dosed’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pourles patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de12 à 14 ans et < 50 kg)

Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et <50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants carleur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que decelui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Voie intraveineuse

Voie orale

Dose de charge (pendant les 24 premières heures)

9 mg/kg toutes les 12 heures

Non recommandé

Dose d’entretien (après les 24 premières heures)

8 mg/kg deux fois par jour

9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux foispar jour)

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescentsim­munodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voieorale doit être envisagée uniquement après une amélioration cliniquesigni­ficative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kgconduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevéequ’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à17 ans sans condition de poids) :

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunesadolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peutêtre augmentée par paliers de 1 mg/kg. Si le patient ne tolère pas letraitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg.

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques4.8 et 5­.2).

Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut êtreadministrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courteque possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infectionfongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppres­sion.Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en casd’immunosup­pression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte(GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour letraitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux detraitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delàde 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essaiscliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque(voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques concernant la sécurité del’hydroxypro­pylbétadex administré par voie intraveineuse au cours d’untraitement à long terme sont limitées (voir rubrique 5.2).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif età la prophylaxie.

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pasrecommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événementsin­désirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liésau traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agentsantifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne ou la rifabutine peut être administrée simultanément auvoriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kgpar voie intraveineuse, deux fois par jour, voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mgune fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la doseinitiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine < 50 ml/min), il se produit une accumulation duvéhicule intraveineux, l’hydroxypropyl­bétadex. Chez ces patients, levoriconazole par voie orale doit être privilégié, sauf si l’évaluation durapport risque/bénéfice justifie l’administration de la forme intraveineusepour le patient.

Il convient de surveiller étroitement les taux sériques de créatinine deces patients et, en cas d’augmentation, il convient d’envisager le relaispar la forme orale (voir rubrique 5.2). L’utilisation chez les patients qui nesont pas sous hémodialyse n’est pas recommandée.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Unehémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante devoriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Le véhicule intraveineux, l’hydroxypropyl­bétadex, est hémodialysé àune clairance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviserpar deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole(voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unecirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazolechez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonctionhépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransféra­se[ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limitesupérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des testsde la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques,comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisancehé­patique grave doivent être étroitement surveillés en raison de latoxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.

Les données cliniques concernant la sécurité del’hydroxypro­pylbétadex administré par voie intraveineuse dans lapopulation pédiatrique sont limitées.

Mode d’administration

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI doit être reconstitué et dilué (voir rubrique6.6) avant d’être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas injecteren bolus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l’as­témizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner unallongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes(voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou lephénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manièresignifi­cative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec desdoses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour estcontre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentration­splasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazoleest également responsable d’une augmentation significative des concentration­splasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voirrubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg etplus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle(ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme(voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole estsusceptible d’augmenter de manière significative les concentration­splasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLEF­RESENIUS KABI chez des patients ayant présenté des réactionsd’hy­persensibilité à d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).

Durée de traitement

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois(voir rubrique 5.3).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole, a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Derares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traitéspar voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer telsque des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathi­e,d’hypokalié­mie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doitêtre administré avec prudence chez les patients présentant des conditionspoten­tiellement pro-arythmogènes, telles que :

· Allongement du QTc congénital ou acquis ;

· Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisancecar­diaque ;

· Bradycardie sinusale ;

· Présence d’arythmie symptomatique ;

· Médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Lesperturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémieet une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire,avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTcde doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalièreusuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeurseuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voirrubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, majoritairement des bouffées dechaleur et nausées, ont été observées au cours de l’administration de laformulation intraveineuse de voriconazole. En fonction de la sévérité dessymptômes, l’arrêt du traitement pourra être envisagé (voirrubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévèressont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique,cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les casde réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patientsprésentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalemen­thémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme deshépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pasd’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ontgénéralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicitéhépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE FRESENIUS KABI. La prise encharge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonctionhépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement parVORICONAZOLE FRESENIUS KABI et au moins une fois par semaine pendant le premiermois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte quepossible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, letraitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillancepourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests dela fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, letraitement par VORICONAZOLE FRESENIUS KABI doit être interrompu, à moins quel'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifiesa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez lesenfants et les adultes.

Effets indésirables cutanés graves

· Phototoxicité

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI a également été associé à des cas dephototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo,kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tousles patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant letraitement par VORICONAZOLE FRESENIUS KABI et de prendre des mesuresappropriées telles que le port de vêtements pour se protéger oul’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection(IP) é­levé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez despatients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiquesau­paravant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avispluridisci­plinaire doit être demandé. L’arrêt de VORICONAZOLE FRESENIUSKABI et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagéset le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologiquedoit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitementpar VORICONAZOLE FRESENIUS KABI est poursuivi malgré l'apparition de lésionsassociées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise encharge précoces de lésions précancéreuses. VORICONAZOLE FRESENIUS KABI doitêtre arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’uncarcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitementà long terme).

· Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d’issuefatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En casd’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé etVORICONAZOLE FRESENIUS KABI doit être interrompu si les lésionsprogressent.

Événements cortico-surrénaliens

Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patientsrecevant d’autres azolés (par exemple, le kétoconazole).

Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont étérapportés chez des patients recevant du voriconazole.

Les patients sous traitement au long cours par voriconazole etcorticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels quele budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale)

doivent être étroitement surveillés en vue de détecter toutdysfoncti­onnement de la corticosurrénale,

tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voirrubrique 4.5).

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ouprophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessiteune évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.

Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiterl’exposition à VORICONAZOLE FRESENIUS KABI (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lié à untraitement de VORICONAZOLE FRESENIUS KABI à long terme.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorureet de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patientstransplan­tés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente desclichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt deVORICONAZOLE FRESENIUS KABI doit être envisagé après avispluridisci­plinaire.

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés,incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voirrubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsatteints de pathologies graves traités par voriconazole. Les patients sousvoriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par desmédicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes­pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation enlaboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitementsur­veillés pendant le traitement par VORICONAZOLE FRESENIUS KABI. Lasurveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cettesituation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’apas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiquéchez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévationsdes enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voirrubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants etles adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfantsâgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présententun très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration duvoriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillis­sementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter des’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, mêmeaprès l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxici­té,réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troublesvisuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole etle recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant duCYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandéeen cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole.L’ad­ministration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, ladose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etla dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) estrecommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et devoriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutinedoit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risqueencouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat duCYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation durapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmentesigni­ficativement les concentrations d’évérolimus. Les données sontactuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique danscette situation (voir rubrique 4.5).

Naloxégol (substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de naloxégol n’est pasrecommandée car il est

attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations denaloxégol. Les données

sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologiquedu naloxégol dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, estrecommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, enraison de l’augmentation des taux de méthadone après administration­concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de laméthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacésd’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés parle CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors del’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazolepro­longe la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après lapublication d’une étude indépendante, l’administration concomitante devoriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0-∞moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirablesas­sociés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillanceres­piratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’actionlongue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit êtreenvisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Unesurveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peutêtre nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole aentraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCt duvoriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de lafréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer ceteffet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirablesas­sociés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole estadministré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium

Ce médicament contient jusqu’à 69 mg de sodium par flacon, ce quiéquivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cyclodextrine

Ce médicament contient 2660 mg de cyclodextrine par flacon.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère,une accumulation de cyclodextrines peut se produire (voir rubriques4.2 et 5­.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteursde ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire lesconcentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peutpotentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substancesméta­bolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substancesméta­bolisées par le

CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien quel’augmenta­tion de

l’ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous).

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont étéconduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administration­smultiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jourjusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentration­splasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et auxautres voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayantun traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc.L’adminis­tration concomitante est contre-indiquée lorsqu’il existeégalement un risque que le voriconazole augmente les concentration­splasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4(certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide) (voirci-dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sontmentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaqueparamètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle deconfiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située àl’intérieur (↔), en-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette80–125 %. L’astérisque (<em>) indique une interaction réciproque.AUCt, AUCt et AUC0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe surun intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable etdu temps 0 à l’infini.</em>

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant :contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique,in­teractions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite,et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

Médicament

[Mécanisme de l’interaction]

Interaction

Changements de la moyenne géométrique (%)

Recommandations en cas d’administration concomitante

Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine

[substrats CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l’augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongementde l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Carbamazépine et barbituriques d’action longue (p.ex., phénobarbital,mép­hobarbital)

[puissants inducteurs du cytochrome P450]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et lesbarbituriques d’action longue sont susceptibles de diminuer significative­mentles concentrations plasmatiques du voriconazole.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)

[inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4]

Efavirenz 400 mg une fois par jour, administré avec 200 mg de voriconazoledeux fois par jour

Efavirenz 300 mg par jour administré avec 400 mg de voriconazole deux foispar jour*

Efavirenz Cmax ↑ 38%

Efavirenz ASCt ↑ 44%

Voriconazole Cmax ↓ 61%

Voriconazole ASCt ↓ 77%

Comparativement à 600 mg d’Efavirenz une fois par jour,

Efavirenz Cmax ↔

Efavirenz ASCt ↑ 17%

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole Cmax ↑ 23%

Voriconazole ASCt ↓ 7%

L’utilisation des doses standards de voriconazole avec des dosesd’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Le voriconazole peut être administré avec l’éfavirenz, si la dosed’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et ladose d’éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.

Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initialed’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine etdihydroergo­tamine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes del’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Rifabutine

[inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux foispar jour)<em></em>

300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux foispar jour)

Voriconazole Cmax ↓ 69%

Voriconazole ASCt ↓ 78%

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole Cmax ↓ 4%

Voriconazole ASCt ↓ 32%

Rifabutine Cmax ↑ 195%

Rifabutine ASCt ↑ 331%

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole Cmax ↑ 104%

Voriconazole ASCt ↑ 87%

L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5mg/kg parvoie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie oraledeux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chezles patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée encas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.

