WILFACTIN 100 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - WILFACTIN 100 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WILFACTIN 100 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Facteur Willebrand humain*.................................................................................................100 UI

pour 1 ml de solution reconstituée

* Produit à partir de plasma de donneurs humains.

Un flacon contient nominalement 500 UI, 1000 UI ou 2000 UI de facteurWillebrand humain pour 5 ml, 10 ml ou 20 ml de solution, aprèsreconstitution.

L'activité (UI) du facteur Willebrand est déterminée par la méthode dedosage du cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand (VWF:RCo) parrapport à l'étalon international de facteur Willebrand concentré (OMS).

Avant l'ajout d'albumine, l’activité spécifique de WILFACTIN est égaleou supérieure à 50 UI VWF:RCo/mg de protéines.

Le taux résiduel de facteur VIII de coagulation humain contenu dansWilFACTIN est habituellement inférieur ou égal à 10 UI/100 UI VWF:RCo.L’activité en facteur VIII a été déterminée selon la méthodechromogénique de la Pharmacopée Européenne.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche ou jaune pâle, sous forme d’une poudre hygroscopiqueou d’un solide friable. Le solvant est clair et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

WILFACTIN est indiqué dans le traitement et la prévention des hémorragieset en situation chirurgicale dans la maladie de Willebrand quand le traitementseul par la desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiqué.

WILFACTIN ne doit pas être utilisé dans le traitement del'hémophilie A.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement substitutif de la maladie de Willebrand doit être pris encharge ou surveillé par un spécialiste de l'hémostase.

Posologie

Généralement, l’administration d’une UI/kg de facteur Willebrandaugmente le taux plasmatique de VWF:RCo d'environ 0,02 UI/ml (2 %).

Des taux de VWF:RCo > 0,6 UI/ml (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/ml(40 %) doivent être atteints.

L'hémostase est généralement assurée lorsque le facteur VIII coagulant(FVIII:C) atteint un taux de 0,4 UI/ml (40 %). L'injection de facteurWillebrand seul induit une remontée progressive du taux de FVIII:C quin'atteint son maximum que dans un délai de 6 à 12 heures. Elle ne peut pascorriger immédiatement le taux de FVIII:C. Par conséquent, si le taux initialen FVIII:C du patient se situe au-dessous du seuil critique, dans toutes lessituations où une correction rapide de l'hémostase est nécessaire, tels quele traitement d'une hémorragie, un traumatisme sévère ou une interventionchirurgicale en urgence, il est nécessaire de co-administrer un facteur VIIIassocié au facteur Willebrand, afin de parvenir à un taux de FVIII:C suffisantpour assurer l'hémostase.

Cependant, si une élévation immédiate du taux de FVIII:C n'est pasnécessaire, notamment en cas d'intervention chirurgicale programmée, ou si letaux de base de FVIII:C est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecinpeut décider de ne pas recourir à la co-administration de FVIII lors de lapremière injection de facteur Willebrand.

Première injection

Injection d'une dose de 40 à 80 UI/kg de WILFACTIN pour le traitement deshémorragies ou d’un traumatisme, associée à la quantité nécessaire defacteur VIII, calculé selon le taux plasmatique de base de FVIII:C, afind’atteindre un taux approprié de FVIII:C, immédiatement avant l'interventionou le plus tôt possible après la survenue de l'épisode hémorragique ou dutraumatisme sévère. En cas de chirurgie, la première injection doit êtreadministrée 1 h avant l'intervention.

Une dose initiale de 80 UI/kg de WILFACTIN peut être indiquée, enparticulier chez les patients atteints du type 3 de la maladie de Willebrand,pour lesquels des doses supérieures peuvent être nécessaires, afin demaintenir des taux suffisants.

En cas d'intervention programmée, un délai de 12 à 24 heures estrecommandé entre la première injection de WILFACTIN et l'acte chirurgical quisera précédé d'une seconde injection pré-opératoire de WILFACTIN 1 heureavant l’intervention. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de co-administrerdu facteur VIII, dans la mesure où le FVIII:C a atteint un taux de 0,4 UI/ml(40 %) avant l'intervention. Toutefois, ce taux doit être vérifié chezchaque patient.

