Résumé des caractéristiques - VORICONAZOLE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VORICONAZOLE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 50 mg de voriconazole.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 64,1 mg de lactosemonohydraté (noyau du comprimé et pelliculage).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, portant lamarque „V26“ sur une face du comprimé et blanc sur l'autre face. Dimensions: 9,5 mm x 4,9 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et estindiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans lesindications suivantes :
· traitement des aspergilloses invasives ;
· traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques ;
· traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C.krusei) résistant au fluconazole ;
· traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ouFusarium spp.
VORICONAZOLE MYLAN doit être principalement administré aux patientsatteints d'infections évolutives pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLes perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voirrubrique 4.4).
Le voriconazole est également disponible en comprimés pelliculés dosé à200 mg et en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg. En outre,d'autres marques ont voriconazole disponible en poudre pour suspension buvabledosée à 40 mg/ml.
TraitementAdultes
Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique dela forme orale ou celle de la forme intraveineuse de VORICONAZOLE MYLAN, afind'obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'étatd'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voirrubrique 5.2), le changement d'administration de la voie intraveineuse à laforme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurentdans le tableau suivant :
| Voie intraveineuse | Voie orale | ||
| Patients de 40 kg et plus | Patients de moins de 40 kg* | ||
| Dose de charge (pendant les premières 24 heures) | 6 mg/kg toutes les 12 heures | 400 mg toutes les 12 heures | 200 mg toutes les 12 heures |
| Dose d’entretien (après les premières 24 heures) | 4 mg/kg deux fois par jour | 200 mg deux fois par jour | 100 mg deux fois par jour |
*fait référence aux patients âgés de 15 ans et plus.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de laréponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition aulong cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois)nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voirrubriques 4.4 et 5.1).
Adaptation de la dose (Adultes)
Si la réponse au traitement du patient n'est pas suffisante, la dosed'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pourl'administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peutêtre augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes,réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretiende 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patientsde moins de 40 kg).
En cas d'utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.
Enfants (de 2 à< 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de12 à 14 ans et< 50 kg)
La dose de voriconazole doit être la même que celle des enfants car cesjeunes adolescents peuvent métaboliser le voriconazole davantage comme desenfants plutôt que des adultes.
La posologie recommandée est la suivante :
| Voie intraveineuse | Voie orale | |
| Dose de charge (pendant les premières 24 heures) | 9 mg/kg toutes les 12 heures | Non recommandée |
| Dose d’entretien (après les premières 24 heures) | 8 mg/kg deux fois par jour | 9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux foispar jour) |
Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescentsimmunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.
Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse, et la voieorale doit être envisagée uniquement après une amélioration cliniquesignificative. Il convient de noter qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kgconduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'unedose orale de 9 mg/kg.
Ces recommandations posologiques orales chez les enfants sont basées sur desétudes dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudrepour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspensionbuvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans la populationpédiatrique.
Compte tenu d'un temps de transit gastro-intestinal supposé limité chez lesenfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants parrapport aux patients adultes. Il est par conséquent recommandé d'utiliser laforme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans.
Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg : de 15 à17 ans sans condition de poids).
La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.
Adaptation de la posologie (Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunesadolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)).
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peutêtre augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la doseorale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si les patients netolèrent pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (oupar paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utiliséeinitialement).
L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques4.8 et 5.2).
Prophylaxie chez les adultes et les enfants
La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut êtreadministrée jusqu'à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courteque possible, sa durée dépendant du risque de développement d'une infectionfongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression.Elle ne peut être poursuivie jusqu'à 180 jours après la greffe qu'en casd'immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l'hôte (GVHD)(voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour letraitement dans les groupes d'âges respectifs. Voir les tableaux de traitementci-dessus.
Durée de la prophylaxie
La sécurité d'emploi et l'efficacité du voriconazole utilisé au-delà de180 jours n'ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essaiscliniques.
L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque(voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au Traitement curatif età la Prophylaxie.
Adaptation posologique
Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pasrecommandées en cas d'efficacité insuffisante ou d'événements indésirablesliés au traitement. En cas d'événements indésirables liés au traitement,l'arrêt du voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doiventêtre envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Adaptation posologique en cas de co-administration
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voieorale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois parjour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, êtreévitée. Cependant, si l'association est absolument nécessaire, la dosed'entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voieorale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois parjour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dosed'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etsi la dose d'éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois parjour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initialed'éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n'est pasmodifiée en cas d'insuffisance rénale.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pourl'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénalelégère à sévère (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Unehémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante devoriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Patients insuffisants hépatiques
Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standard mais de diviserpar deux la dose d'entretien chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole(voir rubrique 5.2).
Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'unecirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
Les données de sécurité sont limitées pour les patients présentant desTests anormaux de la Fonction Hépatique (aspartate transaminase (ASAT), alaninetransaminase (ALAT), phosphatase alkaline (PA), ou bilirubine totale >5 foisla limite supérieure de la normale).
Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des testsde la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques,comme l'ictère, et doit être utilisé chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d'une insuffisancehépatique doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité dumédicament (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de2 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.
Mode d'administrationLes comprimés pelliculés de VORICONAZOLE MYLAN doivent être pris au moinsune heure avant ou une heure après un repas.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongementde l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voirrubrique 4.5).
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, ou lephénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manièresignificative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg etplus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante de doses standards de voriconazole avec desdoses élevées d'éfavirenz (400 mg et plus une fois par jour) estcontre-indiquée car l'éfavirenz diminue significativement les concentrationsplasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazoleaugmente aussi significativement les concentrations plasmatiques d'éfavirenz(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle(ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l'ergotisme(voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le sirolimus, car le voriconazole estsusceptible d'augmenter de manière significative les concentrationsplasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il convient d'être prudent en cas d'administration de voriconazole chez despatients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés(voir aussi rubrique 4.8).
Système cardiovasculaire
Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Derares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traitéspar voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer telsque des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie,d'hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doitêtre administré avec prudence chez les patients présentant des conditionspotentiellement pro-arythmogènes, telles que :
· allongement du QTc congénital ou acquis;
· cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisancecardiaque ;
· bradycardie sinusale ;
· présence d'arythmie symptomatique;
· médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc.
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voirrubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet surl'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois ladose journalière usuelle. Aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassantla valeur seuil de 500 millisecondes, valeur pouvant être cliniquementsignificative (voir rubrique 5.1).
Toxicité hépatique
Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévèressont survenus lors du traitement par voriconazole (comprenant hépatiteclinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant desdécès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalementchez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves(principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires,comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients neprésentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiquesont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
La toxicité hépatique doit être étroitement surveillée chez les patientssuivant un traitement par le voriconazole.
La prise en charge clinique des patients doit inclure une évaluation enlaboratoire de la fonction hépatique (en particulier ASAT et ALAT) au début dutraitement par voriconazole et au moins une fois par semaine le premier mois dutraitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible.Cependant, si après évaluation bénéfice/risque, le traitement est poursuivi(voir rubrique 4.2), la fréquence de surveillance peut être réduite à unefois par mois si aucun changement n'est observé dans les tests de la fonctionhépatique.
Si les tests de la fonction hépatique deviennent anormalement élevés, letraitement par voriconazole doit être interrompu, sauf si l’évaluation durapport bénéfice-risque du traitement pour le patient justifie sonmaintien.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez lesenfants et les adultes.
Effets indésirables cutanés graves
· Phototoxicité
Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité,incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique etdes cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y comprisles enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement parVoriconazole Mylan et de prendre des mesures appropriées telles que le port devêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant unindice de protection (IP) élevé.
· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez despatients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiquesauparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avispluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de Voriconazole Mylan et lerecours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et lepatient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doitêtre pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement parVoriconazole Mylan est poursuivi, afin de permettre le dépistage et la prise encharge précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole Mylan doit êtrearrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinomeépidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à longterme).
· Réactions cutanées exfoliatives
Des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vitale ou d’issuefatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En casd’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé etVoriconazole Mylan doit être interrompu si les lésions progressent.
Traitement à long terme
Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ouprophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessiteune évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doiventpar conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition auvoriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lié à untraitement de voriconazole à long terme.
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorureet de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patientstransplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente desclichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt deVoriconazole Mylan doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.
Effets indésirables visuels
Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés,incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voirrubrique 4.8).
Effets indésirables rénaux
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsatteints de pathologies graves traités par le voriconazole. Les patients sousvoriconazole sont susceptibles d'être traités simultanément par desmédicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantespouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation enlaboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatique
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (par ex. chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques (GCSH)), doivent être étroitementsurveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE MYLAN. La surveillance del'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situationclinique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'a pasété établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chezles enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d'élévations desenzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voirrubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants etles adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfantsâgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et quiprésentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administrationdu voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)
La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L'évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter des'exposer au soleil et d'effectuer une surveillance dermatologique, même aprèsl'arrêt du traitement.
Prophylaxie
En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité,réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troublesvisuels prolongés ou sévères et périostite), l'arrêt du voriconazole et lerecours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant duCYP450)
Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandéeen cas d'administration concomitante avec le voriconazole. L'administrationconcomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si lebénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, ladose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etcelle d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voirrubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Rifabutine (inducteur du CYP450)
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (p. ex. uvéite) est recommandée encas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat duCYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose(100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation durapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques4.3 et 4.5).
Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)
L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pasrecommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativementles concentrations d'évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantespour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voirrubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà la méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandéeen cas d'administration concomitante avec le voriconazole, en raison del'augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec levoriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).
Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacésd'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par leCYP3A4 (p. ex. sufentanil) doit être envisagée lors de l'administrationconcomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l'administrationconcomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie del'alfentanil de quatre fois et que d'après la publication d'une étudeindépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl aentraîné une augmentation de l'ASC0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillancefréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une pluslongue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.
Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longuemétabolisés par le CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit être envisagée lors del'administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquentedes effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voirrubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)
L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole aentraîné une augmentation significative de la Cmax et de I'ASC, duvoriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de lafréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer ceteffet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirablesassociés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole estadministré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).
Excipients à effet notoire
VORICONAZOLE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé contient du lactose. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteursde ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire lesconcentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peutpotentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substancesmétabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont étéconduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrationsmultiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu'àl'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Cesrésultats sont applicables aux autres populations et aux autres voiesd'administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayantun traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc. L'administrationconcomitante est contre-indiquée lorsqu'il existe également un risque que levoriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substancesmétabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, laquinidine, le cisapride, le pimozide) (voir ci-dessous et rubrique 4.3).
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sontmentionnées dans le tableau ci-dessous (une fois par jour (QD), deux fois parjour (BID), trois fois par jour (TID), et non déterminé (ND)). La direction dela flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur del'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques,située à l'intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de lafourchette 80–125 %. L'astérisque (<em>) indique une interactionréciproque. ASCt, ASCT et l'ASC0-∞ représentent respectivement l’aire sousla courbe pendant un intervalle d’administration, l’aire sous la courbe dutemps 0 à la dernière concentration quantifiée et l’aire sous la courbe dutemps 0 à l'infini. </em>
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant :contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique,interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite,et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
| Médicament [Mécanisme de l’interaction] | Interaction Changements de la moyenne géométrique (%) | Recommandations en cas d’administration concomitante |
| Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine [substrats CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l’augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongementde l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Carbamazépine et barbituriques d’action longue (p.ex., phénobarbital,méphobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450] | Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, la carbamazépine et lesbarbituriques d'action longue sont susceptibles de diminuer significativementles concentrations plasmatiques du voriconazole. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administré avec 200 mg de voriconazole BID Efavirenz 300 mg QD, administré avec 400 mg de voriconazole BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz ASCt ↑ 44 % Voriconazole Cmax ↓ 61 % Voriconazole ASCt ↓ 77 % Comparativement à 600 mg d’efavirenz QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCt ↑ 17 % Comparativement à 200 mg de voriconazole BID, Voriconazole Cmax ↑ 23% Voriconazole ASCt ↓ 7% | L’utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses standardsd’efavirenz (400 mg QD ou plus) est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). Le voriconazole peut être administré avec l'efavirenz, si la dosed'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg BID et la dose d'efavirenzest diminuée à 300 mg QD. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initialed’efavirenz doit être rétablie (voir rubrique 4.2 et 4.4). |
| Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. ergotamine etdihydroergotamine) [substrats du CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes del’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Rifabutine [inducteur puissant du CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administré avec 350 mg de voriconazoleBID)<em></em> 300 mg QD (administré avec 400 mg de voriconazole BID) | Voriconazole Cmax ↓ 69 % Voriconazole ASCt ↓ 78 % Comparativement à 200 mg de voriconazole BID, Voriconazole Cmax ↓ 4% Voriconazole ASCt ↓ 32% Rifabutine Cmax ↑ 195% Rifabutine ASCt ↑ 331% Comparativement à 200 mg de voriconazole BID, Voriconazole Cmax ↑ 104% Voriconazole ASCt ↑ 87% | L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg parvoie intraveineuse BID ou de 200 mg à 350 mg par voie orale BID (100 mg à200 mg par voie orale BID chez les patients de moins de 40 kg) (voirrubrique 4.2). Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (par ex. uvéite) est recommandéeen cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. |
| Rifampicine (600 mg QD) [puissant inducteur du CYP450] | Voriconazole Cmax ↓ 93 % Voriconazole ASCt ↓ 96% | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4] Dose élevée (400 mg BID) Dose faible (100 mg BID)<em></em> | Ritonavir Cmax and ASCt ↔ Voriconazole Cmax ↓ 66 % Voriconazole ASCt ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir ASCt ↓13 % Voriconazole Cmax ↓ 24 % Voriconazole ASCt ↓ 39 % | L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à doseélevée (400 mg et plus BID) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg BID) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapportbénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole. |
| Millepertuis [inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P] 300 mg TID (administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole) | D’après la publication d’une étude indépendante, Voriconazole ASC0−∞ ↓ 59 % | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Evérolimus [substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiquesd’évérolimus. | L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car le voriconazole augmente significativement lesconcentrations d’évérolimus. (voir rubrique 4.4). |
| Fluconazole (200 mg QD) [inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4] | Voriconazole Cmax ↑ 57 % Voriconazole ASCt ↑ 79 % Fluconazole Cmax ND Fluconazole ASCt ND | La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et dufluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’ont pas été établies.Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole. |
| Phénytoïne [substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administré avec 400 mg de voriconazole BID) | Voriconazole Cmax ↓ 49 % Voriconazole ASCt ↓ 69 % Phénytoïne Cmax ↑ 67 % Phénytoïne ASCt ↑ 81 % Comparativement à 200 mg de Voriconazole BID, Voriconazole Cmax ↑ 34% Voriconazole ASCt ↑ 39% | L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Unesurveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne estrecommandée. La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg BID par voieintraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale BID (ou de 100 mg à200 mg par voie orale BID chez les patients de moins de 40 kg) (voirrubrique 4.2). |