Rifampicine (600 mg une fois par jour)

[puissant inducteur du CYP450]

Voriconazole Cmax ↓ 93%

Voriconazole ASCt ↓ 96%

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]

Dose élevée (400 mg deux fois par jour)

Dose faible (100 mg deux fois par jour)<em></em>

Ritonavir Cmax and ASCt ↔

Voriconazole Cmax ↓ 66%

Voriconazole ASCt ↓ 82%

Ritonavir Cmax ↓ 25%

Ritonavir ASCt ↓ 13%

Voriconazole Cmax ↓ 24%

Voriconazole ASCt ↓ 39%

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à doseélevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluationdu rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole.

Millepertuis

[inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P]

300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg devoriconazole)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Voriconazole ASC0-∞ ↓ 59%

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Evérolimus

[substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiquesd’é­vérolimus.

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car le voriconazole augmente significativement lesconcentrations d’évérolimus. (voir rubrique 4.4).

Naloxégol

[substrat du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet

d’études, le voriconazole est

susceptible d’augmenter

significativement les concentrations

plasmatiques de naloxégol.

L’administration concomitante de voriconazole et de naloxégol

n’est pas recommandée, car les données sont insuffisantes pour

recommander une adaptation posologique du naloxégol dans cettesituation (vo­ir

rubrique 4.4).

Fluconazole (200 mg une fois par jour)

[inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4]

Voriconazole Cmax ↑ 57%

Voriconazole ASCt ↑ 79%

Fluconazole Cmax non déterminée

Fluconazole ASCt non déterminée

La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et dufluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’ont pas été établies.Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole estrecommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.

Phénytoïne

[substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour

(administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)

Voriconazole Cmax ↓ 49%

Voriconazole ASCt ↓ 69%

Phénytoïne Cmax ↑ 67%

Phénytoïne ASCt ↑ 81%

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole Cmax ↑34%

Voriconazole ASCt ↑39%

L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne estrecommandée.

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jourpar voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois parjour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez lespatients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Létermovir

[inducteur du CYP2C9 et du

CYP2C19]

Voriconazole Cmax↓ 39 %

Voriconazole ASC0–12 ↓ 44 %

Voriconazole C12↓ 51 %

Si l’administration

concomitante de voriconazole et de létermovir ne peut être évitée, laperte d’efficacité du

voriconazole doit être

surveillée.

Anticoagulants

Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazoledeux fois par jour)

[substrat du CYP2C9]

Autres coumarines orales (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol)

[substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]

Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ2 fois.

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et doncd’augmenter le temps de prothrombine.

Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres testsappropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie desanticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Ivacaftor

[substrat du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet

d’études, le voriconazole est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques

d’ivacaftor avec un risque

d’augmentation des effets

indésirables.

Une réduction de la dose

d’ivacaftor est recommandée.

Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépinesqui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une action sédativeprolongée.

Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée.

Tolvaptan

[substrat du CYP3A]

Bien que n’ayant pas fait l’objet

d’études cliniques, le voriconazole

est susceptible d’augmenter

significativement les concentrations

plasmatiques de tolvaptan.

Si l’administration

concomitante de voriconazole et de tolvaptan ne peut être évitée, uneréduction de la dose

de tolvaptan est recommandée.

Immunosuppresseurs

[substrats du CYP3A4]

Sirolimus (dose unique de 2 mg)

Ciclosporine (chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitementchronique de ciclosporine)

Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Sirolimus Cmax ↑ 6,6 fois

Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 fois

Ciclosporine Cmax ↑ 13%

Ciclosporine ASCt ↑ 70%

Tacrolimus Cmax ↑ 117%

Tacrolimus ASCt ↑ 221%

L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjàtraité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose deciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine.Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à unenéphrotoxicité.

Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations deciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée sinécessaire.

Opiacés d’action longue

[substrats du CYP3A4]

Oxycodone (dose unique de 10 mg)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Oxycodone Cmax ↑ 1,7%

Oxycodone ASC0-∞ ↑ 3,6 fois

Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacésd’action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit êtreenvisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés auxopiacés peut être nécessaire.

Méthadone (32–100 mg une fois par jour)

[substrat du CYP3A4]

R-méthadone (active) Cmax ↑ 31%

R-méthadone (active) ASCt ↑ 47%

S-méthadone Cmax ↑ 65%

S-méthadone ASCt ↑ 103%

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalleQTc, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peutêtre nécessaire.

Anti-inflammatoires

Non-Stéroïdiens (AINS)

[substrats du CYP2C9]

Ibuprofène (dose unique de 400 mg)

Diclofénac (dose unique de 50 mg)

S- Ibuprofène Cmax ↑ 20%

S- Ibuprofène ASC0-∞ ↑ 100%

Diclofénac Cmax ↑ 114%

Diclofénac ASC0-∞ ↑ 78%

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration des AINS est recommandée.

Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Oméprazole (40 mg une fois par jour)

[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]

Oméprazole Cmax ↑ 116%

Oméprazole ASCt ↑ 280%

Voriconazole ASCt ↑ 15%

Voriconazole ASCt ↑ 41%

D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuventégalement être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner desaugmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée.

Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevantdéjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé dediviser par deux la dose d’oméprazole.

