VORICONAZOLE PANPHARMA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VORICONAZOLE PANPHARMA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution, un millilitre de solution contient 10 mg devoriconazole.

Après reconstitution, une dilution supplémentaire est nécessaire avantl’adminis­tration.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre qui estindiqué dans le traitement des adultes et des enfants de deux ans ou plusprésentant :

· une aspergillose invasive,

· une candidémie (patients ne présentant pas de neutropénie),

· une infection invasive grave par Candida (y compris C. krusei) résistantau fluconazole, ou

· une infection fongique grave causée par Scedosporium spp. ouFusarium spp.

Le voriconazole doit être utilisé principalement chez les patientsprésentant une infection évolutive pouvant menacer le pronostic vital.

Ce médicament peut être utilisé comme traitement prophylactique chez lesreceveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènesprésentant un risque élevé d’infection fongique invasive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les dérèglements des électrolytes tels que l’hypokaliémi­e,l’hypomagné­sémie et l’hypocalcémie doivent être surveillés et corrigésau besoin avant et pendant le traitement par le voriconazole (voirrubrique 4.4).

Il est recommandé d’administrer VORICONAZOLE PANPHARMA au débit maximumde 3 mg/kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Le voriconazole est commercialisé sous d’autres marques sous forme decomprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg et de poudre pour suspension buvableà 40 mg/ml.

Traitement

Adultes

Le traitement par le voriconazole doit commencer par la dose d’attaquespécifiée par voie intraveineuse ou orale afin d’obtenir des concentration­splasmatiques proches de l’état d’équilibre le Jour 1. En raison de labiodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2) du voriconazole, ilest approprié de passer du traitement par voie intraveineuse à celui par voieorale en cas d’indication clinique.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sontfournies dans le tableau suivant :

* Concerne également les patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction dela réponse clinique et mycologique du patient. Une exposition prolongée auvoriconazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluationappro­fondie du rapport bénéfices/risques (voir rubriques 4.4 et 5.1). Lesdonnées cliniques visant à établir l’innocuité de l’administrati­onintraveineu­se de l’hydroxypropyl­bétadex pendant une durée prolongée sontlimitées (voir rubrique 5.2).

Ajustement posologique (adultes)

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement par voie intraveineuse de4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux foispar jour.

Si la réponse du patient au traitement n’est pas adéquate, la dosed’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour par voieorale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentéeà 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement à une dose plus forte,réduire la dose orale par incréments de 50 mg jusqu’à la dosed’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pourles patients de moins de 40 kg).

Pour un traitement prophylactique, voir ci-dessous.

Enfants (2 ans à moins de 12 ans) et jeunes adolescents de faible poids(de 12 à 14 ans et moins de 50 kg)

Chez les jeunes adolescents, le voriconazole doit être utilisé selon laposologie indiquée pour les enfants, car leur métabolisation du voriconazolepeut être plus proche de celle des enfants que de celle des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Remarque : d’après une analyse démographique pharmacocinétique menéesur 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de17 ans.

Il est recommandé de commencer le traitement par administratio­nintraveineuse. L’administration orale ne doit être envisagée qu’aprèsavoir observé une amélioration clinique significative. Il convient de noterqu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg fournira une exposition au voriconazoleenviron deux fois supérieure à celle d’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans pesant au moins 50 kg ; de15 à 17 ans indépendamment du poids)

La posologie du voriconazole doit être identique à celle utilisée chezl’adulte.

Ajustement posologique (enfants de 2 ans à moins de 12 ans et jeunesadolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg)

Si la réponse du patient au traitement n’est pas adéquate, la doseintraveineuse peut être augmentée par incréments de 1 mg/kg. Si le patientne peut pas tolérer le traitement, réduire la dose intraveineuse parincréments de 1 mg/kg.

L’utilisation chez des patients de 2 à moins de 12 ans atteintsd’insuf­fisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée (voir rubriques4.8 et 5­.2).

Prophylaxie chez l’adulte et l’enfant

Le traitement prophylactique doit commencer le jour de la greffe et peutdurer 100 jours maximum. Il doit être aussi bref que possible en tenant comptedu risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI) tel quedéfini par une neutropénie ou une immunosuppression. Il peut se poursuivrejusqu’à 180 jours après la greffe en cas d’immunosuppression prolongéeou de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

Le schéma posologique pour la prophylaxie est identique à celui dutraitement dans les différentes tranches d’âge. Consulter les tableaux detraitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole pour un traitementprop­hylactique supérieur à 180 jours n’ont pas été étudiées de manièreadéquate lors des essais cliniques.

L’utilisation prophylactique du voriconazole pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation approfondie du rapport bénéfices/ris­ques(voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques visant à établirl’innocuité de l’administration intraveineuse del’hydroxypro­pylbétadex pendant une durée prolongée sont limitées (voirrubrique 5.2).

Les instructions suivantes s’appliquent au traitement et à laprophylaxie.

Ajustement posologique

Dans le cadre d’un traitement prophylactique, il n’est pas recommandéd’ajuster la dose si le traitement est inefficace ou si des effetsindésirables liés au traitement surviennent. En cas d’effets indésirablesliés au traitement, l’arrêt du traitement par le voriconazole etl’utilisation d’autres antifongiques doivent être envisagés (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Ajustements posologiques en cas d’administration concomitante

La rifabutine et la phénytoïne peuvent être administrées en concomitanceavec le voriconazole si la dose d’entretien de voriconazole est augmentée à5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L’éfavirenz peut être administré en concomitance avec le voriconazole sila dose d’entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les12 heures et si la dose d’éfavirenz est réduite de 50 %, c’est-à-direà 300 mg une fois par jour. En cas d’interruption du traitement par levoriconazole, la posologie initiale de l’éfavirenz doit être rétablie (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal modéré à sévère(clairance de la créatinine

< 50 ml/min), l’excipient de la solution intraveineuse,l’hy­droxypropylbé­tadex, s’accumule. Ces patients doivent donc recevoir levoriconazole par voie orale, à moins qu’une évaluation du rapportbénéfi­ces/risques justifie l’administration intraveineuse du voriconazole.Le taux de créatinine sérique doit être attentivement surveillé chez cespatients et, en cas d’élévation, il convient d’envisager de passer auvoriconazole par voie orale (voir rubrique 5.2). L’utilisation chez lespatients ne recevant pas d’hémodialyse est déconseillée.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. Uneséance d’hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisantede voriconazole pour justifier un ajustement posologique.

