WILSTART, poudres et solvants pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WILSTART, poudres et solvants pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Poudre 1 :

Facteur Willebrand humain.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 UI*

par mL de solution reconstituée

* L'activité (UI) est déterminée par la méthode de dosage du cofacteur dela ristocétine du facteur Willebrand (VWF:RCo) par rapport à l'étaloninter­national de facteur Willebrand concentré.

Après reconstitution avec 10 mL d'eau pour préparations injectables, unflacon contient 1000 UI de facteur Willebrand humain.

Avant l'ajout d'albumine, l'activité spécifique est égale ou supérieureà 50 UI VWF:RCo/mg de protéines.

Le taux résiduel de facteur VIII humain coagulant contenu dans le facteurWillebrand est habituellement inférieur ou égal à 10 UI/100 UI VWF:RCo.

Poudre 2 :

Facteur VIII de coagulationhu­main.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 UI

par mL de solution reconstituée

Après reconstitution avec 5 mL d'eau pour préparations injectables, unflacon contient 500 UI de facteur VIII humain.

L'activité spécifique du facteur VIII de coagulation humain est supérieureà 100 UI/mg de protéines.

Le taux résiduel de l'antigène du facteur Willebrand contenu dans lefacteur VIII est d'environ 20 UI/mL.

Produits à partir de plasma de donneurs humains.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudres et solvants pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

WILSTART est spécifiquement indiqué dans la phase initiale du traitement dela maladie de Willebrand quand le traitement par la desmopressine (DDAVP) estinefficace ou contre-indiqué.

WILSTART ne doit pas être utilisé dans le traitement del'hémophilie A.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement substitutif de la maladie de Willebrand sans et, a fortiori,avec inhibiteur du facteur Willebrand, doit être pris en charge et surveillépar un spécialiste de l'hémostase.

Une UI/kg de facteur Willebrand et une UI/kg de facteur VIII augmentent letaux plasmatique de VWF:RCo et de FVIII:C d'environ 0,02 UI/mL (2 %).

Des taux de VWF:RCo > 0,6 UI/mL (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/mL(40 %) doivent être atteints.

L'hémostase est généralement assurée lorsque le facteur VIII coagulant(FVIII:C) atteint un taux de 0,4 UI/mL (40 %).

Le traitement à domicile peut être initié en accord avec le praticien.

WILSTART doit être administré immédiatement avant l’intervention ou leplus tôt possible après la survenue de l’épisode hémorragique ou dutraumatisme sévère.

Les doses à administrer sont en général de 40 à 80 UI/kg de facteurWillebrand et de 20 à 40 UI/kg de facteur VIII et doivent être adaptéesselon l’état clinique et le suivi biologique du patient.

Le traitement sera poursuivi, si nécessaire, par une préparation de facteurWillebrand avec un faible taux en FVIII.

WILSTART se présente sous forme de deux poudres dans deux flacons contenantrespec­tivement du facteur Willebrand et du facteur VIII, à reconstituer chacuneextempo­ranément avec de l'eau pour préparations injectables. Pour lesinstructions concernant la reconstitution du médicament avant administration,voir la rubrique 6.6.

WILSTART doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en uneseule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser4 mL/minute.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque potentiel de complications thrombo-emboliques, enparticulier chez les patients ayant des facteurs de risque cliniques oubiologiques connus, une surveillance biologique doit être instaurée avec larecherche des marqueurs précoces de thrombose. Une prévention descomplications thrombo-emboliques veineuses doit être instaurée, selon lesrecommandations en usage.

Le médecin traitant doit être averti que la poursuite du traitement avec unfacteur Willebrand contenant du facteur VIII peut entraîner une augmentationex­cessive du FVIII circulant. Chez ces patients recevant ce type de traitement,le taux plasmatique de FVIII:C doit être surveillé pour éviter sonélévation excessive prolongée, ce qui peut potentialiser le risque decomplications thrombotiques.

Pour cette raison l’utilisation de wilstart est limitée à la phaseinitiale du traitement. Le traitement sera poursuivi, si nécessaire, par unepréparation de facteur Willebrand avec un faible taux en FVIII.

Les patients atteints de la maladie de Willebrand, en particulier ceux detype 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteurWillebrand. Si le taux plasmatique attendu de VWF:RCo n'est pas atteint ou sil'hémorragie n'est pas contrôlée par utilisation d’une dose appropriée,des analyses biologiques doivent être pratiquées afin de rechercher laprésence d'un inhibiteur du facteur Willebrand. Chez les patients présentantdes taux élevés d'inhibiteur, le traitement par facteur Willebrand peut ne pasêtre efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.Ces patients doivent être pris en charge par des médecins spécialisés dansles troubles de l'hémostase.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pourl'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par leparvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnesatteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevantrégulière­ment des facteurs de coagulation est recommandée.