| Anticoagulants Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg devoriconazole BID) [substrat du CYP2C9] Autres coumarines orales (par ex. phenprocoumone, acénocoumarol) [substrats du CYP2C9 et du CYP3A4] | Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ2 fois. Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et doncd’augmenter le temps de prothrombine. | Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres testsappropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie desanticoagulants doit être ajustée en conséquence. |
| Benzodiazépines (par ex., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrats du CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques desbenzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une actionsédative prolongée. | Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée. |
| Immunosuppresseurs [substrats du CYP3A4] Sirolimus (dose unique de 2 mg) Ciclosporine (Chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitementchronique de ciclosporine) Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 fois Sirolimus ASC0−∞↑ 11 fois Ciclosporine Cmax ↑ 13 % Ciclosporine ASCt ↑ 70 % Tacrolimus Cmax ↑ 117 % Tacrolimus ASCt ↑ 221 % | L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjàtraité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose deciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine.Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à unenéphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, lesconcentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et ladose augmentée si nécessaire. Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjàtraité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose detacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Desconcentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à unenéphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, lesconcentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la doseaugmentée si nécessaire. |
| Opiacés d’action longue [substrats du CYP3A4] Oxycodone (dose unique de 10 mg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Oxycodone Cmax ↑ 1.7 fois Oxycodone ASC0−∞ ↑ 3.6 fois | Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacésd’action longue métabolisés par CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit êtreenvisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés auxopiacés peut être nécessaire. |
| Méthadone (32–100 mg QD) [substrat du CYP3A4] | R-méthadone (active) Cmax ↑ 31% R-méthadone (active) ASCt ↑ 47% S-méthadone Cmax ↑ 65 % S-méthadone ASCt ↑ 103 % | Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalleQT, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut êtrenécessaire. |
| Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) [substrats du CYP2C9] Ibuprofène (dose unique de 400 mg) Diclofénac (dose unique de 50 mg) | S-Ibuprofène Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofène ASC0−∞ ↑ 100 % Diclofénac Cmax ↑ 114 % Diclofénac ASC0−∞ ↑ 78 % | Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologiedes AINS peut être nécessaire. |
| Oméprazole (40 mg QD)<em></em> [inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4] | Oméprazole Cmax ↑ 116 % Oméprazole ASCt ↑ 280 % Voriconazole Cmax ↑ 15 % Voriconazole ASCt ↑ 41 % D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuventégalement être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner desaugmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments. | Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée. Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevantdéjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé dediviser par deux la dose d’oméprazole. |
| Contraceptifs oraux <em></em> [substrats du CYP3A4; inhibiteur du CYP2C19] Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 % Ethinylestradiol ASCt ↑ 61 % Noréthisterone Cmax ↑ 15 % Noréthisterone ASCt ↑ 53 % Voriconazole Cmax ↑ 14 % Voriconazole ASCt ↑ 46 % | Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration descontraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, estrecommandée. |
| Opiacés d’action rapide [substrats du CYP3A4] Alfentanil (dose unique de 20 μg/kg, administré avec de la naloxone) Fentanyl (dose unique de 5 μg/kg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Alfentanil ASC0−∞ ↑ 6 fois D’après la publication d’une étude indépendante, Fentanyl ASC0−∞ ↑ 1,34 fois | Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés d’action rapide, destructure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex.sufentanil) doit être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente del’apparition de dépression respiratoire et d’autres effets indésirablesassociés aux opiacés est recommandée. |
| Statines (par ex. lovastatine) [substrats du CYP3A4] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines quisont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner unerhabdomyolyse. | Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée. |
| Sulfonylurées (par ex. tolbutamide, glipizide, glyburide) [substrats du CYP2C9] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées etdonc de provoquer une hypoglycémie. | Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Une réduction dela posologie des sulfonylurées doit être envisagée. |
| Alcaloïdes de la pervenche (par ex., vincristine et vinblastine) [substrats du CYP3A4] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de lapervenche et provoquer une neurotoxicité. | Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit êtreenvisagée. |
| Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex., saquinavir, amprenavir etnelfinavir) [substrats et inhibiteurs du CYP3A4] | N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le voriconazole pourrait inhiber lemétabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme duvoriconazole pourrait également être inhibé par les inhibiteurs de laprotéase du VIH. | Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou deperte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent êtrenécessaires. |
| Autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)(par ex. delavirdine, névirapine) [substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450] | N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré quele métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les INNTI et que levoriconazole pourrait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’efavirenz sur le voriconazole suggèrentque le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI. | Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou deperte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent êtrenécessaires. |
| Cimétidine (400 mg BID) [inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique] | Voriconazole Cmax ↑ 18 % Voriconazole ASCτ ↑ 23 % | Aucune adaptation posologique |
| Digoxine (0,25 mg QD) [substrat de la glycoprotéine P] | Digoxine Cmax ↔ Digoxine ASCt↔ | Aucune adaptation posologique |
| Indinavir (800 mg TID) [inhibiteur et substrat du CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCt ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
| Antibiotiques du groupe des Macrolides Erythromycine (1 g BID) [inhibiteur du CYP3A4] Azithromycine (500 mg QD) | Voriconazole Cmax et ASCt ↔ Voriconazole Cmax et ASCt ↔ L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’estpas connu. | Aucune adaptation posologique |
| Acide mycophénolique (dose unique de 1 g) [substrat de l’UDP-glucuronyl transférase] | Acide mycophénolique Cmax ↔ Acide mycophénolique ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
| Prednisolone (dose unique de 60 mg) [substrat du CYP3A4] | Prednisolone Cmax ↑ 11 % Prednisolone ASC0−∞ ↑ 34 % | Aucune adaptation posologique |
| Ranitidine (150 mg BID) [augmente le pH gastrique] | Voriconazole Cmax et ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du voriconazolechez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'estpas connu.
VORICONAZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf siles bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risquesencourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréerLes femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser unecontraception efficace pendant le traitement.
AllaitementL'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée.L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement parVORICONAZOLE MYLAN.
FertilitéDans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'aété montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Voriconazole Mylan a une influence modérée sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modificationstransitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneacuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patientsdoivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que laconduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu'ils présententces symptômes.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité :
Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est fondé sur une basede données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultesinclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans desessais sur la prophylaxie. Il s'agit d'une population hétérogène, avec despatients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par leVIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiquesréfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergilloseet des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été destroubles de la vision, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, desdiarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies destests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleursabdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n'a été observéelors de l'analyse des données de sécurité d'emploi en fonction de l'âge, dela race ou du sexe.
Tableau des effets indésirables :
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci-dessous reprend, par classe d'organes, tous les effets indésirables ayant unlien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez1873 adultes provenant d'un ensemble d'études cliniques dans le traitement(1603) et dans la prophylaxie (270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 , < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, <1/1 00) , rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare ( < 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par levoriconazole
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100, ≤ 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1,000, ≤ 1/100) | Rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) |
| Infections et infestations | sinusites | Colite pseudomembraneuse | |||
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes) | Carcinome épidermoïde cutané* | ||||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | agranulocytose1, pancytopénie, thrombocytopénie2, leucopénie, anémie | défaillance de la moelle osseuse, lymphadénopathie, éosinophilie | Coagulation intravasculaire disséminée | ||
| Affections du système immunitaire | hypersensibilité | Réaction anaphylactoïde | |||
| Affections endocriniennes | Insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie | hyperthyroïdie | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Œdème périphérique | Hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie | |||
| Affections psychiatriques | Dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, étatconfusionnel | ||||
| Affections du système nerveux | céphalées | Convulsion, syncope, tremblements, hypertonie3, paresthésie, somnolence,étourdissements | Œdème cérébral, encéphalopathie4, syndrome extrapyramidal5, neuropathiepériphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie | Encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus | |
| Affections oculaires | Atteintes visuelles6 | Hémorragie rétinienne | Trouble du nerf optique7, œdème papillaire8, crise oculogyre, diplopie,sclérite, blépharite | Atrophie optique, opacité cornéenne | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Hypoacousie, vertiges, acouphènes | ||||
| Affections cardiaques | Arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie | Fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardieventriculaire, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme,tachycardie supraventriculaire | torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche,rythme nodal | ||
| Affections vasculaires | Hypotension, phlébite | Thrombophlébite, lymphangite | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Détresse respiratoire9 | Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire | |||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées | Chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite | Péritonite, pancréatite, œdème de la langue, duodénite,gastro-entérite, glossite | ||
| Affections hépatobiliaires | Anomalie des tests de la fonction hépatique | Ictère, ictère cholestatique, hépatite10 | Insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase | ||
| Affections de la peau et du tissue sous-cutané | rash | Dermatite exfoliative, alopécie, éruption maculo-papuleuse, prurit,érythème | syndrome de Stevens-Johnson, phototoxicité, purpura, urticaire, dermatiteallergique, éruption papuleuse, éruption maculaire, eczéma | Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-oedème, kératoseactinique*, pseudoporphyrie, érythème polymorphe, psoriasis, éruptiond'origine médicamenteuse, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)8 | Lupus érythémateux cutané*, éphelides*, lentigo* |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | dorsalgie | arthrite | périostite* | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | insuffisance rénale aiguë, hématurie | Nécrose tubulaire, rénale, protéinurie, néphrite | |||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | pyrexie | Douleurs thoraciques, œdème facial11, asthénie, frissons | Réaction au site d’injection, syndrome pseudo grippal | ||
| Investigations | Augmentation de la créatinine sérique | Augmentation de l’urée sérique, augmentation du cholestérol sanguin |
*Effets indésirables rapportés après la commercialisation.