L’excipient de la solution intraveineuse, l’hydroxypropyl­bétadex, esthémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’utiliser la dose d’attaque de voriconazolere­commandée et de diminuer de moitié la dose d’entretien pour les patientsprésentant une cirrhose hépatique légère ou modérée (Child- Pugh A et B)(voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unecirrhose hépatique chronique grave (Child-Pugh C).

Il existe peu de données concernant la sécurité d’emploi du voriconazolechez les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux(aspartate-aminotransférase [AST], alanine- aminotransférase [ALT],phosphatases alcalines [ALP] ou bilirubine totale supérieures à 5 fois lalimite supérieure de la normale).

Le voriconazole peut causer une augmentation des taux mesurés par les testsde la fonction hépatique ainsi que des signes cliniques d’atteintehépa­tique, comme un ictère ; il doit donc être utilisé chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique grave uniquement si lesbénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique sévère doivent êtreétroitement surveillés afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas detoxicité médicamenteuse (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moinsde 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation posologiquene peut être émise.

Les données cliniques visant à établir l’innocuité del’administration intraveineuse de l’hydroxypropyl­bétadex dans lapopulation pédiatrique sont limitées.

VORICONAZOLE PANPHARMA doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6)avant son administration par perfusion intraveineuse. Ne pas administreren bo­lus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l’as­témizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine étant donné que desconcentrations plasmatiques accrues de ces médicaments peuvent entraîner unallongement de l’intervalle QTc et, dans de rares cas, des torsades de pointes(voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine et lephénobarbital, car ces médicaments sont susceptibles de réduiresignifi­cativement les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standard de voriconazole avec desdoses d’éfavirenz égales ou supérieures à 400 mg une fois par jour estcontre-indiquée, car l’éfavirenz réduit significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses.Le voriconazole augmente aussi significativement les concentrations plasmatiquesd’é­favirenz (voir rubrique 4.5 ; pour des doses inférieures, voirrubrique 4.4).

Administration concomitante avec une dose élevée de ritonavir (400 mg ouplus deux fois par jour) car le ritonavir réduit significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5 ; pour des doses inférieures, voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot (ergotamine,di­hydroergotami­ne), qui sont des substrats du CYP3A4, étant donné que desconcentrations plasmatiques élevées de ces médicaments peuvent entraîner del’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec du sirolimus car le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques desirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec du millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Faire preuve de prudence lors de la prescription de voriconazole à despatients présentant une hypersensibilité à d’autres azoles (voirrubrique 4.8).

Durée du traitement

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois(voir rubrique 5.3).

Cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l’intervalle QTc.Dans de rares cas, des torsades de pointes ont été observées chez despatients sous voriconazole présentant des facteurs de risque, tels que desantécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathi­e,d’hypokalié­mie et de médicaments concomitants susceptibles d’y avoircontribué. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez lespatients présentant des pathologies susceptibles de favoriser l’arythmie,comme :

• un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QTc ;

• une cardiomyopathie, en particulier en présence d’insuffisance­cardiaque ;

• une bradycardie sinusale ;

• des arythmies symptomatiques existantes ;

• l’administration concomitante d’un médicament connu pour allongerl’inter­valle QTc. Les dérèglements des électrolytes tels quel’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent êtresurveillés et corrigés au besoin avant et pendant le traitement par levoriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude menée chez des volontaires sains aexaminé l’effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazolejusqu’à 4 fois supérieures à la dose quotidienne habituelle. Aucun sujetn’a présenté un intervalle supérieur au seuil potentiellement cliniquementsig­nificatif de 500 ms (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, essentiellement des boufféescongestives et des nausées, ont été observées pendant l’administration devoriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité dessymptômes, il convient d’envisager l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours d’essais cliniques, de rares cas de réactions hépatiques gravespendant le traitement par le voriconazole ont été observés (y compris deshépatites cliniques, de la cholestase et des insuffisances hépatiquesful­minantes, d’issue parfois mortelle). Ces réactions hépatiques ont étéprincipalement observées chez les patients présentant des maladiessous-jacentes graves, essentiellement en cas de malignité hématologique. Desréactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, ontété observées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risqueidentifiable. Le dysfonctionnement hépatique a généralement disparu aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Les patients traités par voriconazole doivent être étroitement suivis afinde déceler une hépatotoxicité éventuelle. La prise en charge clinique doitconsister en des tests de la fonction hépatique (notamment les taux d’ALT etAST) dès l’instauration du traitement par voriconazole et au moins une foispar semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doitêtre aussi brève que possible. Toutefois, si le traitement est poursuivi enfonction de l’évaluation du rapport bénéfices/risques (voir rubrique 4.2),la fréquence de la surveillance peut être réduite à un intervalle mensuel siles résultats des tests de la fonction hépatique restent inchangés.

En cas d’élévation nette des tests de la fonction hépatique, letraitement par voriconazole doit être interrompu, sauf si l’avis médical surles bénéfices attendus par rapport aux risques encourus justifie la poursuitedu traitement.

La fonction hépatique doit être surveillée chez l’enfant etl’adulte.

Effets indésirables cutanés graves

· Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité,in­cluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique etdes cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y comprisles enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement parvoricanazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port devêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant unindice de protection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez despatients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiquesau­paravant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avispluridisci­plinaire doit être demandé. L’arrêt du traitement parvoriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent êtreenvisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilandermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, sile traitement par voriconazole est poursuivi malgré l'apparition de lésionsassociées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise encharge précoces de lésions précancéreuses. Le traitement par voriconazoledoit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses oud’un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sousTraitement à long terme).

