XALACOM 50 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XALACOM 50 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Latanoprost……………………………­………………………………………………………50m­icrogrammes

Timolol………………………­………………………………………………………………­…………….5,00 mg

Sous forme de maléate detimolol.……………………………­………………………………………­..6,80 mg

Pour 1 ml.

Excipients à effet notoire :

Chlorure de benzalkonium, 0,2 mg/ml,

Phosphate disodique (E339ii),

Phosphate monosodique monohydraté (E339i) 6,39 mg/ml (contenant un total de6,3 mg/ml de phosphate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

La solution est limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

XALACOM est indiqué chez l’adulte (y compris les personnes âgées) dansla réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandine­sadministrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris les personnes âgées)

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de XALACOM n'ont pas été établies chez lesenfants et les adolescents.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.

L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutespermet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction deseffets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.

4.3. Contre-indications

XALACOM est contre-indiqué chez les patients présentant :

· Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un blocsino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisièmedegré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique.

· Une hypersensibilité à l’un des principes actifs ou à l’un desexcipients du médicament mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, XALACOM a un passagesystémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique,des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effetsindésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquantsbêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal, et insuffisance cardiaque), etd’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement par d’autres médicaments doit être considéré.Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher dessignes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. XALACOM doit êtreadministré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéficepotentiel semble supérieur au risque potentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes d’une hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation­concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénérgiques n’est pasrecommandée (voir la rubrique 4.5).

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd’atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellemen­tutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (ex: timolol, acétazolamide).

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analoguesde prostaglandines, ou des dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Cette pigmentation aégalement été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % despatients traités pendant un an par XALACOM; en particulier chez les patientsayant l’iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron oubleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine desmélanocytes du stroma de l’iris. Généralement, dans les yeux concernés, lapigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique versla périphérie, l’iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plusbrun. Les études cliniques montrent qu’après deux ans de traitement, cesmodifications de couleur n’ont été que rarement observées chez des patientsayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron. Lamodification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçuependant des mois, voire des années. Cet effet n’a été associé à aucunsymptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l’iris n’a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d’autres points dela chambre antérieure n’a été observée. Cependant les patients devrontêtre examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique dupatient, le traitement pourra être interrompu en cas d’augmentation de lapigmentation irienne.

Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapporté en association avec l'utilisation delatanoprost.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl’efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire oudans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert dupseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n’y a pasactuellement d’expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l’angle. Par conséquent, en l’absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d’utiliser XALACOM avec précautions dansces situations.

Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquemen­tassociée aux analogues des prostaglandines.

Des cas d'œdème maculaire, notamment d’œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, XALACOM doit être utilisé avec précautionschez ces patients.

XALACOM contient du chlorure de benzalkonium, couramment utilisé commeconservateur dans les produits ophtalmiques. Il a été rapporté que lechlorure de benzalkonium provoque des kératopathies ponctuées superficielleset/ou des kératopathies ulcératives toxiques et peut causer une irritationoculaire. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l’utilisation­fréquente ou prolongée de XALACOM chez les patients présentant unesécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé et est connu pour teinter leslentilles de contact souples. Les lentilles de contact doivent être retiréesavant l’instillation de XALACOM et peuvent être remises en place 15 minutesaprès (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été menéeavec XALACOM.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l’administration ophtalmique concomitante de deuxanalogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plusde deux prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés deprostaglandine n’est pas recommandée.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidinead­ministrés par voie générale.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand XALACOMest administré aux patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale,et l’utilisation de deux ou plus de deux agents bêta-bloquants locaux n’estpas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l’arrêt brutalde la clonidine peut être majorée en cas d’administration debêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l’effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost :

Il n’y a pas de données relatives à l’utilisation du latanoprost chezla femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.

Timolol :

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir larubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiXALACOM est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né devrait êtresurveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.

Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse(voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel'absorption systémique voir la rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Parconséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur lafertilité masculine ou féminine dans les études animales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

XALACOM a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. En commun avec d'autres préparations oculaires, uneinstillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de la vue.Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduire ouutiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d’extension des études pivots XALACOM,16 à 20% des patients ont développé une augmentation de la pigmentationi­rienne, qui peut être permanente. Dans un essai clinique en ouvert étudiantla tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33% des patients ont développé uneaugmentation de la pigmentation irienne (voir rubrique 4.4). D’autres effetsindésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent àl’administration de la dose. Pour le timolol, les effets indésirables lesplus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie, arythmie,insuf­fisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactions allergiques.

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, letimolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner deseffets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.L'in­cidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec XALACOM sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d’apparition,comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peufréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et trèsrare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables observées au cours d’essais portant surXALACOM

D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deuxcomposants de XALACOM ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques,de notifications spontanées ou issus de la littérature.