A chaque administration de WILSTART, le nom et le numéro de lot du produitmentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lienentre le patient et le numéro de lot du médicament.

Ce médicament contient du sodium.

Un flacon (1000 UI) du composant 1 de WILSTART contient 0,3 mmol (6,9 mg)de sodium. Au-delà de 3300 UI injectées (quantité de sodium supérieure à1 mmol), à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodéstrict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec WILSTART n'est connue à ce jour.Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments estformellement déconseillé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'innocuité de WILSTART au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pasété évaluée par des essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animaleest insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, dudéroulement de la grossesse, du développement de l'embryon ou du fœtus et dudéveloppement péri- et postnatal.

Par conséquent, WILSTART ne peut être prescrit qu'en cas de nécessitéabsolue au cours de la grossesse ou de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’a été observé.

4.8. Effets indésirables

Bien que la tolérance à WILSTART soit bonne, des réactions allergiques ouanaphylactiques peuvent éventuellement survenir.

Des réactions telles que œdème de Quincke, brûlures ou picotements aupoint d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées,prurit, hypotension artérielle, somnolence, nausées, agitation, tachycardie,op­pression thoracique, fourmillements, vomissements ou dyspnée, n'ont pas étéfréquemment observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers uneréaction anaphylactique sévère (voire état de choc).

De rares cas d'hyperthermie ont été observés.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur Willebrand, en particulier chez lespatients atteints du type 3 de la maladie, est très rare. Les patientstraités avec du facteur Willebrand doivent cependant être soigneusementsur­veillés sur le plan clinique et biologique, en ce qui concerne ledéveloppement de ces inhibiteurs.

Si de tels inhibiteurs se développent, leur présence se manifeste par uneréponse clinique insuffisante. Ces anticorps peuvent apparaître simultanémentà des réactions anaphylactiques. Dans de tels cas, il est recommandé decontacter un spécialiste de l’hémostase.

Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs doit être effectuée chez lespatients présentant une réaction anaphylactique.

Après correction du déficit en facteur Willebrand, en raison du risquepotentiel de complication thrombo-embolique lors de situations à risque, unesurveillance des premiers signes d’apparition de thrombose ou de coagulationin­travasculaire disséminée et une prévention des complicationsthrom­bo-emboliques devront être instaurées selon les recommandations envigueur.

Chez les patients recevant un facteur Willebrand contenant du FVIII, des tauxplasmatiques de FVIII:C maintenus trop élevés de façon prolongée peuventpotenti­aliser le risque de complications thrombotiques. Cependant,l’u­tilisation de wilstart est limitée à la phase initiale du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage avec WILSTART n'a été rapporté.

Cependant, le risque de thrombose ne peut être exclu en cas de surdosageimportant, en particulier avec les facteurs Willebrand contenant du FVIII etdont le rapport FVIII:C/VWF:RCo est élevé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihémorragiques, Facteur Willebrand etFacteur VIII de coagulation en association, code ATC : B02BD06.

Le facteur VIII et le facteur Willebrand sont des composants normaux duplasma humain et ils agissent comme le facteur VIII et le facteur Willebrandendogènes. Ces deux protéines possèdent des propriétés biochimiques,im­munologiques et physiologiques distinctes et sont sous un contrôlegénétique différent.

Dans le plasma, le facteur VIII est associé de façon non covalente aufacteur Willebrand sous forme du complexe circulant facteur VIII / facteurWillebrand. Une fois activé, le facteur VIII agit comme cofacteur du facteurIXa afin d'activer le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombineen thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine, aboutissant à laformation du caillot.

Le facteur Willebrand a une double action:

· Ayant la propriété de se lier au sous-endothélium vasculaire et à lamembrane plaquettaire, il permet l'adhésion des plaquettes au sous-endothéliumvas­culaire au niveau de la lésion ce qui assure l'hémostase dite primaire,comme en témoigne le raccourcissement fréquemment observé du temps desaignement. Cet effet est en grande partie fonction du degré demultimérisation.

· Il se fixe au facteur VIII endogène et le stabilise en évitant que cedernier ne soit rapidement dégradé. L'apport du facteur Willebrand, chez lepatient atteint de la maladie de Willebrand, permet de normaliser le taux defacteur VIII endogène dans un délai de 6 heures après l'injection. Cet effetest durable et persiste lors des injections ultérieures.

L'apport de WILSTART permet de corriger les troubles de l'hémostaseobservés chez les malades atteints d'une maladie de Willebrand. Il permet decorriger simultanément et immédiatement l'hémostase primaire etl'hypocoagu­labilité liée au faible taux circulant de facteur VIII.