· Réactions cutanées exfoliatives

Réactions telles que le syndrome de Stevens-Johnson developpées lors d’untraitement par voriconazole. En cas d’éruption cutanée, le patient doitêtre étroitement surveillé et le traitement par voriconazole doit êtreinterrompu si les lésions progressent.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ouprophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessiteune évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doiventpar conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition auvoriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lié à untraitement par voriconazole à long terme.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorureet de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patientstransplan­tés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente desclichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt dutraitement par voriconazole doit être envisagé après avispluridisci­plinaire.

Réactions indésirables visuelles

Des cas de réactions indésirables visuelles prolongées, notamment unevision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire, ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables rénales

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsgravement malades traités par le voriconazole. Les patients sous voriconazolesont susceptibles de recevoir un traitement concomitant avec des médicamentsnép­hrotoxiques et de souffrir de pathologies concomitantes pouvant affaiblir lafonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cela peut englober les résultats de tests de laboratoire, enparticulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (p. ex. chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques), doivent être surveillés attentivementpen­dant le traitement par le voriconazole. Le contrôle de l’amylase sériqueou de la lipase peut être envisagé dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’apas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiquéchez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévationsdes enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voirrubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants etles adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfantsâgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présententun très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration duvoriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillis­sementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter des’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, mêmeaprès l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’effets indésirables liés au traitement (hépatotoxici­té,réactions cutanées sévères telles que réactions phototoxiques et carcinomeépider­moïde cutané, troubles visuels sévères ou prolongés et périostite),l’arrêt du voriconazole et l’utilisation d’autres agents antifongiques­doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Un contrôle attentif du taux de phénytoïne est recommandé en casd’administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.L’ad­ministration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risquesencourus (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4)

Lorsque le voriconazole est administré en concomitance avec l’éfavirenz,la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heureset la dose d’éfavirenz réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voirrubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Il est recommandé de surveiller attentivement les hémogrammes et lesréactions indésirables à la rifabutine (p. ex. uvéite) en casd’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.L’ad­ministration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risquesencourus (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; substrat et inhibiteur duCYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et d’une faible dose deritonavir (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, à moins quel’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation duvoriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine p)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus estdéconseillée car le voriconazole risque d’augmenter significativement lesconcentrations d’évérolimus. Les données actuellement disponibles sontinsuffisantes pour émettre des recommandations posologiques dans cettesituation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des réactions indésirables et de la toxicitéliées à la méthadone, notamment l’allongement de l’intervalle QTc, estrecommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole étantdonné que les concentrations de méthadone sont accrues aprèsl’adminis­tration concomitante de voriconazole. La réduction de la dose deméthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés à courte durée d’action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacésà courte durée d’action d’une structure semblable à celle del’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. le sufentanil) doit êtreenvisagée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole (voirrubrique 4.5). La demi-vie de l’alfentanil est multipliée par quatre lors del’administration concomitante de voriconazole et, selon une étude publiéeindépen­dante, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl aentraîné une augmentation de l’ASC0-∞ moyenne du fentanyl. Parconséquent, la surveillance fréquente des réactions indésirables liées auxopiacés (notamment une période de surveillance respiratoire plus longue) peutêtre nécessaire.

Opiacés à longue durée d’action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d’oxycodone et d’autres opiacés à longuedurée d’action métabolisés par le CYP3A4 (p. ex., l’hydrocodone) doitêtre envisagée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole.Une surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacéspeut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole par voie orale et defluconazole par voie orale a entraîné une hausse significative de la Cmax etde l’ASCτ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la doseet/ou de la fréquence d’administration du voriconazole et du fluconazole quipermettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Il est recommandéde surveiller les réactions indésirables associées au voriconazole si levoriconazole est utilisé séquentiellement après le fluconazole (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450, et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou inducteurs deces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer, respectivement, les concentration­splasmatiques du voriconazole, et il est possible que le voriconazole augmenteles concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymesCYP450.

Sauf spécification contraire, les études d’interaction médicamenteuseont été menées chez des sujets adultes sains de sexe masculin en utilisantdiffé­rentes doses jusqu’à atteindre l’état d’équilibre avec 200 mg devoriconazole par voie orale deux fois par jour. Ces résultats sont pertinentspour d’autres populations et modes d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients sousmédicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QTc. Lorsque levoriconazole risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de substancesméta­bolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, laquinidine, le cisapride, le pimozide), l’administration concomitante estcontre- indiquée (voir ci-dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sonténumérées dans le tableau suivant (une fois par jour [1×/j], deux fois parjour [2×/j], trois fois par jour [3×/j] et non déterminé [ND]). Le sens dela flèche correspondant à chaque paramètre pharmacocinétique repose surl’intervalle de confiance à 90 % de la moyenne géométrique : situé dansla fourchette de 80 à 125 % (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) àcette fourchette. L’astérisque (<em>) indique une interactionbi­latérale. L’ASCτ, l’ASCt et l’ASC0-∞ représentent l’aire sous lacourbe sur un intervalle de dosage, de l’heure zéro à l’heured’obtention d’une mesure détectable et de l’heure zéro à l’infini,respec­tivement.</em>

Les interactions sont présentées dans l’ordre suivant :contre-indications, interactions nécessitant un ajustement posologique et unesurveillance biologique et/ou clinique attentive et enfin substances neprésentant pas d’interaction pharmacocinétique significative, mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée adéquate sur l’utilisation du voriconazolechez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque chez l’être humain estinconnu.

VORICONAZOLE PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, àmoins que le bénéfice pour la mère soit clairement supérieur au risque pourle fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement.

L’excrétion de voriconazole dans le lait maternel n’a pas étéétudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitementpar le voriconazole.