Pour le latanoprost :

Pour le timolol :

Des cas de calcification de la cornée ont été très rarement rapportéslors de l’utilisation de collyres contenant du phosphate chez des patientsprésentant des altérations significatives de la cornée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucune expérience clinique de surdosage de XALACOM.

Les symptômes d’un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.

En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire etd'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ousystémique n’a été rapporté.

Si des symptômes de surdosage se produisent, le traitement doit êtresymptomatique et d’appoint.

En cas d’ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent êtreutiles :

Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement. Lavagegastrique si nécessaire.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n’aentraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue,des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modéréset ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de laperfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant ophtalmique – timolol, enassociation, code ATC : S01ED51

XALACOM associe deux composants : le latanoprost et le maléate de timolol.Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) pardifférents mécanismes d’action. L’effet combiné entraîne une diminutionsup­plémentaire de la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors del’administration de chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectifdes récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire enaugmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mécanismed’action est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéo-sclérale.De plus, une augmentation de la facilité d’écoulement (diminution de larésistance à l’écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chezl’homme. Le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production del’humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulationsanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par le latanoprost chezle singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin,aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence parangiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par lelatanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l’œil de patients pseudophaques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non-sélectif), n’ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire. Le mécanisme d’actionprécis n’est pas clairement établi mais l’inhibition de l'augmentation dela synthèse d’AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergiqueen­dogène est probable. Il n’a pas été prouvé que le timolol affecte defaçon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse auxprotéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur leflux sanguin oculaire local après un traitement chronique.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans les études de recherche de doses, XALACOM a entraîné une diminutionsig­nificativement plus importante de la pression intraoculaire moyenne diurnecomparé au latanoprost et au timolol administré une fois par jour enmonothérapie.

Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d’une durée desix mois, l’effet de XALACOM sur la pression intraoculaire a été comparé àcelui d’une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les patientsayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyennede la pression intraoculaire de 5 mm Hg par rapport à l'inclusion), desbaisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1;2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois detraitement par XALACOM, latanoprost et timolol (deux fois par jour). L’effets’est maintenu pendant la phase ouverte d’extension à 6 mois de cesétudes.

Les données existantes suggèrent qu’une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu’une administration le matin.Toutefois, pour décider d’une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d’adhésion au traitement.

On doit garder à l’esprit qu’en cas d’efficacité insuffisante avecl’association fixe, les résultats d’études montrent que l’utilisation del’association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost1 fois par jour peut être encore efficace.

L’effet de XALACOM débute dans l’heure qui suit l'administration, et uneffet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrati­onsrépétées, la diminution de la pression intraoculaire se maintient jusqu’à24 heures après l’instillation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers lacornée.

Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximaledans l’humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/ml, est atteinteenviron 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Aprèsune administration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes.

Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del’acide de latanoprost est de 45 %. L’acide de latanoprost a une fixationaux protéines plasmatiques de 87 %.

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

La concentration maximale de timolol dans l’humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d’une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour).

La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie.

Les métabolites sont excrétés dans l’urine en même temps que du timololinchangé.

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timololn’a été observée malgré une concentration en acide de latanoprost dansl’humeur aqueuse 1–4 heures après administration de XALACOM, deux foissupérieure à celle observée en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n’a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l’association fixe ou lors del’administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n’ont révélé aucun effet toxique chez l’homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d’unefois par jour par timolol.

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu’à250 microgrammes/kg/jou­r. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstar­dives, des avortements ainsi qu’une diminution du poids fœtal chez lelapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timololn’entraîne pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucunpouvoir tératogène n’a été observé chez la souris, le rat etle lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

Chlorure de benzalkonium.

Phosphate monosodique monohydraté (E339i).

Phosphate disodique(E339ii).

Solution d'acide chlorhydrique (pour ajuster à pH 6,0).

Solution d'hydroxyde de sodium (pour ajuster à pH 6,0).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange d'uncollyre contenant du thiomersal avec du XALATAN. Si de tels médicaments sontutilisés simultanément avec XALACOM, les gouttes doivent être administréesavec un intervalle d'au moins cinq minutes.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture : 3 ans.

Après ouverture du flacon : 4 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant la première ouverture : à conserver au réfrigérateur (entre 2ºCet 8ºC).

Après la première ouverture : à conserver à une température nedépassant pas 25 °C.

Utiliser dans un délai de 4 semaines (voir rubrique 6.3).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml en flacon compte-gouttes de 5 ml en polyéthylène avec bouchon àvis et bouchon de sécurité en polyéthylène. Boîte de 1, 3 ou 6.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le bouchon de sécurité doit être retiré avant utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER PFE FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 602 5 8 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîtede 1.

· 34009 357 603 1 9 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîtede 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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