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathiemétabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés aprèscommercialisation. Voir rubrique 4.4.
8 Voir rubrique 4.4.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.
11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdèmebuccal.
Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble,photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'œil,halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant,baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, altération du champ visuel,corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ontété très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires ettotalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanémenten 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a étéobservé à long terme. Des signes d’atténuation de ces effets ont étéobservés en cas d'administration répétée de voriconazole. Les atteintesvisuelles étaient généralement d'intensité légère ; elles n'ont querarement entraîné un arrêt du traitement et n'étaient pas associées à desséquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à desconcentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées.
Le mode d'action est inconnu, bien que le site d'action se trouvevraisemblablement dans la rétine.
Au cours d'une étude chez des volontaires sains portant sur l'effet duvoriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné unediminution de l'amplitude de l'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERGmesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERGn'ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont étécomplètement réversibles à l'arrêt du voriconazole.
Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lorsde l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patientstraités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patientssouffraient d'affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreuxmédicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d'intensitélégère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sousvoriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent),nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare), syndromed’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voirrubrique 4.4).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitementsurveillé ; le traitement par VORICONAZOLE MYLAN doit être interrompu si leslésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles queéphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulierlors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).
Chez des patients sous voriconazole sur des longues périodes, des carcinomesépidermoïdes de la peau ont été rapportés ; le mode d'action n'a pas étéétabli (voir rubrique 4.4).
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale desélévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées àun effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et de 25,8%(73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'uneutilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de lafonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ouà des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolueau cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptationposologique ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, levoriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, ycompris des cas d'ictère, d'hépatite et d'insuffisance hépatique ayantentraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant levoriconazole à l'itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes etdes adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFIprouvée ou probable, l'arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenued'El a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le brastraité par itraconazole.
Les El hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l'arrêt définitifdu médicament de l'étude chez 50 sujets (21 ,4 %) traités par voriconazoleet chez 18 sujets (7, 1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniqueschez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usageprophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole aégalement été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 àmoins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement,le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique étaitsimilaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de lafréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effetsindésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants encomparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez lesenfants contre 5,3% chez les adultes).
Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que lesréactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plusfréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés demoins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usagecompassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relationavec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réactionde photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de labilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) etœdème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ontété rapportés chez des enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sontproduits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 foisla dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas dephotophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas desurdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole del'organisme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques, dérivéstriazolés, code ATC : J02AC03.
Mode d'actionLe voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal duvoriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérolmédiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèsede l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol estcorrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulairefongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole.Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes ducytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques ducytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamiqueDans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiquesmoyennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaitrespectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) etde 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relationpositive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes,maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essaiscliniques et cette relation n'a pas été étudiée dans les études sur laprophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues desessais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre lesconcentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de lafonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de laposologie n'ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité clinique et sécuritéln vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espècesd'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide invitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium etFusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiquesexistants.
L'efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète)a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., y compris C. albicans, C.glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C.dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y comprisS. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (avec souvent réponse partielle oucomplète), ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp.,Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei,Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., ycompris les infections à T. beigelii.
ln vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats cliniques d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp.,Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souchesétaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Valeurs critiques
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autrestests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant dedébuter le traitement, afin d'isoler et d'identifier les microorganismesresponsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultureset des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultatssont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié enconséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'hommesont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei,toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices(CMI) inférieures à 1 mg/L pour le voriconazole.
Cependant l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candidan'est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI du voriconazolesont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants aufluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortementrecommandé d'identifier l'espèce de Candida. Si un test de sensibilité àl'antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent êtreinterprétés en utilisant les valeurs critiques établies par I'EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST
| Espèces de Candida | CMI critiques (mg/L) | |
| ≤S (Sensible) | >R (Résistant) | |
| Candida albicans1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida glabrata2 | Données insuffisantes | |
| Candida krusei3 | Données insuffisantes | |
| Other Candida spp.4 | Données insuffisantes | |
| 1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique desensibilité (S) sont rares, ou non encore reportées. L’identification et lestests de sensibilité microbiologique sur de telles souches doivent êtrerépétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à unlaboratoire de référence. 2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patientsprésentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapportaux infections à C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Les donnéesin vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrataau voriconazole. 3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans lesinfections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C.tropicalis. Toutefois, comme il n’y avait que 9 cas disponibles pourl’analyse EUCAST, il n’existe pas de données suffisantes permettant dedéfinir des valeurs critiques pour C. krusei. 4 l’EUCAST n’a pas défini de valeurs critiques au voriconazole pour lesespèces non identifiées. | ||
Expérience clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponsecomplète ou partielle.
Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant uneinfection à Aspergillus et à pronostic défavorable Le voriconazole présenteune activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L'efficacité duvoriconazole et son bénéfice en termes de survie comparés à l'amphotéricineB conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergilloseinvasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée,multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose decharge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heuressuivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant unminimum de sept jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avecune dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement parvoriconazole IV était de 10 jours (écart : 2–85 jours). Après letraitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement parvoriconazole par voie orale était de 76 jours (écart: 2–232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète detoute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques etbronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% despatients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant lecomparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plusélevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, etun bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé enfaveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avantarrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospectiveantérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs derisque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôteet en particulier, infections cérébrales (généralement associées à unemortalité de presque 100%).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaireset disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse oud'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie pardu fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au coursd'une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients nonneutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémiedocumentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités parvoriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dansle groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également uneinfection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ontété exclus de l'étude. La durée médiane de traitement a été de 15 joursdans les deux bras de traitement. Dans l'analyse principale, la réponsefavorable évaluée en lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semainesaprès la fin du traitement ont été considérés aveugle, par un comitéindépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolutionou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infectionavec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés,12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les patients pour lesquelsaucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitementont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponsefavorable a été observée chez 41% des patients inclus dans les deux bras detraitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées lesévaluations réalisées par le comité indépendant au dernier tempsd'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin dutraitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie defluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %,respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur àchacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
| Temps d’évaluation | Voriconazole (N = 248) | Amphotéricine B fluconazole (N = 122) |
| EOT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 semaines après l’EOT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 semaines après l’EOT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 semaines après l’EOT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Infections réfractaires graves à Candida
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiquesréfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée etautre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur,en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponsefavorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes aufluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 cas d'infections àC. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 cas d'infections à C. glabrata(5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées desensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes raressuivants : Scedosporium spp. : Une réponse positive au traitement sousvoriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponsescomplètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S.prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patientsur 3 présentant des infections dues à plus d'un organisme y comprisScedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles)ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients,3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 uneinfection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaientune infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d'entre eux, letraitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections raresdécrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires autraitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives- Efficacité chez lesreceveurs d'une GCSH sans antécédents d'IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primairedans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur desadultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédentsd'IFI prouvée ou probable.
Le succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie parle médicament de l'étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruptionde plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm)incluait 465 receveurs d'une GCSH allogénique, dont 45 % de patientsprésentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient reçu unconditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l'étude aété démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu duvoriconazole et 241 de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie parle médicament de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans letableau ci-dessous :
| Critères de l'étude | Voriconazole N = 224 | Itraconazole N = 241 | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95% | Valeur p |
| Succès à 180 jours* | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%) | 0,0002 |
| Succès à 100 jours | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4 % (6,6%, 24,2%) | 0,0006 |
| Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6% (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
| Survie à 180 jours | 184 (82, 1 %) | 197 (81 ,7 %) | 0,4% (-6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
| IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 180 | 3(1,3%) | 5(2,1 %) | –0,7%(-3,1 %, 1,6%) | 0,5390 |
| IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 100 | 2 (0,9 %) | 4(1,7%) | –0,8% (-2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
| IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec lemédicament à l’étude | 0 | 3 (1,2)% | –1,2% (-2,6%, 0,2%) | 0,0813 |
* Critère principal de l'étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues aprèsajustement pour la randomisation
Les taux d'IFI apparues jusqu'au Jour 180 et le critère principal del'étude, c'est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour lespatients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif,respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM
| Critères de l'étude | Voriconazole (N = 98) | Itraconazole (N = 109) | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95% |
| Taux d'IFI apparues – Jour 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | –0,8% (-4,0 %, 2,4 %) |
| Succès à 180 jours* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7% (1,7 %, 27,7 %)<em></em> |
* Critère principal de l'étude
Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation
Conditionnement myéloablatif
| Critères de l'étude | Voriconazole (N = 125) | Itraconazole (N = 143) | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95% |
| Taux d'IFI apparues – Jour 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | –0,5% (-3,7 %, 2,7 %) |
| Succès à 180 jours* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)<em></em> |
* Critère principal de l'étude
Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation
Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d'une GCSHavec antécédents d'IFI probable ou prouvée.
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au coursd'une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur desadultes receveurs d'une GCSH allogénique avec antécédents d'IFI prouvée ouprobable. Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d'IFIprouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTmincluait 40 patients avec antécédents d'IFI, dont 31 ayant présenté uneaspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de laprophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans legroupe ITTm.
Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5% (3/40) despatients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie,une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une précédente IFI) et unezygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de70,0 % (28/40) à un an.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendantplus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de6 mois.