Au cours d’une étude effectuée chez l’animal, aucun trouble de lafertilité n’a été démontré chez les rats mâles et femelles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VORICONAZOLE PANPHARMA a une influence modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Il peut entraîner des modificationstran­sitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneperception visuelle altérée ou accrue et une photophobie. Les patients doiventéviter toute tâche potentiellement dangereuse, notamment la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines, lorsqu’ils ressentent cessymptômes.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité

Le profil d’innocuité du voriconazole repose sur une base de donnéesd’innocuité intégrée regroupant plus de 2 000 sujets (dont1 655 patients d’essais thérapeutiques et 279 patients d’essaisprophy­lactiques). Cela constitue une population hétérogène, englobant despatients atteints de malignités hématologiques, des patients infectés par leVIH et atteints de candidose œsophagienne et d’infections fongiquesréfrac­taires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie oud’aspergillose et des volontaires sains. Sept cent cinq (705) patients ontreçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de6 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient destroubles de la vision, de la fièvre, un rash, des vomissements, des nausées,une diarrhée, des céphalées, un œdème périphérique, des tests de lafonction hépatique anormaux, une détresse respiratoire et une douleurabdominale.

La sévérité de ces effets indésirables était généralement légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observéelors de l’analyse des données d’innocuité selon l’âge, la race oule sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci-dessous reprend, par classe d’organes, tous les effets indésirables ayantun lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportéschez 1873 adultes provenant d’un ensemble d'études cliniques dans letraitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont les suivantes : Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare(≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés des plus graves au moins graves.

Effets indésirables rapportés chez des sujets sous voriconazole :

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation aprèscommerci­alisation

1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

2 Y compris purpura thrombopénique immun.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathi­emétabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés aprèscommerci­alisation. Voir rubrique 4.4.

8 Voir rubrique 4.4.

9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et

hépatotoxicité.

11 Y compris oedème péri-orbitaire, oedème de la lèvre et oedèmebuccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles :

Lors d’essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble,photop­hobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble del’oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotomescintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champvisuel, corps flottants du vitré et xanthopsie)sur­venues avec le voriconazoleont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires etentièrement réversibles, la plupart d’entre eux disparaissant spontanémentdans les 60 minutes. Aucun effet visuel à long terme cliniquement significatifn’a été observé. Des cas d’atténuation ont été démontrés en cas dedoses répétées de voriconazole. Ces atteintes visuelles étaientgénéralement légers, ont rarement entraîné un arrêt du traitement etn’ont été associés à aucune séquelle à long terme. Les troubles de lavision peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou desdoses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouvetrès probablement dans la rétine. Dans une étude sur des volontaires sainsévaluant l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazolea entraîné une baisse de l’amplitude d’onde de l’électroréti­nogramme(ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Lesmodifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant 29 jours de traitementet étaient entièrement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés après lacommercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patientstraités par voriconazole lors d’essais cliniques, mais ces patientssouffraient de graves maladies sous-jacentes et recevaient plusieursmédi­caments concomitants. Dans la plupart des cas, le rash était desévérité légère à modérée. Dans de rares cas, des patients ontdéveloppé des réactions cutanées graves, dont le syndrome deStevens-Johnson(peu fréquent), la nécrolyse épidermique toxique (rare) etl’érythème polymorphe (rare) au cours du traitement par le voriconazole.

Si un patient développe un rash, il doit être surveillé attentivement, etle traitement par le voriconazole doit être interrompu en cas de progressiondes lésions. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides,lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier pendant untraitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinome épidermoïde cutané ont été rapportés chez despatients sous traitement prolongé par le voriconazole ; le mécanisme n’a pasété établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale desélévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées àun effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 %(73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’uneutilisation thérapeutique ou prophylactique. Des tests de la fonctionhépatique anormaux peuvent être associés à des concentrations plasmatiqueset/ou des doses plus élevées. La plupart des anomalies des tests de lafonction hépatique se résolvent pendant le traitement sans ajustementposo­logique ou après ajustement, y compris par l’arrêt du traitement. Dansdes cas peu fréquents, le voriconazole a été associé à une hépatotoxicitégrave chez des patients atteints d’autres pathologies graves sous-jacentes.Cela inclut des cas d’ictère ainsi que de rares cas d’hépatite etd’insuffisance hépatique d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Pendant la perfusion de voriconazole chez des sujets sains, des réactions detype anaphylactoïde, y compris des bouffées congestives, de la fièvre, unetranspiration, une tachycardie, une oppression thoracique, une dyspnée, unetendance lipothymique, des nausées, un prurit et un rash, ont été observées.Les symptômes apparaissaient dès le début de la perfusion (voirrubrique 4.4).

Prophylaxie

Lors d’une étude ouverte comparative et multicentrique comparant levoriconazole et l’itraconazole en prophylaxie de première intention chez desreceveurs adultes et adolescents de greffe de cellules soucheshémato­poïétiques allogènes sans infections fongiques invasives (IFI)préalables avérées ou probables, l’arrêt définitif du voriconazole dû àdes effets indésirables a été signalé chez 39,3 % des sujets sousvoriconazole, contre 39,6 % des sujets sous itraconazole. Les effetsindésirables hépatiques apparus sous traitement ont entraîné l’arrêtdéfinitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) sousvoriconazole et 18 sujets (7,1 %) sous itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée dans le essais cliniques chez288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usageprophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole aégalement été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 àmoins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement,le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique étaitsimilaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation dela fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effetsindésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants encomparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez lesenfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données de pharmacovigilan­ceindiquent que les réactions cutanées (en particulier de l’érythème)seraient plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes.Parmi les 22 patients de moins de 2 ans qui ont reçu du voriconazole dans lecadre d’un programme d’usage compassionnel, les réactions indésirablessu­ivantes (pour lesquelles une relation avec le voriconazole n’a pu êtreexclue) ont été signalées : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1),pancréatite (1), bilirubinémie augmentée (1), enzymes hépatiques augmentées(1), rash (1) et œdème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont étérapportés chez des patients pédiatriques après la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Lors des essais cliniques, 3 cas de surdose accidentelle ont étésignalés. Ils sont tous survenus chez des patients pédiatriques, qui ont reçujusqu’à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voieintraveineuse. Une seule réaction indésirable (photophobie d’une durée de10 minutes) a été rapportée.

Il n’existe aucun antidote connu au voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min.L’ex­cipient de la solution intraveineuse, l’hydroxypropyl­bétadex, esthémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min. En cas de surdose, unehémodialyse peut faciliter l’élimination du voriconazole et del’hydroxypro­pylbétadex par l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosiques d’usage systémique,dérivés de triazole, code ATC : J02AC03.

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mécanisme d’actionprincipal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, une étapeessentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquented’er­gostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsablede l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré uneplus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pourles autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Lors de 10 études thérapeutiques, la médiane de la concentration­plasmatique moyenne et maximale chez les sujets de toutes les études était de2 425 ng/ml (fourchette interquartile de 1 193 à 4 380 ng/ml) et de3 742 ng/ml (fourchette interquartile de 2 027 à 6 302 ng/ml),­respectivemen­t. Aucune association positive n’a été trouvée entre laconcentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale du voriconazole etl’efficacité lors d’études thérapeutiques. Cette relation n’a pas étéétudiée lors d’études prophylactiques.

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données d’essaiscliniques ont mis évidence des associations positives entre la concentration­plasmatique de voriconazole et les anomalies des tests de la fonctionhépatique, ainsi que les troubles de la vision. Les ajustements posologiquesn’ont pas été étudiés lors des études prophylactiques.

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans). Il a également une activité fongicide contre toutes lesespèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activitéfongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y comprisScedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles auxantifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle oucomplète) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, sur Candida spp., y compris C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis et un nombrelimité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guilliermondii, surScedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ainsi que surFusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle oucomplète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp.,Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Ex­serohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamyce­tomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei,Phi­alophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., ycompris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats cliniques d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp.,Cladophi­alophora spp. et Histoplasma capsulatum ; la plupart des souchesétaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Points critiques

Des échantillons pour culture fongique et autres analyses de laboratoireper­tinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant letraitement pour isoler et identifier les organismes à l’origine del’infection. Le traitement peut être instauré avant que les résultats descultures et autres analyses de laboratoire ne soient connus ; néanmoins, letraitement anti-infectieux doit être adapté dès l’obtention de cesrésultats.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’êtrehumain englobent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C.krusei, qui présentent généralement une concentration minimale inhibitrice(CMI) inférieure à 1 mg/l pour le voriconazole.

Toutefois, l’activité in vitro du voriconazole contre l’espèce Candidan’est pas uniforme. Plus précisément, pour C. glabrata, les CMI duvoriconazole pour les isolats résistants au fluconazole sontproportion­nellement supérieures à celles pour les isolats sensibles aufluconazole. Il convient donc de tout mettre en œuvre pour identifierl’espèce de la bactérie Candida. En cas de test de sensibilitéan­tifongique, les résultats de CMI peuvent être interprétés à l’aide descritères de points critiques établis par l’European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Points critiques de l’EUCAST

Expérience clinique

Un résultat positif dans cette rubrique est défini comme une réponsecomplète ou partielle.

Infections à Aspergillus : efficacité chez les patients atteintsd’asper­gillose au pronostic défavorable

Le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre Aspergillusspp. L’efficacité et le bénéfice du voriconazole en termes de survie parrapport à l’amphotéricine B dans le traitement de première intention del’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés lors d’une étudeouverte randomisée multicentrique portant sur 277 patients immunodéprimés­traités pendant 12 semaines. Le voriconazole a été administré par voieintraveineuse avec une dose d’attaque de 6 mg/kg toutes les 12 heurespendant les 24 premières heures, suivie d’une dose d’entretien de 4 mg/kgtoutes les 12 heures pendant 7 jours minimum. Par la suite, il était possibled’admi­nistrer une dose de 200 mg par voie orale toutes les 12 heures. Ladurée médiane du traitement par voriconazole en IV était de 10 jours(fourchette de 2 à 85 jours). Après un traitement par voriconazole en IV, ladurée médiane du traitement par voriconazole par voie orale était de76 jours (fourchette de 2 à 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle detous les symptômes et signes attribuables, ainsi que des anomaliesradi­ographiques/bron­choscopiques présentes à l’inclusion) a étéobtenue chez 53 % des patients sous voriconazole, contre 31 % des patientstraités par le médicament de comparaison. Le taux de survie à 84 jours avecle voriconazole était supérieur de manière statistiquement significative àcelui du médicament de comparaison, et le voriconazole a montré un bénéficeclini­quement et statistiquement significatif concernant la durée de la survieet le délai avant l’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d’une étude prospectivean­térieure indiquant un résultat positif chez les patients présentant desfacteurs de risque influençant négativement le pronostic, notamment unemaladie du greffon contre l’hôte et, en particulier, des infectionscéré­brales (normalement associées à une mortalité de quasiment 100 %).

Les études englobaient des cas d’aspergillose cérébrale, sinusale,pulmonaire et disséminée chez des patients ayant reçu une greffe de moelleosseuse et d’organes solides, présentant des malignités hématologiques, uncancer et le SIDA.

Candidémie chez des patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole a été démontrée lors d’une étudecomparative ouverte par rapport à l’amphotéricine B suivie de fluconazoledans le traitement de première intention de la candidémie. Trois centsoixante-dix (370) patients non neutropéniques (de plus de 12 ans) atteints decandidémie avérée ont été inclus dans l’étude et 248 d’entre eux ontété traités par voriconazole. Neuf sujets du groupe recevant le voriconazoleet cinq du groupe recevant l’amphotéricine B suivie de fluconazolepré­sentaient également une infection mycologiquement démontrée dans lestissus profonds. Les patients présentant une insuffisance rénale étaientexclus de cette étude. La durée de traitement médiane était de 15 joursdans les deux groupes de traitement. Lors de l’analyse principale, la réponsepositive telle qu’évaluée par un comité de révision des données (DRC)ignorant quel médicament était attribué aux différents sujets a étédéfinie comme une résolution ou amélioration de tous les signes et symptômescliniques d’infection avec éradication du Candida du sang et des sitesinfectés dans les tissus profonds 12 semaines après la fin du traitement(FDT). Les patients n’ayant pas subi d’évaluation 12 semaines après laFDT étaient considérés comme des échecs. Au cours de cette analyse, uneréponse positive a été constatée chez 41 % des patients dans les deuxgroupes.