Lors de la deuxième injection et des suivantes, l'apport complémentaire defacteur VIII exogène n'est plus nécessaire du fait de la stabilisation defacteur VIII endogène. Il convient alors d’utiliser du facteurWillebran­d seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude de pharmacocinétique avec WILFACTIN (facteur Willebrand humain)réalisée chez 8 patients atteints de la maladie de Willebrand de type 3 amontré que :

· le pic plasmatique du VWF:RCo est observé entre 30 minutes et 1 heureaprès l'injection,

· sa récupération moyenne est de 2,1 UI/dL/UI/kg injectée,

· sa demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une moyenne de12 heures.

Une étude effectuée avec FACTANE (facteur VIII de coagulation humain) chez12 patients atteints d'hémophilie A montré que :

· la récupération du FVIII:C est de 2,6 ± 0,7 UI/dL/UI/kg,

· la demi-vie est en moyenne de 12,1 ± 4,7 heures.

Il n'a pas été effectué d'étude de pharmacocinétique, avec FACTANE, chezles patients atteints de maladie de Willebrand.

5.3. Données de sécurité préclinique

WILSTART n'induit pas de phénomène toxique par administration unique chezla souris, lors de l'injection intraveineuse d'une dose de 1250 UI/kg defacteur Willebrand et de 625 UI/kg de facteur VIII.

Les données non cliniques ne laissent supposer aucune potentialitému­tagène de WILSTART.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composant 1 : Facteur Willebrand humain

Poudre : albumine humaine, chlorhydrate d'arginine, glycine, citrate desodium et chlorure de calcium

Solvant : eau pour préparations injectables.

Composant 2 : Facteur VIII de coagulation humain

Poudre : saccharose, mannitol, glycine, chlorhydrate de lysine et chlorure decalcium, solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

WILSTART ne doit pas être mélangé avec d'autre produit et(ou)médicament.

Seuls les dispositifs d'injection/per­fusion homologués peuvent êtreutilisés car l'adsorption des protéines dérivées du plasma humain sur lessurfaces internes de certains matériels de perfusion peut être responsable del'échec du traitement.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.Tou­tefois, la stabilité des deux solutions après mélange a été démontréependant 3 heures à 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), dans l’emballageex­térieur d’origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pendant la durée de conservation, ce médicament peut être conservé à unetempérature ne dépassant pas 25°C pendant 6 mois maximum sans être remis auréfrigérateur pendant cette période. S'il n'est pas utilisé au bout de ces6 mois, il doit être éliminé selon la réglementation en vigueur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudres en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'unecapsule de protection + solvants en flacon (verre de type I ou de type II) munid'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule de protection avecdeux systèmes de transfert – boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution des solutions :

Chaque boîte de WILSTART contient :

· le composant 1 constitué de la poudre 1000 UI de facteur Willebrand etde son solvant : 10 mL d'eau pour préparations injectables (flaconsn° 1),

· le composant 2 constitué de la poudre 500 UI de facteur VIII et de sonsolvant : 5 mL d'eau pour préparations injectables (flacons n° 2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Composant 1 contenant le facteur Willebrand :

· Respecter les règles d'asepsie habituelles.

· Amener les deux flacons n° 1 (poudre et solvant) à températuream­biante.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pourpréparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositifde son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon duflacon de solvant.

Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partiedésormais exposée du dispositif

· Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher surle flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant esttransféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble etagiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement leproduit.

En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partiesolvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositifMix2Vial

La mise en solution est généralement instantanée et doit être totale enmoins de 10 minutes.

Composant 2 contenant le facteur VIII :

Procéder de la même façon en utilisant les deux flacons n° 2.

Les solutions obtenues sont incolores ou légèrement opalescentes. Ne pasutiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Administration :

L’administration de WILSTART s'effectue après mélange des deux solutions(n° 1 et n° 2) dans une seringue d'au moins 15 mL en procédant commesuit :

· Tenir le flacon de produit reconstitué n°1 verticalement (bouchon versle bas), en vissant une seringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirerensuite lentement le produit dans la seringue.

· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement(piston dirigé vers le bas), la dévisser et la revisser sur le dispositifMix2Vial du flacon de produit reconstitué n°2.

· Tenir le flacon de produit reconstitué n°2 verticalement (bouchon versle bas), et aspirer lentement le produit dans la seringue.

· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement(piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial du flacon deproduit reconstitué n°2 et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou uneaiguille épicrânienne.

· Expulser l'air de la seringue et piquer la veine après désinfection.

· Injecter lentement la solution reconstituée par voie intraveineuse, sansdépasser un débit de 4 mL/minute.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LFB BIOMEDICAMENTS

3, avenue des tropiques

za de courtaboeuf

91940 les ulis

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 564 516 7 8 : poudres en flacon (verre) + solvants en flacon(verre) avec deux systèmes de transfert – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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