WELLVONE 750 mg/5 ml, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WELLVONE750 mg/5 ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une dose de 5 ml de suspension buvable contient 750 mg d'atovaquone.

Excipient à effet notoire : une dose de 5 ml de suspension buvable contient50,66 mg d’alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension buvable de couleur jaune vif.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis (PCP, causéepar Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé P. carinii) dans les formes peuà modérément sévères [différence alvéolo-capillaire en oxygène(P(A-a)O2) £ 45 mmHg (6 kPa) et pression partielle artérielle en oxygène(PaO2) ³ 60 mmHg (8 kPa)] chez les patients intolérants au traitement par lecotrimoxazole (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’importance de prendre la totalité de la dose de Wellvone avec une prisealimentaire sera soulignée auprès des patients.

La présence d'aliments, en particulier riches en graisses, augmente labiodisponibilité de Wellvone d'un facteur 2 à 3.

Adulte:

Pneumonie à Pneumocystis: la posologie recommandée est de 750 mg deux foispar jour (1 × 5 ml, matin et soir) pendant 21 jours, administrée avec uneprise alimentaire.

Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certainspatients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Sujet âgé :

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de Wellvone chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique :

L'utilisation de Wellvone n'a pas été étudiée de façon spécifique chezdes patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 5.2). S'ils'avère nécessaire de traiter de tels patients avec Wellvone, la prudence estrecommandée et l'administration devra être étroitement surveillée.

Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4)

4.3. Contre-indications

Wellvone suspension buvable est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité àl’atovaquone ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a étéassociée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significative­mentdiminuées, et a été corrélée avec une fréquence plus élevée d'échecsthéra­peutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée, et chezles patients ayant des difficultés à prendre Wellvone avec une prisealimentaire, d'autres traitements devront être envisagés.

Les patients recevant un traitement concomitant avec une tétracyclinedoivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone avec l’éfavirenz ou avec lesinhibiteurs de la protéase boostés doit être évitée lorsque cela estpossible (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutinen'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante avec le métoclopramide n'est pas recommandée. Unautre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de sesmétabolites (voir rubrique 4.5).

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée de façonsystématique :

1) en cas d'échec des autres traitements de la PCP, y compris ducotrimoxazole,

2) pour le traitement des épisodes sévères de PCP [P(A-a)O2 > 45 mmHg(6 kPa)],

3) comme traitement prophylactique de la PCP, ou

4) versus un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voieintraveineuse.

Il n'existe pas de données disponibles concernant les sujetsimmunodé­primés non-séropositifs pour le Virus de l’Immunodéfici­enceHumaine (VIH), atteints de PCP.

Aucune évaluation clinique du traitement par Wellvone n'a été effectuéechez le sujet âgé. L'administration de l’atovaquone chez le sujet âgédevra donc être attentivement surveillée.

Lors d'une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devrontêtre soigneusement recherchées, afin d'utiliser les traitements appropriés,Wellvone n'étant pas un traitement efficace des pathologies associéesd'origine bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne.

Wellvone contient de l’alcool benzylique qui peut provoquer des réactionsaller­giques.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’accumulation chez lesnouveau-nés (jusqu’à 4 semaines) en raison de l’immaturité métabolique.L’ad­ministration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à deseffets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome desuffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptibled’en­traîner une toxicité n’est pas connue.

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moinsde 3 ans), en raison du risque accru d’accumulation.

Doit être utilisé avec prudence et uniquement si nécessaire, enparticulier chez la femme enceinte ou qui allaite ou chez les personnesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risqued’accumu­lation et de toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 mlde suspension buvable c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'expérience de l'utilisation de Wellvone étant limitée, des précautionsdevront être prises lors de son association avec d'autres médicaments.

L'administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine n'estpas recommandée car elle s'avère entraîner une diminution des concentration­splasmatiques d'atovaquone d'environ 50 % et 34 % respectivement (voirrubrique 4.4).

Lors de l'association avec le métoclopramide, une diminution significative(en­viron 50 %) des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a étéobservée (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit êtreadministré.

Lors de l’association avec l'éfavirenz ou les inhibiteurs de la protéaseboostés, une diminution des concentrations d'atovaquone pouvant aller jusqu'à75 % a été observée. Cette association doit être évitée lorsque cela estpossible (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

Chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aigue lymphoblastique, laco-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour pour le traitementprop­hylactique de la PCP a entraîné une augmentation des concentration­splasmatiques (ASC) d'étoposide et de son métabolite, le catéchold’éto­poside, d'une médiane de 8,6 % et 28,4 % (comparé à laco-administration respective d'étoposide et desulfaméthoxazole-triméthoprime). Les patients recevant un traitementcon­comitant avec de l’étoposide doivent faire l'objet d'une attentionparti­culière (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques réalisées avec Wellvone, de légèresdiminutions des concentrations plasmatiques de l’atovaquone (en moyenneinférieures à 3 µg/ml) ont été observées lors de l'association avec : leparacétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir, les opiacés, lescéphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La cause des variationsdes concentrations plasmatiques de l’atovaquone observées lors del'association avec ces médicaments est inconnue.

Des essais ont évalué l’interaction de Wellvone comprimé avec :

· la zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétiquede l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré quel’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine enson métabolite glucuronoconjugué (l’ASC à l’équilibre de la zidovudineest augmentée de 33% et le pic plasmatique de la concentration englucuronoconjugué est diminué de 19%).

Il semble cependant peu probable que l’association pendant 3 semaines deWellvone à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine,puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirablesim­putables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.