Lors d’une analyse secondaire utilisant les évaluations du DRC commedernier point évaluable (FDT, ou 2, 6 ou 12 semaines après FDT), levoriconazole et le traitement par amphotéricine B suivie de fluconazole ontprésenté un taux de réponse positive de 65 % et 71 %, respectivemen­t.L’évaluation du résultat positif par l’investigateur à chacun de cespoints est illustrée au tableau suivant.

Infections à Candida graves et réfractaires

L’étude englobait 55 patients atteints d’infections à Candidasystémiques graves et réfractaires (y compris candidémie, candidosedisséminée et autres candidoses invasives) n’ayant pas répondu à untraitement antifongique préalable, en particulier par fluconazole. Une réponsepositive a été constatée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 par­tielles). Dans le cas d’espèces non albicans résistantes aufluconazole, un résultat positif a été observé dans 3/3 infections à C.krusei (réponses complètes) et 6/8 infections à C. glabrata (5 réponsescom­plètes, 1 partielle). Les données d’efficacité clinique étaientétayées par des données de sensibilité partielle.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole s’est avéré efficace contre les pathogènes fongiquesrares ci-dessous.

Scedosporium spp. : Une réponse positive au traitement par voriconazole aété observée chez 16 (6 réponses complètes, 10 partielles) patients sur28 avec une infection à S. apiospermum et 2 (réponses partielles) patientssur 7 avec une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive aété observée chez 1 des 3 patients atteints d’infections causées parplusieurs organismes, dont Scedosporium spp.

Fusarium spp. : Sept (3 réponses complètes, 4 partielles) patients sur17 ont été traités de manière satisfaisante par voriconazole. Sur ces septpatients, trois présentaient une infection oculaire, un une infection sinusaleet trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints defusariose présentaient une infection causée par plusieurs organismes ; deuxd’entre eux ont obtenu un résultat positif.

La plupart des patients traités par voriconazole pour les infections raressusmentionnées étaient intolérants ou réfractaires au traitementanti­fongique précédent.

Prophylaxie de première intention des infections fongiques invasives (IFI) :efficacité chez les receveurs de greffes de cellules soucheshémato­poïétiques sans IFI préalable, avérée ou probable

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie depremière intention au cours d’une étude ouverte comparative multicentriqu­eportant sur des receveurs adultes et adolescents de greffes de cellules soucheshémato­poïétiques allogènes sans IFI préalable, avérée ou probable. Laréussite a été définie par la capacité à poursuivre la prophylaxie àl’aide du médicament de l’étude pendant 100 jours après la greffe decellules souches hématopoïétiques (sans arrêt de plus de 14 jours) et lasurvie sans IFI avérée ou probable 180 jours après la greffe. Le groupe enintention de traiter modifiée (ITM) comprenait 465 receveurs de greffes decellules souches hématopoïétiques allogènes, dont 45 % étaient atteints deleucémie myéloïde aiguë (LMA).

Parmi tous les patients, 58 % suivaient des traitements de conditionnemen­tmyéloablatif. La prophylaxie avec le médicament de l’étude a étécommencée immédiatement après la greffe de cellules soucheshémato­poïétiques : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 del’itraco­nazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament del’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pourl’itraconazole dans le groupe ITM.

Les taux de réussite et autres critères d’évaluation secondaires sontprésentés au tableau suivant :

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenus aprèsl’ajustement pour randomisation

Le taux d’apparition d’IFI au jour 180 et le critère d’évaluationprin­cipal de l’étude, à savoir la réussite au jour 180, chez les patientsatteints de LMA et sous traitement de conditionnement myéloablatifres­pectivement, sont présentés au tableau ci-dessous :

LAM

* Critère d’évaluation principal de l’étude

A l’aide d’une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l’ajustement pourrandomisation

Traitements de conditionnement myéloablatif

* Critère d’évaluation principal de l’étude

A l’aide d’une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l’ajustement pourrandomisation

Prophylaxie secondaire de l’IFI : efficacité chez les receveurs de greffede cellules souches hématopoïétiques avec IFI préalable, avérée ouprobable. Le voriconazole a été étudié en prophylaxie secondaire dans uneétude ouverte non comparative et multicentrique auprès d’adultes receveursde greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes présentant uneIFI préalable, avérée ou probable. Le critère d’évaluation principalétait la fréquence d’apparition d’IFI avérées et probables au cours dela première année suivant la greffe. Le groupe ITM comprenait 40 patientspré­sentant des antécédents d’IFI, dont 31 cas d’aspergillose, 5 cas decandidiase et 4 cas d’autres IFI. La durée médiane de la prophylaxie par lemédicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITM.

Des IFI avérées ou probables sont apparues chez 7,5 % (3/40) des patientspendant la première année suivant la greffe, dont une candidémie, unescédosporiose (toutes deux des récidives d’IFI antérieures) et unezygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80 % (32/40) et de 70 %(28/40) au bout d’un an.

Durée du traitement

Lors d’essais cliniques, 705 patients ont été traités par voriconazolependant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de 6 mois.