Population pédiatrique
Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traitéspar voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, noncomparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'aspergillose invasive (Al) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une Al prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidoseœsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'Al, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40%(2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9)chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponse globaleà la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints deCIC, et de 70% (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponseglobale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgésde 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 àmoins de 18 ans.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à doseunique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduitechez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et dekétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeurbasale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg devoriconazole ont été respectivement de 5,1 ; 4,8 ; 8,2 ms et de 7,0 msaprès 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n'a eud'allongement du QTc ≥ 60 ms par rapport à la valeur basale et aucun sujetn'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms pouvant êtrecliniquement significative.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques généralesLe profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujetssains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations demalades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jourpendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement despatients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ouhématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament,absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéairecorrespondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à unesaturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus queproportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une augmentation de laposologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jourmultiplie l'exposition (ASCt) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voieorale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à uneexposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d'entretien de300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg)équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Aprèsadministration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ouorale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sontatteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose decharge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées deux foispar jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au jour6 chez la plupart des patients.
AbsorptionLe voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement aprèsadministration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étantatteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après administration orale est d'environ 96 %.
La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas richeen graisses réduit la Cmax et I'ASCt de 34 et 24 % respectivement.L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pHgastrique.
DistributionLe volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole estd'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans lestissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %. Au coursd'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien dehuit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole cheztous ces patients.
BiotransformationDes études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par lesisoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique duvoriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par sonpolymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiquessont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populationscaucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populationscaucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, enmoyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à cellede leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides.
Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazoleen moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite aune activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité globaledu voriconazole.
EliminationLe voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique, moins de 2 %de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine en cas d'administrationsintraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d'administrations oralesrépétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale estexcrétée dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soitorale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la doseadministrée et est d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination nepermet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliersSexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax etI'ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 %supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) etsains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucunedifférence significative de la Cmax et d'ASCt n'a été observée entre lesfemmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a étéeffectuée en fonction du sexe. Le profil de sécurité et les concentrationsplasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Parconséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonctiondu sexe.
Sujets âgés
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez dessujets sains, la Cmax et I'ASCt des hommes âgés (≥65 ans) étaientrespectivement de 61 %et 86 % supérieures aux valeurs observées chez deshommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et ASCtn'a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soientâgées (≥65 ans) ou jeunes (18–45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuéeen fonction de l'âge. L'existence d'un rapport entre les concentrationsplasmatiques et l'âge a été montrée. Le profil de sécurité étaitsemblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptationde la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.2).
Population pédiatriqueLes doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et lesdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés deux fois par jour par voieorale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez desadolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfantsétait plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASCt) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévuechez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultesrecevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plusélevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chezles adultes reflète une capacité d'élimination plus élevée chez les enfantsdue à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants quisouffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leurâge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse estrecommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénaleDans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujetsayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine 41 à 60 ml/mn) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pasété significativement modifiée par l'insuffisance rénale. La liaison auxprotéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujetsprésentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale. Voir lesrecommandations posologiques et de surveillance aux rubriques 4.2 et 4.4.
Insuffisance hépatiqueAprès administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole àdes patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B), I'AUC était de 233 % supérieure à celle observée chezdes sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique duvoriconazole n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, I'ASCt étaitsimilaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée(Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chezdes sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux foispar jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patientsprésentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.2 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré quele foie est l'organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lorsd'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des dosesthérapeutiques chez l'Homme, comme avec d'autres antifongiques. Chez le rat, lasouris et le chien, le voriconazole a induit également des modificationssurrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidencede risque particulier pour l'Homme.
Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogènechez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiqueséquivalentes à celles obtenues chez l'Homme aux doses thérapeutiques. Dansles études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à desexpositions moindres que celles obtenues chez l'Homme aux doses thérapeutiques,le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et aentraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante et a réduitla survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sontprobablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquantune diminution des taux d'estradiol et correspondent à ceux observés avecd'autres antifongiques azolés. L'administration de voriconazole n'a pasentraîné d'altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à desexpositions similaires à celles obtenues chez l'Homme aux dosesthérapeutiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau :
Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellosesodique, povidone K29/32, stéarate de magnésium.
Pelliculage : OPADRY Il Blanc 31 K58902 (lactose monohydraté, hypromellose(E464), dioxyde de titane (E171), triacétine).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 28, 30, 90, 100, 28 x1, 30 x1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, ou100 × 1 comprimé(s) pelliculé(s) en plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation locale en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 279 533 4 7 : 20 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 535 7 6 : 28 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 536 3 7 : 30 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 539 2 7 : 90 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 540 0 9 : 100 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 541 7 7 : 28 x1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 542 3 8 : 30 x1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 544 6 7 : 50 × 1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 545 2 8 : 56 × 1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 546 9 6 : 60 × 1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
· 34009 279 547 5 7 : 100 × 1 comprimés pelliculés en plaquettes(PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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