Contraceptifs oraux

[substrats du CYP3A4 ; inhibiteur du CYP2C19]

Noréthisterone/ét­hinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%

Ethinylestradiol ASCt ↑ 61%

Noréthisterone Cmax ↑ 15%

Noréthisterone ASCt ↑ 53%

Voriconazole Cmax ↑ 14%

Voriconazole ASCt ↑ 46%

Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration descontraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, estrecommandée.

Opiacés d’action rapide

[substrats du CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de 20 µg/kg, administré avec de la naloxone)

Fentanyl (dose unique de 5 µg/kg)

D’après la publication d’une étude indépendante

Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 fois

D’après la publication d’une étude indépendante,

Fentanyl ASC0-∞ ↑ 1,34 fois

Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autresopiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil etmétabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Unesurveillance prolongée et fréquente de l’apparition de dépressionres­piratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés estrecommandée.

Statines (p.ex. lovastatine)

[subtrat du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines quisont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner unerhabdomyolyse.

Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée.

Sulfonylurées (p.ex.tolbutamide, glipizide, glyburide)

[substrats du CYP2C9]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonyluréeset donc de provoquer une hypoglycémie.

Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.

Alcaloïdes de la pervenche (p.ex. vincristine et vinblastine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes dela pervenche et provoquer une neurotoxicité.

Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit êtreenvisagée.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprenavir etnelfinavir)<em></em>

[substrats et inhibiteurs du CYP3A4]

N’a pas été cliniquement étudié.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber lemétabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme duvoriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéasedu VIH.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou perted’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(INNTI)(p­.ex.delavirdi­ne, névirapine)

[substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450]

N’a pas été cliniquement étudié.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvaitêtre inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber lemétabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur levoriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait êtreinduit par les INNTI.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou perted’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Cimétidine (400 mg deux fois par jour)

[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]

Voriconazole Cmax ↑ 18%

Voriconazole ASCt ↑ 23%

Aucune adaptation posologique.

Digoxine (0,25 mg une fois par jour)

[substrat de la glycoprotéine P]

Digoxine Cmax ↔

Digoxine ASCt ↔

Aucune adaptation posologique.

Indinavir (800 mg trois fois par jour)

[inhibiteur et substrat du CYP3A4]

Indinavir Cmax ↔

Indinavir ASCt ↔

Voriconazole Cmax ↔

Voriconazole ASCt ↔

Aucune adaptation posologique.

Antibiotiques du groupe des macrolides

Erythromycine (1 g deux fois par jour)

[inhibiteur du CYP3A4]

Azithromycine (500 mg une fois par jour)

Voriconazole Cmax ↔ et ASCt ↔

Voriconazole Cmax ↔ et ASCt ↔

L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’estpas connu.

Aucune adaptation posologique.

Acide mycophénolique (dose unique de 1 g) [substrat de l’UDP-glucuronyltran­sférase]

Acide mycophénolique Cmax ↔

Acide mycophénolique ASCt ↔

Aucune adaptation posologique.

Corticostéroïdes

Prednisolone (dose unique de 60 mg)

[substrat du CYP3A4]

Prednisolone Cmax ↑ 11%

Prednisolone ASC0-∞ ↑ 34%

Aucune adaptation posologique.

Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et

corticostéroïdes (incluant les

corticostéroïdes par voie

inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie

intranasale) doivent être

étroitement surveillés en vue de détecter tout

dysfonctionnement de la

corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt duvoriconazole (voir rubrique 4.4).

Ranitidine (150 mg deux fois par jour)

[augmente le pH gastrique]

Voriconazole Cmax ↔ et ASCt ↔

Aucune adaptation posologique.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation deVORICONAZOLE FRESENIUS KABI chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.

Le voriconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si lesbénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risquesencourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser unecontraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas étéétudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitementpar VORICONAZOLE FRESENIUS KABI.

Fertilité

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilitén’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le voriconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modificationstran­sitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneacuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patientsdoivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que laconduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ilspré­sentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur unebanque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patientsa­dultes inclus dans des essais cliniques et 270 adultes supplémentaires dansdes essais sur la prophylaxie). Il s’agit d’une population hétérogène,avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectéspar le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infectionsfongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ouaspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été desatteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, desdiarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies destests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleursabdomi­nales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observéelors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction del’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci-dessous reprend tous les effets indésirables ayant un lien de causalitépossible, par classe d’organes et leurs catégories de fréquence rapportéschez 1873 adultes provenant d’un ensemble d'études cliniques dans letraitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent(³ 1/10) ; Fréquent (³ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (³ 1/1000 et <1/100) ; rare (³ 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant e gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par levoriconazole :

Classe de systèmes d’organes

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, <1/10

Peu Fréquent

≥ 1/1 000, <1/100

Rare

≥ 1/10 000, <1/1 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Infections et Infestations

Sinusite

Colite pseudo-membraneuse

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Carcinome épidermoïde cutané*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Agranulocytose1, pancytopénie, thrombocytopénie2, anémie

Défaillance de la moelle osseuse, leucopénie, lymphadénopat­hie,éosinophi­lie

Coagulation intravasculaire disséminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactoïde

Affections endocriniennes

Insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Affections du métabolisme et de la nutrition