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traitéspar voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, noncomparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'asper­gillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'effi­cacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidoseoesop­hagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 %(7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponseglobale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patientsatteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux deréponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfantsâgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques examinant l’intervalle QTc

Une étude croisée contrôlée par placebo, randomisée, à dose uniquevisant à évaluer l’effet sur l’intervalle QTc chez des volontaires sains aété menée avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.L’au­gmentation maximale moyenne ajustée contre placebo de l’intervalle QTcpar rapport à l’inclusion après l’administration de 800, 1 200 et1 600 mg de voriconazole était de 5,1 ; 4,8 et 8,2 ms, respectivement et de7 ms pour le kétoconazole 800 mg. Aucun sujet n’a présentéd’allon­gement de l’intervalle QTc égal ou supérieur à 60 ms par rapportà l’inclusion, tous groupes confondus. Aucun sujet n’a présentéd’inter­valle supérieur au seuil potentiellement cliniquement significatif de500 ms.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique du voriconazole a été étudiée chez des sujetssains, dans des populations spécifiques et chez des patients. Lors del’administration orale de 200 mg ou 300 mg deux fois par jour pendant14 jours chez des patients présentant un risque d’aspergillose(prin­cipalement des patients atteints de tumeurs malignes du tissu lymphatiqueou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observéesconcernant l’absorption rapide et uniforme, l’accumulation et lapharmacocinétique non linéaire étaient conformes à celles observées chezdes sujets sains.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de lasaturation de son métabolisme. Une augmentation disproportionnée del’exposition est observée en cas d’augmentation de la dose. On estimequ’en moyenne, une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jourà 300 mg deux fois par jour multiplie l’exposition par 2,5 (ASCτ). La dosed’entretien orale de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients de moins de40 kg) assure une exposition au voriconazole semblable à celle d’une doseintraveineuse de 3 mg/kg. Une dose d’entreti n orale de 300 mg (ou de150 mg chez les patients de moins de 40 kg) assure une exposition semblable àcelle d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg. Lors de l’administration de ladose d’attaque recommandée par voie intraveineuse ou orale, desconcentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintesdans les 24 heures suivant la dose. Sans la dose d’attaque, une accumulationse produit avec des doses multiples deux fois par jour. La concentration­plasmatique de voriconazole à l’état d’équilibre est atteinte le 6e jourchez la plupart des sujets.

L’innocuité à long terme de l’hydroxypropyl­bétadex chez l’êtrehumain est limitée à 21 jours (250 mg/kg/jour).

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsl’adminis­tration orale, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax)étant atteintes 1 à 2 heures après la dose. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après l’administration orale est estimée à 96 %. Lorsqueplusieurs doses de voriconazole sont administrées en même temps que des repasà forte teneur en graisse, la Cmax et l’ASCτ sont réduites de 34 % et24 %, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas affectée parles changements du pH gastrique.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole estestimé à 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus.La liaison de protéines plasmatiques est estimée à 58 %.

Des échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés auprès de huitpatients dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel ont montré desconcentrations détectables de voriconazole chez tous les patients.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé parles isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique.

La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du voriconazoleest élevée.

Des études in vivo ont indiqué que le CYP2C19 jouait un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme­génétique. Par exemple, 15 % à 20 % de la population asiatique peuventêtre des métaboliseurs lents. Ce phénomène concerne 3 % à 5 % de lapopulation blanche et noire. Des études menées sur des sujets sains caucasienset japonais ont démontré que les sujets présentant un métabolisme lentavaient en moyenne une exposition 4 fois supérieure au voriconazole (ASCτ)que les sujets métaboliseurs rapides homozygotes. Les métaboliseurs rapideshétéro­zygotes ont en moyenne une exposition au voriconazole 2 fois plusélevée que les métaboliseurs rapides homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radiomarqués en circulation dans le plasma. Cemétabolite présente une activité antifongique minimale et ne contribue pas àl’efficacité globale du voriconazole.

Le voriconazole est éliminé par le métabolisme hépatique avec moins de2 % de la dose excrétée non transformée dans l’urine.

Après l’administration d’une dose radiomarquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine après plusieursadmi­nistrations par voie intraveineuse et 83 % dans l’urine après plusieursdoses par voie orale. La majorité (> 94 %) de la radioactivité totale estexcrétée dans les 96 heures suivant l’administration orale etintraveineuse.

La demi-vie terminale du voriconazole varie selon la dose et est d’environ6 heures à 200 mg (voie orale). En raison de la pharmacocinétique nonlinéaire, la demi-vie terminale n’est pas utile pour la prévision del’accumulation ou de l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des populations spécifiques

Sexe

Lors d’une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l’ASCτchez de jeunes femmes en bonne santé étaient supérieures de 83 % et 113 %respecti­vement, à celles de jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Aucours de la même étude, aucune différence significative de la Cmax et del’ASCτ n’a été observée entre des personnes âgées en bonne santé desexe masculin et féminin (≥ 65 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n’a étéeffectué en fonction du sexe. Le profil d’innocuité et les concentration­splasmatiques observés chez les patients de sexe masculin et féminin étaientsimilaires. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire en fonctiondu sexe.

Personnes âgées

Lors d’une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l’ASCτchez des hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient supérieures de61 % et 86 % respectivement, à celles de jeunes hommes en bonne santé(18 à 45 ans). Aucune différence significative de la Cmax et de l’ASCτn’a été observée entre des personnes âgées en bonne santé de sexeféminin (≥ 65 ans) et des jeunes femmes en bonne santé (18 à45 ans).

Lors d’études thérapeutiques, aucun ajustement posologique n’a étéeffectué en fonction de l’âge. Une relation a été observée entre lesconcentrations plasmatiques et l’âge. Le profil d’innocuité duvoriconazole chez des patients jeunes et âgés était similaire et aucunajustement posologique n’est donc nécessaire chez les personnes âgées (voirrubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et lesdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineusede 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux foispar jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinéti­quechez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez lesenfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCT) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespec­tivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totaleprévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg(maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chezles adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une doseintraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chezles adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez lesenfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la massecorporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfantsqui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pourleur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voieintraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Ce­pendant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Atteinte de la fonction rénale

Lors d’une étude à dose orale unique (200 mg) menée sur des sujets àla fonction rénale normale et présentant une légère atteinte rénale(clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’étaitpas significativement affectée par l’atteinte de la fonction rénale. Laliaison des protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez dessujets présentant différents degrés d’atteinte de la fonction rénale.Consulter les recommandations posologiques et en matière de surveillance auxrubriques 4.2 et 4.4.