Injections suivantes

Le traitement doit être poursuivi, si nécessaire, par WILFACTIN seul, à ladose de 40 à 80 UI/kg par jour, en une ou deux injections, pendant un àplusieurs jours. La dose et la fréquence des injections doivent toujours êtreadaptées au type de chirurgie, à l'état clinique et biologique du patient(VWF:RCo et FVIII:C) et au type et à la gravité de l'accidenthémorragique.

Le traitement à domicile peut être initié sur décision du praticiennotamment en cas de saignements mineurs à modérés.

Prophylaxie

WILFACTIN peut être administré en prophylaxie à long terme à uneposologie adaptée à chaque individu. Des posologies allant de 40 à 60 UI/kgde WILFACTIN, administrées 2 ou 3 fois par semaine, permettent de diminuer lenombre d'épisodes hémorragiques.

L’utilisation de WILFACTIN chez les enfants de moins de 6 ans et chez lespatients naïfs au facteur Willebrand n’est pas documentée dans les étudescliniques.

Mode et voie d'administration

WILFACTIN est une poudre à reconstituer extemporanément avec de l'eau pourpréparations injectables selon les modalités décrites dans le paragraphe 6.6.„Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination“.

WILFACTIN doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en uneseule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser4 ml/minute.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'épisodes hémorragiques chez des patients, il est recommandé deco-administrer du FVIII avec un facteur Willebrand à faible taux en FVIII enphase initiale du traitement.

Hypersensibilité

Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voieintraveineuse, ce médicament peut entraîner la survenue de réactionsallergiques ou anaphylactiques. Les patients doivent être étroitementsurveillés pendant toute la durée de la perfusion afin de décelerl'apparition des symptômes. Les patients doivent être informés des signesprécoces de réactions d’hypersensibilité tels que prurit, urticairegénéralisée, oppression thoracique, dyspnée, hypotension artérielle etréaction anaphylactique.

En cas de survenue de ces symptômes, le traitement doit être interrompuimmédiatement. En cas de choc, le traitement symptomatique habituel de l'étatde choc devra être instauré.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pourl'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par leparvovirus B19 peut être sévère chez la femme enceinte (infection du fœtus)et chez les personnes atteintes de déficit immunitaire ou avec une augmentationd’érythropoïèse (ex : anémies hémolytiques).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevantrégulièrement du facteur Willebrand dérivé du plasma humain estrecommandée.

Accidents thrombo-emboliques

Il y a un risque de complications thrombo-emboliques, particulièrement chezles patients ayant des facteurs de risque clinique ou biologique connus. Dans cecas, ces patients à risque doivent être surveillés par la recherche dessignes précoces de thrombose. Une prévention des complicationsthrombo-emboliques veineuses doit être instaurée, selon les recommandations envigueur.

Lorsqu'une préparation de facteur Willebrand contenant du FVIII estprescrit, le médecin traitant doit être averti que la poursuite du traitementpeut entraîner une augmentation excessive du FVIII:C. Chez les patientsrecevant du facteur Willebrand contenant du facteur VIII, le taux plasmatique deFVIII:C doit être surveillé pour éviter son élévation excessive prolongée,ce qui peut potentialiser le risque de complications thrombotiques.

Immunogénicité

Les patients atteints de la maladie de Willebrand, en particulier ceux detype 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteurWillebrand. Si le taux plasmatique attendu de VWF:RCo n'est pas atteint ou sil'hémorragie n'est pas contrôlée à une dose appropriée, des analysesbiologiques appropriées doivent être pratiquées afin de rechercher laprésence d'un inhibiteur du facteur Willebrand. Chez les patients présentantdes taux élevés d'inhibiteur, le traitement par facteur Willebrand peut ne pasêtre efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.Ces patients doivent être pris en charge par des médecins spécialisés dansles troubles de l'hémostase.

Considérations relatives aux excipients (teneur en sodium)

Ce médicament contient du sodium.