Œdème périphérique

Hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Affections psychiatriques

Dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, étatconfusionnel

Affections du système nerveux

Céphalées

Convulsion, tremblements, paresthésie, hypertonie3, somnolence, syncope,étourdis­sements

Œdème cérébral, encéphalopathie4, syndrome extrapyramidal5, neuropathiepé­riphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie

Encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus

Affections oculaires

Atteintes visuelles 6

Hémorragie rétinienne

Trouble du nerf optique7, œdème papillaire8, crise oculogyre, diplopie,sclérite blépharite

Atrophie optique, opacité cornéenne

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Hypoacousie, vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie

Fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardieven­triculaire, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardi­ogramme,tachy­cardie supraventriculaire

Torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche,rythme no­dal

Affections vasculaires

Hypotension, phlébite

Thrombophlébite, lymphangite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire 9

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée

Chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite

Péritonite, pancréatite, œdème de la langue, duodénite,gastro-entérite, glossite

Affections hépatobiliaires

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Ictère, ictère cholestatique, hépatite 10

Insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Dermatite exfoliative, éruption maculo-papuleuse, prurit, alopécie,érythème

Syndrome de Stevens-Johnson, phototoxicité, purpura, urticaire, dermatitealler­gique, éruption papuleuse, eczéma

Nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), angio-œdème, kératoseactinique*, pseudo-porphyrie, érythème polymorphe, psoriasis, érythèmepigmenté fixe, Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Lupus érythémateux cutané*, éphélides*, lentigo*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Dorsalgie

Arthrite

Périostite*

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë, hématurie

Nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie

Douleurs thoraciques, œdème facial 11, asthénie, frissons

Réaction au site d’injection, syndrome pseudogrippal,

Investigations

Augmentation de la créatinine sérique

Augmentation de l'urée sérique, augmentation du taux de cholestérol

1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

2 Y compris purpura thrombopénique immun.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathi­emétabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés aprèscommerci­alisation. Voir rubrique 4.4.

8 Voir rubrique 4.4.

9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et oedèmebuccal.

Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles

Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble,photop­hobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble del’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotomescintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champvisuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazoleont été très fréquentes.

Les atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, lamajorité d'entre eux ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effetvisuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ceseffets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole.Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; ellesn’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pasassociées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuventêtre dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plusélevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouvevraisem­blablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontairessains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, levoriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde del’électroré­tinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dansla rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt duvoriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lorsde l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patientstraités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patientssouffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreuxmédicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaientd’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont étéobservées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peufréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare),syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voirrubrique 4.4).

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitementsur­veillé ; le traitement par le voriconazole doit être interrompu si leslésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles queéphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulierlors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez lespatients traités par le voriconazole au long cours ; le mécanisme n'a pasété établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale desélévations des transaminases de >3 x LSN (non nécessairement associées àun effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 %chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisationthé­rapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonctionhépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à desdoses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue aucours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptationposo­logique ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, levoriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, ycompris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayantentraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujetssains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluantflush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée,évanou­issement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès lamise en place de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant levoriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adulteset des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédentsd’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait dela survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 %dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus soustraitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étudechez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %)traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 enfants âgés de2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçule voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique(105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre deprogrammes d'usage compassionnel.

Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la populationpédi­atrique était similaire à celui des adultes. Toutefois une tendance àl’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques,sig­nalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a étéobservée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 %d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez lesadultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que lesréactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plusfréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadred’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants(pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ontété rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1),pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation desenzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportéschez des enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sontproduits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul casde photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Levéhicule intraveineux, l’hydroxypropyl­bétadex, est hémodialysé à uneclairance de 37,5± 24 ml/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aiderà éliminer le voriconazole et l’hydroxypropyl­bétadex del’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antifongiques systémiques ; dérivéstriazolés, code ATC : J02AC03.

Mécanisme d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principaldu voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phaseessentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquented’er­gostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsablede l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré uneplus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pourles autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiquesmo­yennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaitrespectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) etde 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml).

Aucune relation positive n’a été observée entre les concentration­splasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacitédans les essais cliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans lesétudes sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinéti­que/pharmacody­namique des données issues desessais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre lesconcentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de lafonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de laposologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité clinique et sécurité

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espècesd’Asper­gillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide invitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium etFusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiquese­xistants.

L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponsepartielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp, y compris A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp., ycompris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ; etun nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii,Sce­dosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ; etFusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponsepartielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis,

Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomycesli­lacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae,Sco­pulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T.beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats d’Acremonium spp. Alternaria spp, Bipolaris spp., Cladiophialop­horaspp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées par desconcentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp., et Sporothrix spp.

Concentrations critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autrestests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant dedébuter le traitement afin d’isoler et d’identifier les micro-organismesres­ponsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultureset des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultatssont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié enconséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’hommesont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei,toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices(CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candidan’est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI auvoriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolatsrésistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il estdonc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test desensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuventêtre interprétés en utilisant les concentrations critiques établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)..