Chez les patients à la fonction rénale normale,l’hydro­xypropylbétadex, un composant de Voriconazole 200mg poudre poursolution pour perfusion, a une courte demi-vie de 1 à 2 heures et neprésente aucune accumulation après des doses quotidiennes successives. Chezles sujets sains et les patients présentant une atteinte de la fonction rénalelégère à sévère, la majorité (> 85 %) d’une dose de 8 gd’hydroxypro­pylbétadex est éliminée dans l’urine. Chez des sujetsprésentant une atteinte de la fonction rénale légère, modérée et sévère,les valeurs de demi-vie ont été multipliées par environ deux, quatre et six,respectivement, par rapport à la normale. Chez ces patients, des perfusionssuc­cessives peuvent entraîner l’accumulation d’hydroxypropyl­bétadexjusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre.L’hy­droxypropylbé­tadex est éliminé par hémodialyse, avec une clairancede 37,5 ± 24 ml/min.

Atteinte de la fonction hépatique

Après une dose orale unique (200 mg), l’ASC était de 233 % supérieurechez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B) en comparaison aux sujets présentant une fonctionhépatique normale. La liaison des protéines du voriconazole n’était pasaffectée par les troubles de la fonction hépatique.

Lors d’une étude à doses orales multiples, l’ASCτ était semblablechez des sujets atteints de cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) ayantreçu une dose d’entretien de 100 mg deux fois par jour et chez des sujets àla fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucunedonnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients atteintsde cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité en administration répétée avec du voriconazoleont indiqué que le foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité estapparue à des expositions plasmatiques semblables à celles obtenues avec desdoses thérapeutiques chez l’être humain, comme avec d’autresantifon­giques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a égalementinduit des changements surrénaliens minimum. Des études conventionnelles surla pharmacologie de sécurité, la génotoxicité ou le potentiel carcinogènen’ont révélé aucun risque spécifique pour l’être humain.

Lors d’études sur la reproduction, le voriconazole s’est révélétératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des expositionssys­témiques égales à celles obtenues chez l’être humain à des dosesthérapeu­tiques. Lors de l’étude de développement prénatal et post-natalchez le rat à des expositions inférieures à celles obtenues chez l’êtrehumain à des doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de lagestation et du travail, entraîné une dystocie avec une mortalité maternellecon­séquente et réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur laparturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques àl’espèce, notamment la baisse des taux d’œstradiol, et sont conformes àceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration devoriconazole n’a aucunement nui à la fertilité chez le rat mâle et femelleà des expositions semblables à celles obtenues chez l’être humain à desdoses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl­bétadex (HPBCD).

6.2. Incompati­bilités

Le voriconazole ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le mêmecathéter simultanément à d’autres injectables intraveineux. La poche doitêtre contrôlée pour s’assurer que la perfusion est terminée.Lorsque laperfusion de Voriconazole est terminée, la ligne peut être utilisée pourl’adminis­tration d’autres injectables intraveineux.

Produits sanguins et solutions concentrées d’électrolytes en perfusion decourte durée :

Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémieet hypocalcémie doivent être corrigées avant d’initier un traitement par levoriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le voriconazole ne doit pas êtreadministré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentréed’é­lectrolytes, même si les deux perfusions sont administrées via deslignes séparées.

Perfusion de Nutrition parentérale totale (NPT) :

Il n’est pas nécessaire d’interrompre une nutrition parentérale totale(NPT) en cas de traitement par le voriconazole, mais il doit être administréà l’aide d’une ligne distincte. Si elle est administrée à l’aide d’uncathéter à lumières multiples, la NPT doit être administrée à l’aided’un port distinct de celui du voriconazole.

Le voriconazole ne doit pas être dilué à l’aide d’une perfusion debicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentration­sdifférentes est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique a été démontréependant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utiliséimmédi­atement après la reconstitution. Si ce médicament n’est pas utiliséimmédi­atement, les durées et conditions de conservation avant et pendant sonutilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur ne doiventnormalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), àmoins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’aseptiecontrôlées et validées.

Après la dilution, la stabilité chimique et physique pendantl’utili­sation a été démontrée pendant trois heures à une températurecomprise entre 20°C et 25°C. D’un point de vue microbiologique, lemédicament doit être utilisé immédiatement. Si ce médicament n’est pasutilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation lors de sonutilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après la reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc et capuchonen aluminium avec joint en plastique.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

La poudre doit être reconstituée avec 19 ml d’eau pour préparationsin­jectables ou 19 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) afin d’obtenir un volume extractible de 20 ml de solutionà diluer, limpide, contenant 10 mg/ml de voriconazole. Jeter le flacon devoriconazole si le vide ne permet pas d’aspirer le diluant dans le flacon. Ilest recommandé d’utiliser une seringue standard (non automatique) de 20 mlafin de garantir que le volume exact (19 ml) d’eau pour préparationsin­jectables ou de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) soit délivré. Ce médicament est à usage unique. Toute solution nonutilisée doit être éliminée. Seules les solutions limpides et incolores, ouquasi-incolores, sans particules, doivent être utilisées.

Pour l’administration, ajouter le volume requis de la solution à diluerreconstituée à l’une des solutions pour perfusion compatibles recommandées(lis­tées dans le tableau ci-après) afin d’obtenir une solution finale devoriconazole contenant entre 0,5 mg et 5 mg/ml de voriconazole.

La solution reconstituée peut être diluée avec :

Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium

Solution de lactate de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusionintra­veineuse

Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusionintra­veineuse

Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pourperfusion intraveineuse

Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusionintra­veineuse

La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décritsci-dessus ou à la rubrique 6.2 n’est pas connue.

Volumes requis de solution à diluer de voriconazole à 10 mg/ml

Des informations complémentaires sont fournies pour les médecins et autresprofessi­onnels de santé à la fin de la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

XELLIA PHARMACEUTICALS APS

DALSLANDSGADE 11

2300 COPENHAGUE S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 552 1 2 : 1 flacon en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Liste I

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