· la didanosine (ddI) : la ddI ne modifie pas les paramètresphar­macocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étuded'interaction médicamenteuse en administrations répétées. Cependant, aprèsco-administration de la didanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 %de l’ASC a été observée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir desrépercussions significatives sur le plan clinique.

Cependant, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets del'administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosinepou­rraient être plus importants avec Wellvone suspension. Des concentrationsplus élevées en atovaquone pouvant être obtenues avec la forme suspension,cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de la surface sousla courbe (ASC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles observées dansles études d'interactions réalisées avec la forme comprimé. Chez lespatients recevant de l’atovaquone et de la zidovudine, une surveillanceré­gulière des effets indésirables liés à la zidovudine estrecommandée.

L’administration concomitante de Wellvone et de l’indinavir a entraînéune diminution significative de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ;IC 90 % : 8–35 %) et de l’ASC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1–18 %).En cas d’association de ces deux médicaments, une attention particulièredevra être portée sur le risque potentiel d'inefficacité du traitement parl’indinavir.

Dans les essais cliniques réalisés avec l’atovaquone, il n'a pas étémontré de modification des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibrede l’atovaquone lors de l'association avec : le fluconazole, le clotrimazole,le kétoconazole, les antiacides, les corticoïdes systémiques, les AINS, lesantiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et lesantihistami­niques H2.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi desprécautions devront être prises lors de l’administration de Wellvone enassociation avec d'autres produits fortement liés aux protéines et ayant unindex thérapeutique étroit. In vivo, l’atovaquone ne modifie pas lapharmacociné­tique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéinesplas­matiques de la phénytoïne. In vitro, aucune interaction due à la liaisonaux protéines plasmatiques n'a été observée entre l’atovaquone et laquinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine oule diazépam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas d'information sur les effets de l'administration del’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone nedevra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice dutraitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentielsencourus par le foetus. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voirrubrique 4.4)

Les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer lerisque potentiel encouru sur la reproduction.

Aucune donnée concernant le passage de l’atovaquone dans le lait materneln'est disponible. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant letraitement. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a évalué l'effet de Wellvone sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de cemédicament, aucun effet sur de telles activités n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques évaluant Wellvone, les patients inclus ont souventdéveloppé des effets indésirables compatibles avec l‘évolution de leurinfection par le VIH à un stade avancé ou avec leurs traitements concomitants.Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés commepouvant être imputables au traitement par atovaquone, selon les fréquencessui­vantes :

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent(³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à< 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir desdonnées disponibles).

Fréquent : anémie, neutropénie

Fréquent : hyponatrémie

Fréquent : insomnie

Fréquent : céphalées

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, vomissements

Fréquent : élévation de l’activité des enzymes hépatiques

Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angioedème,bron­chospasme et sensation de constriction pharyngée

Très fréquent : éruption cutanée, prurit

Fréquent : urticaire

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson

Fréquent : fièvre

Peu fréquent : amylasémie augmentée

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d'un éventuelsurdosage en atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois,dans les cas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effetsindésirables connus du médicament. En cas de surdosage, une surveillancemé­dicale du patient sera mise en place et un traitement symptomatique standardsera entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparasitaire antiprotozoaire, code ATC :P01AX06.

L’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne detransport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasitesproto­zoaires et chez le champignon P. jiroveci.

Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III).L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de lasynthèse d'acide nucléique et de l'ATP.

L’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la foisin vitro et sur des modèles animaux, [CI50 : 0,5 – 8 µg/mL].

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilitéaqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sabiodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone ensuspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommesadultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour Wellvonecomprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et laclairance sont de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ± 0,09 ml/min/k­g,respectivemen­t.

Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sabiodisponibilité est fortement augmentée.

Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d'apportlipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibili­téaprès une prise unique de 750 mg (ASC multipliée par 2,5 et Cmax par 3,4).Les valeurs des ASC, pour la suspension buvable, sont respectivement de324,3 ± 115,0 µg/ml.h et 800,6 ± 319,8 µg/ml.h chez des volontaires àjeun et avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patientsatteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur unnombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant descritères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP,l’adminis­tration de posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg troisfois par jour (n = 8) et 1500 mg deux fois par jour (n= 8)] a entraîné uneconcentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml(7–40) et 23,4 µg/ml (7–35) respectivement. De plus, pour les deuxposologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibre strictementsu­périeure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à15 µg/ml sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (>90 %)

Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie del’atovaquone est de 2 à 3 jours.

Chez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métaboliséeet son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminéesous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation del'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans déterminationde la dose sans effet de ce type.

Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicitéétaient négatifs.

Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque dessouris à l’atovaquone et n'ont pas été considérées comme pertinentes ensituation clinique.

Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1200 mg/kgsemblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l'embryon etla mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique

Gomme xanthane

Poloxamère 188

Saccharine sodique

Arôme Tutti Frutti* (Firmenich 51.880/A)

Eau purifiée

*Composition de l’arôme Tutti Frutti : huile essentielle d'orange douce,huile essentielle d'orange concentrée, propylèneglycol, alcool benzylique,va­nilline, aldéhyde acétique, acétate d'amyle, butyrate d'éthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 12 mois

Après ouverture : La suspension buvable doit être utilisée dans les21 jours qui suivent la date de première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 240 ml (PEHD) avec bouchon de sécurité (PP), contenant 226 mlde suspension buvable + une cuillère-mesure (PP) de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas diluer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 727 8 2 : 226 ml en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteinternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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