Concentrations critiques EUCAST

Agent antifongique

CMI critiques (mg/L)

Commentaires relatifs à la catégorie I

≤S (Sensible)

>R (Résistant)

ATU

4 mg/kg IV 2 fois par jour

Espèces de Candida1

Candida albicans2

0.06

0.25

Candida dubliniensis2

0.06

0.25

Candida tropicalis2

0.125

0.125

Candida parapsilosis2

0.125

0.125

Candida glabrata

Données insuffisantes

Candida krusei

Données insuffisantes

Candida guiliermondii3

Données insuffisantes

Cryptococcus neoformans

Données insuffisantes

Concentrations critiques non liées à l’espèce de Candida 4

Données insuffisantes

Espèces d‘Aspergillus5

A. flavus6

Données insuffisantes

A. fumigatus

1

1

27

A. nidulans

1

1

27

A. niger6

Données insuffisantes

A. terreus6

Données insuffisantes

Concentrations critiques non liées à l’espèce8

Données insuffisantes

1 Pour Candida, la catégorie I est introduite pour reconnaître quel'exposition accrue obtenue par administration iv est suffisante(po­tentiellement confirmée par TDM). Il n'y a pas suffisamment d'information­sdisponibles pour la réponse au voriconazole des infections causées par lesisolats de Candida avec une CMI supérieure.

2 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critiqueS/I sont rares, ou pas encore reportées. L'identification et les tests desensibilité aux antimicrobiens de ces isolats doivent être répétés et, sile résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire deréférence. Jusqu'à ce que des preuves soient obtenues concernant la réponseclinique pour les isolats confirmés avec une CMI au-dessus de la concentration­critique de résistance actuelle, ils doivent être déclarés résistants. Uneréponse clinique de 76% a été obtenue dans les infections causées par lesespèces énumérées ci-dessous lorsque les CMI étaient inférieures ouégales aux seuils épidémiologiques. Par conséquent, les populations sauvagesde C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis et C. tropicalis sontconsidérées comme sensibles.

3 Les valeurs seuils épidémiologiques de ces espèces sont en généralplus élevées que celles pour C. albicans.

4 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont étédéterminés principalement sur la base des données PK / PD et sontindépendants des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida.Elles sont destinées uniquement aux organismes ne présentant pas deconcentrations critiques spécifiques.

5 Il est recommandé de surveiller les dérivés azolés en suivant lesconcentrations chez les patients traités pour une infection fongique.

6 Les valeurs seuils épidémiologiques ECOFFs pour ces espèces sont engénéral une dilution deux fois plus élevée que pour A. fumigatus

7 Signalé comme R avec le commentaire suivant: „Dans certaines situationscliniques (formes d'infections non invasives), le voriconazole peut êtreutilisé à condition qu'une exposition suffisante soit assurée“.

8 Les concentrations critiques non liées à l’espèce n’ont pas étédéterminées.

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponsecomplète ou partielle.

Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant uneinfection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillusspp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de surviecomparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement depremière intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrésdans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patientsim­munodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole étaitadministré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutesles 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dosed’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours.Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mgtoutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IVétait de 10 jours (écart : 2–85 jours). Après le traitement parvoriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voieorale était de 76 jours (écart : 2–232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète detoute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques etbronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % despatients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant lecomparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plusélevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, etun bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé enfaveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avantl’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospectivean­térieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs derisque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contrel’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associéesà une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaireset disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse oud’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suiviede fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au coursd’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients nonneutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémiedocu­mentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités parvoriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dansle groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également uneinfection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ontété exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, laréponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (DataReview Committee) était définie comme étant la résolution oul’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infectionavec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucuneévaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont étéconsidérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable aété observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras detraitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées lesévaluations réalisées par le comité indépendant au dernier tempsd’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin dutraitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie defluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %,respecti­vement. Les évaluations des réponses favorables réalisées parl’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans letableau suivant.

Temps d’évaluation

Voriconazole

(N = 248)

Amphotéricine Bè fluconazole

(N = 122)

En fin du traitement

178 (72 %)

88 (72 %)

2 semaines après la fin du traitement

125 (50 %)

62 (51 %)

6 semaines après la fin du traitement

104 (42 %)

55 (45 %)

12 semaines après la fin du traitement

104 (42 %)

51 (42 %)

Infections réfractaires graves à Candida :

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiquesré­fractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée etautre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur,en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponsefavorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 ré­ponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes aufluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infectionsà C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C.glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des donnéeslimitées de sensibilité étayent les données d’efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes raressuivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole aété observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes,10 par­tielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patientssur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. Enoutre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y comprisScedos­porium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles)ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients,3 pré­sentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 uneinfection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaientune infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d’entre eux, letraitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections raresdécrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires autraitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacitéchez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ouprouvée

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primairedans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur desadultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sansantécédents d’IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme lacapacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la surviesans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe enintention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSHallogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM.

Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnemen­tmyéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude a étédémarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu duvoriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxiepar le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans letableau ci-dessous :

Critères de l’étude

Voriconazole

N = 224

Itraconazole

N = 241

Différence de proportions et intervalle de confiance

(IC) à 95 %

Valeur p

Succès à 180 jours*

109 (48.7 %)

80 (33.2 %)

16.4 % (7.7 %, 25.1 %)

0.0002

Succès à 100 jours

121 (54.0 %)

96 (39.8 %)

15.4 % (6.6 %, 24.2 %)

0.0006

Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours

120 (53.6 %)

94 (39.0 %)

14.6 % (5.6 %, 23.5 %)

0.0015

Survie à 180 jours

184 (82.1 %)

197 (81.7 %)

0.4 % (-6.6 %, 7.4 %)

0.9107

IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 180

3 (1.3 %)

5 (2.1 %)

–0.7 % (-3.1 %, 1.6 %)

0.5390

IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 100

2 (0.9 %)

4 (1.7 %)

–0.8 % (-2.8 %, 1.3 %)

0.4589

IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec lemédicament à l’étude

0

3 (1.2 %)

–1.2 % (-2.6 %, 0.2 %)

0.0813

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues aprèsajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal del’étude, c’est-à-dire le succès de la prophylaxie à 180 jours, pour lespatients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif,res­pectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

Critères de l’étude

Voriconazole

(N = 98)

Itraconazole

(N = 109)

Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %

Taux d’IFI apparues – Jour 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)

Succès à 180 jours*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)<em></em>

* Critère principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation

Conditionnement myéloablatif

Critères de l’étude

Voriconazole

(N = 125)

Itraconazole

(N = 143)

Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %

Taux d’IFI apparues – Jour 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)

Succès à 180 jours*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)<em></em>

* Critère principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation

Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’uneGCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au coursd’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant surdes adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFIprouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux desurvenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après laGCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. Ladurée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) despatients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie,une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) etune zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de70,0 % (28/40) à un an.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendantplus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traitéspar voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, noncomparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'asper­gillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'effi­cacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidoseœsop­hagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 %(7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponseglobale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patientsatteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux deréponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfantsâgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à doseunique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduitechez des – volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et dekétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeurbasale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg devoriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msecaprès 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’aeu d’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucunpatient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msecpouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujetssains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations demalades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jourpendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalementdes patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ouhématopoïéti­ques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament(ab­sorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire)corres­pondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à unesaturation de son métabolisme.

L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il estestimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’exposition (ASCt) par2,5. La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour lespatients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kgde voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mgpour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de4 mg/kg de voriconazole IV.

Après administration des doses de charge recommandées par voieintraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’étatd’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise.Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administration­srépétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’étatd’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients.

Les données de sécurité à long terme pour l’hydroxypropyl­bétadexchez l’homme sont limitées à 21 jours (250 mg/kg/jour).

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement aprèsadministration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étantatteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prisesimultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graissesréduit la Cmax et l’ASCt de 34 et 24 % respectivement. L’absorption duvoriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole estd’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans lestissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquidecéphalo­rachidien de huit patients ont montré des concentrations détectablesde voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par lesisoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique duvoriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par sonpolymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20% des populations asiatiquessont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populationscau­casiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populationscau­casiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, enmoyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à cellede leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseursra­pides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux foisplus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite aune activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacitéglobale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 %de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en casd’administra­tions intraveineuses répétées, et environ 83 % en casd’administra­tions orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de laradioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivantl’admi­nistration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la doseadministrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’éliminationne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination duvoriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax etl’ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 %supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) etsains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans) aucunedifférence significative de la Cmax et de l’ASCt n’a été observée entreles femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiquesob­servées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent,aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez dessujets sains, la Cmax et l’ASCt des hommes âgés (≥ 65 ans) étaientrespec­tivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez deshommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax etd’ASCt n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains que ces femmessoient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18–45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction de l’âge.

L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques etl’âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patientsâgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et lesdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineusede 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux foispar jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinéti­quechez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez lesenfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCt) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespec­tivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totaleprévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg(maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chezles adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une doseintraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chezles adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez lesenfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la massecorporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfantsqui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pourleur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voieintraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Ce­pendant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude réalisée avec une dose orale unique de 200 mg, chez dessujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine de 41 – 60 ml/min) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pasété significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison auxprotéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujetsprésentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale. (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le profilpharmaco­cinétique de l’hydroxypropyl­bétadex, un composant de VoriconazoleFre­senius Kabi, a une demi-vie de 1 à 2 heures et les administration­squotidiennes répétées ne provoquent pas d’accumulation. Chez les sujetssains et chez et chez les sujets ayant un dysfonctionnement rénal léger àsévère, la majorité (>85%) de la dose de 8 g d’hydroxypropyl­bétadexest éliminé dans les urines. Chez les sujets avec une insuffisance légère,modérée et sévère les valeurs de demie-vies sont augmentées par rapport àla normal de 2, 4 et 6 fois respectivement. Chez ces patients des perfusionsrépétées provoquent une accumulation d’hydroxypropyl­bétadex jusqu’àatteindre un état d’équilibre. L’hydroxypropyl­bétadex est éliminé parhémodialyse avec une clairance de 37,5 +/- 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole àdes patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observéechez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaisonprotéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance­hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt est similairechez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B)recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujetsayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patientsprésentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré quele foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lorsd’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des dosesthérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez lerat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également desmodifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles depharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis enévidence de risque particulier pour l’homme.

Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole est tératogènechez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiqueséqu­ivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dansles études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à desexpositions moindres que celles obtenues chez l’homme aux dosesthérapeu­tiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et dutravail, et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante,et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur laparturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques auxespèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent àceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration devoriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de ratsmâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chezl’homme aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl­bétadex, L-arginine, acide chlorhydrique (pour l’ajustementdu pH) et hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI ne doit pas être perfusé via la même ligne oule même cathéter simultanément à d’autres produits injectables. Lorsque laperfusion de VORICONAZOLE FRESENIUS KABI est terminée, la ligne peut êtreutilisée pour l’administration d’autres produits injectables.

Produits sanguins et solutions concentrées d’électrolytes en perfusionde courte durée :

Les perturbations électrolytiques telles que l’hypokaliémi­e,l’hypomagné­sémie et l’hypocalcémie doivent être corrigées avantd'initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4)VORICONAZOLE FRESENIUS KABI ne doit pas être administré simultanément à unproduit sanguin ou à une solution concentrée d’électrolytes en perfusion decourte durée, même si les deux perfusions sont administrées via deux lignesséparées.

Perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) :

Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas êtreinterrompue quand elle est prescrite avec VORICONAZOLE FRESENIUS KABI, mais elledoit être perfusée via une ligne séparée. Si une perfusion est administréevia un cathéter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale doitêtre administrée via une lumière différente de celle utilisée pourVORICONAZOLE FRESENIUS KABI.

VORICONAZOLE FRESENIUS KABI ne doit pas être dilué avec une perfusion debicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentration­sdifférentes est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 36 mois.

La stabilité chimique et physico-chimique du produit reconstitué a étédémontrée pendant 24 heures à 2–8°C.

La stabilité chimique et physico-chimique du produit dilué a étédémontrée pendant 7 jours à 2–8°C.

D’un point de vue microbiologique, une fois reconstitué ou dilué leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, la durée et les conditions de conservation avant administration­relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent en principe pasdépasser 24 heures à 2–8°C (au réfrigérateur) à moins que lareconstitution et la dilution n’aient été réalisées dans des conditionsasep­tiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : ce médicament ne nécessite pas de précautionpar­ticulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 25 ml en verre transparent, incolore, de type I avec un bouchonen caoutchouc (bromobutyl) et une capsule en aluminium avec un lien en plastiquebleu, boîte de 1 ou 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La poudre est reconstituée à l’aide de 19 ml d’eau pour préparationsin­jectables ou de 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml(0,9 %), fournissant un volume total utilisable de 20 ml d’une solutionlimpide à 10 mg/ml de voriconazole. Jeter le flacon de VORICONAZOLE FRESENIUSKABI si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandéd’u­tiliser une seringue standard de 20 ml (non automatique) pour être sûrque la quantité exacte (19,0 ml) d’eau pour préparations injectables ou dechlorure de sodium pour perfusion (9 mg/ml [0,9 %]) est délivrée.

Ce médicament est seulement à usage unique et la solution non utiliséedoit être éliminée. N’utiliser la solution que si elle est transparente etdépourvue de particules.

Pour l’administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution àdiluer reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir le tableauci-dessous), pour obtenir la solution finale de voriconazole contenant 0,5 à5 mg/ml.

Poids

(kg)

Volume de solution à diluer de VORICONAZOLE FRESENIUS KABI 200 mg(10 mg/ml) requis pour :

Dose de 3 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 4 mg/kg (nombre de flacons))

Dose de 6 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 8 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 9 mg/kg (nombre de flacons)

10

4.0 ml (1)

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

6.0 ml (1)

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

20

8.0 ml (1)

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

25

10.0 ml (1)

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

30

9.0 ml (1)

12.0 ml (1)

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

35

10.5 ml (1)

14.0 ml (1)

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

40

12.0 ml (1)

16.0 ml (1)

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

45

13.5 ml (1)

18.0 ml (1)

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

50

15.0 ml (1)

20.0 ml (1)

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

55

16.5 ml (1)

22.0 ml (2)

33.0 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

60

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

36.0 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

65

19.5 ml (1)

26.0 ml (2)

39.0 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

70

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

42.0 ml (3)

75

22.5 ml (2)

30.0 ml (2)

45.0 ml (3)

80

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

48.0 ml (3)

85

25.5 ml (2)

34.0 ml (2)

51.0 ml (3)

90

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

54.0 ml (3)

95

28.5 ml (2)

38.0 ml (2)

57.0 ml (3)

100

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

60.0 ml (3)

La solution reconstituée peut être diluée avec :

· Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium ;

· Solution de Lactate de sodium pour perfusion intraveineuse ;

· Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse ;

· Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusionintra­veineuse.

La compatibilité du voriconazole avec des solvants de dilution autres queceux décrits ci-dessus ou à la rubrique 6.2 est inconnue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 563 3 2 : Boîte de 1 flacon (verre).

· 34009 300 563 4 9 : Boîte de 20 flacons (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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