Un flacon de 5 ml (500 UI) de WILFACTIN contient 0,15 mmol (3,4 mg) desodium.

Un flacon de 10 ml (1000 UI) de WILFACTIN contient 0,3 mmol (6,9 mg) desodium.

Un flacon de 20 ml (2000 UI) de WILFACTIN contient 0,6 mmol (13,8 mg) desodium.

Au-delà de 3300 UI injectées (quantité de sodium supérieure à 1 mmol),à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec WILFACTIN n'est connue àce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérimentation animale est insuffisante pour évaluer la sécuritévis-à-vis de la fertilité, la reproduction, du déroulement de la grossesse,du développement embryonnaire/fœtal et du développement péri- etpostnatal.

L'innocuité de WILFACTIN au cours de la grossesse et de l'allaitement n’apas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Par conséquent, WilFACTIN ne peut être administré qu'en cas de nécessitéabsolue au cours de la grossesse ou de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’a été observé.

4.8. Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (œdème de Quincke,brûlures ou picotements au point d'injection, frissons, rougeurs, urticairegénéralisée, céphalées, prurit, hypotension artérielle, somnolence,nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements,vomissements, dyspnée), n'ont pas été fréquemment observées avec despréparations de facteur Willebrand et peuvent, dans certains cas, évoluer versune réaction anaphylactique sévère (voire état de choc).

De rares cas d'hyperthermie ont été observés.

L'apparition d'un anticorps neutralisant (inhibiteur) du facteur Willebrand,en particulier chez les patients atteints du type 3 de la maladie, est trèsrare. Si de tels inhibiteurs se développent, leur présence se manifeste parune réponse clinique insuffisante. La présence d’anticorps anti-facteurWillebrand peut être étroitement corrélée à des réactions anaphylactiques.Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs doit être effectuée chez toutpatient présentant une réaction anaphylactique. Dans de tels cas, il estrecommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Lors d’études cliniques avec WILFACTIN, conduites chez 62 patients dont23 de type 3, aucun inhibiteur n'a été détecté après administration.

Il y a un risque de complications thrombo-emboliques, particulièrement chezles patients ayant des facteurs de risque clinique ou biologique connus.

Pour des informations sur la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles,voir rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits desanté (Ansm)

et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance

Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun surdosage avec WILFACTIN n'a été rapporté.

Des évènements thrombo-emboliques peuvent apparaître en cas de surdosageimportant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques : facteur Willebrand

Code ATC : B02BD10

WILFACTIN agit comme le facteur Willebrand endogène.

L'apport de facteur Willebrand permet de corriger les troubles del'hémostase observés chez les malades atteints d’un déficit en facteurWillebrand (maladie de Willebrand). Son effet est double :

• il rétablit l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaireau niveau de la lésion (le facteur Willebrand ayant la propriété de se lierà la fois au sous-¬endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire) cequi assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissementfréquemment observé du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatementet est connu pour être en grande partie fonction du degré de polymérisationdu principe actif ;

• il a une action retardée dans les déficits associés en facteur VIII.Après administration intraveineuse, il se fixe au facteur VIII endogène(produit normalement par le patient) et le stabilise en évitant que ce dernierne soit rapidement dégradé. Par conséquent, l’administration de facteurWillebrand pur (préparation de facteur Willebrand à faible taux de FVIII)normalise le taux de FVIII:C comme effet résultant de la première injection.Cet effet est durable et persiste lors des injections ultérieures.

L’administration de préparations avec du facteur Willebrand contenant duFVIII restaure le taux de FVIII:C immédiatement après la premièreinjection.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Une étude de pharmacocinétique avec WilFACTIN réalisée chez 8 patientsatteints de la maladie de Willebrand de type 3 a montré que pourVWF:RCo :

· L'AUC0-∞ moyenne est de 3444 UI.h/dl après une dose unique de100 UI/kg de WILFACTIN,

· Le pic plasmatique est atteint entre 30 minutes et 1 heure aprèsl'injection.

· La récupération moyenne est de 2,1 [UI/dl]/[UI/kg] de la préparationinjectée,.

· La demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une valeur moyenne de12 heures,

· La clairance moyenne est de 3,0 ml/h/kg.

La normalisation du taux de FVIII est progressive et nécessite normalementun délai variable de 6 à 12 heures. Cet effet est prolongé durant 2 à3 jours.

L'augmentation du taux de FVIII:C est progressive et la normalisationnécessite un délai variable de 6 à 12 heures. L'élévation du taux deFVIII:C est en moyenne de 6 % (UI/dl) par heure. Ainsi, même chez ces patientsdont le taux initial de FVIII:C est inférieur à 5 % (UI/dl), un taux deFVIII:C d'environ 40 % (UI/dl) est atteint dès la 6e heure après injection etse maintient durant 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques obtenues chez l’animal ne laissent supposeraucun risque toxique de WILFACTIN autre que celui de l’immunogénicité liéeaux protéines humaines administrées à l’animal.

Les études de toxicité par administration réitérée ne sont pasréalisables, en raison de l’induction d’anticorps dirigés contre lesprotéines hétérologues des modèles animaux.

Les données précliniques ne laissent supposer aucune potentialitémutagène de WILFACTIN.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

albumine humaine,

chlorhydrate d'arginine,

glycine,

citrate de sodium et

chlorure de calcium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

WILFACTIN ne doit pas être mélangé avec d'autre médicament, àl'exception de FACTANE (facteur VIII de coagulation dérivé du plasma).

Seuls les dispositifs d'injection/perfusion en polypropylène doivent êtreutilisés car l'adsorption du facteur Willebrand humain sur les surfacesinternes de certains matériels de perfusion peut être responsable de l'échecdu traitement.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heuresà 25°C.

D’un point de vue microbiologique, il est recommandé d’utiliser leproduit immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, lesdélais et les conditions de conservation avant l’utilisation sont sous laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballageextérieur afin de protéger ce médicament contre la lumière. Ne pascongeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'unecapsule de protection + 5 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de typeII) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule deprotection avec un système de transfert – boîte de 1.

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'unecapsule de protection + 10 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de typeII) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection avec unsystème de transfert – boîte de 1.

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'unecapsule de protection + 20 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de typeII) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule deprotection avec un système de transfert – boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution :

Les règles d'asepsie en vigueur doivent être appliquées. Le système detransfert n'est utilisé que pour reconstituer le médicament, comme décritci-dessous. Il n'est pas destiné à l'administration du médicament aupatient.

· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à une température nedépassant pas 25°C.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pourpréparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositifde son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon duflacon de solvant.

· Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partiemaintenant exposée du dispositif.

· Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher surle flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant esttransféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble etagiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement leproduit.

· En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partiesolvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositifMix2Vial.

La poudre est généralement dissoute instantanément et doit êtrecomplètement dissoute en moins de 10 minutes.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour vérifier laprésence éventuelle de particules ou d’une décoloration avantadministration.

La solution obtenue est limpide ou légèrement opalescente, incolore oufaiblement jaune.

Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des dépôts.

Administration :

· Tenir le flacon de produit reconstitué verticalement, en vissant uneseringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirer lentement le produit dansla seringue.

· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement(piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial et le remplacerpar une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.

· Expulser l’air de la seringue et piquer la veine aprèsdésinfection.

· Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois,immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit maximum de4 ml/minute

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LFB-BIOMEDICAMENTS

3, AVENUE DES TROPIQUES

ZA DE COURTABŒUF

91940 LES ULIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· • 585 101–0 ou 34009 585 101 0 6 : 5 g de poudre en flacon (verre)+ 5 ml de solvant en flacon (verre) + un système de transfert-boîtede 1.

· • 564 513–8 ou 34009 564 513 8 8 : poudre en flacon (verre) +10 ml de solvant en flacon (verre) + un système de transfert – boîtede 1.

· • 585 102–7 ou 34009 585 102 7 4 : 20 g de poudre en flacon(verre) + 20 ml de solvant en flacon (verre) + un système de transfert-boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE