XENAZINE 25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tétrabénazine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....25 mg

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntington.

Hémiballisme

4.2. Posologie et mode d'administration

Maladie de Huntington

La posologie moyenne utilisée est de 25 mg (1 comprimé) 2–3 fois parjour soit 50 à 75 mg par jour.

La dose de tétrabénazine devrait être augmentée progressivement afin dedéterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient. Il est recommandéde réaliser une titration avec un intervalle hebdomadaire.

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1ère semaine puisde 25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Le traitementdevra être réévalué périodiquement en fonction de l’évolution de lapathologie du patient.

Reprise du traitement

Après une interruption du traitement de plus de cinq jours ou uneinterruption du traitement en raison d'un changement de l'état de santé dupatient ou de médicaments concomitants, la reprise du traitement partétrabénazine doit être réalisée avec une nouvelle titration. La doseinitiale doit être de 12,5 mg deux fois par jour, la première semaine puis de25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Pour uneinterruption de traitement de courte durée de moins de cinq jours, letraitement peut être repris à la dose d'entretien précédente sanstitration.

Hémiballisme

La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour soit75 mg par jour.

Dans les deux cas, la dose peut être augmentée, en fonction du seuil detolérance, jusqu’à la dose maximale recommandée de 200 mg.

Personnes âgées

Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) 2–3 fois par jour.Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusqu’à 25 mg(1 comprimé) 2–3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.

Insuffisants rénaux

En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cettepopulation.

Population pédiatrique

En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cettepopulation.

Administration orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients en crisesuicidaire.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints dedépression non traitée ou mal contrôlée.

L’allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées partétrabénazine.

La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semainessuivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voirrubriques 4.4 et 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients avec uneinsuffisance hépatique.

La tétrabénazine est contre-indiquée en association avec la réserpine(voir rubrique 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladiede Parkinson et de syndrome hypokinétique – hypertonique(Par­kinsonisme).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dose de tétrabénazine doit être titrée pour déterminer la dose laplus appropriée à chaque patient.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ etβ-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats pour le cytochrome CYP2D6 (voirsection 5.2). En conséquence, le dosage pourrait être influencé par le statutde métaboliseur du CYP2D6 du patient et par les médicaments concomitants quisont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir section 4.5).

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avantl’instauration du traitement, à la fin de la titration et au cours dutraitement en fonction des données cliniques (ex. patients présentant desfacteurs de risque cardiaques, prise de médicaments arythmogènes).

Lors de la première prescription, la thérapie à la tétrabénazine doitêtre titrée progressivement sur plusieurs semaines pour permettred’iden­tifier la dose qui permet à la fois de réduire la chorée et d’êtrebien tolérée. Si les effets indésirables ne s’arrêtent pas ou ne diminuentpas, il devra être envisagé l’arrêt de la tétrabénazine.

Une fois qu’une dose stable aura été déterminée, le traitement devraêtre réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologiedu patient et de ses traitements médicamenteux concomitants (voirsection 4.5).

La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépressionpré­existante. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont étérapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient d’êtreparticu­lièrement prudent lorsque l’on traite des patients ayant unantécédent de dépression, de tentatives de suicides ou d’idées suicidaires(voir rubrique 4.3).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin d’identifier lasurvenue de tels effets indésirables. Les patients ainsi que le personnelsoignant doivent être informés de ces risques. Toute suspicion doit êtreimmédiatement communiquée au médecin.

La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par unediminution de la dose de tétrabénazine et/ou l’instauration d’untraitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sontprofondes ou persistent, l’arrêt du traitement par la tétrabénazine etl’instauration d’un traitement antidépresseur doivent être envisagés.

Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semainessuivant la dernière prise de tétrabénazine afin d’éviter une interactionmé­dicamenteuse potentiellement grave (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Un risque potentiel de colère et de comportement agressif peut survenir ous’aggraver chez les patients prenant de la tétrabénazine et ayant unantécédent de dépression ou d’autres troubles psychiatriques

La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômesprée­xistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit êtreadaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

L'épuisement de la dopamine pré-synaptique pourrait théoriquement conduireà une sensibilité accrue à la dopamine. La tétrabénazine est un dépléteurmono­aminergique central pouvant entrainer des symptômes extrapyramidaux etthéoriquement causer une dyskinésie tardive chez l’Homme. Des cas dedyskinésie tardive ont été rapportés en post-commercialisation et dans lalittérature chez des patients traités par la tétrabénazine. Si des signes etdes symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité parla tétrabénazine, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez despatients traités par tétrabénazine et d’autres médicaments qui réduisentla transmission dopaminergique. Le syndrome malin des neuroleptiques survientrapidement en début du traitement ou en réponse à des changements de dose, ouaprès un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sontune hyperthermie, une rigidité musculaire, des altérations de l’étatmental, et une dysfonction autonome (fluctuations de la pression sanguine,tachy­cardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter dessignes tels que concentrations élevées de créatinine phosphokinase,my­oglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë. En cas de suspicionde syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtéeimmédi­atement et un traitement approprié doit être instauré.

Si le patient nécessite à nouveau un traitement par tétrabénazine, aprèsavoir récupéré d’un syndrome malin des neuroleptiques, l’éventuelleré­introduction de la tétrabénazine doit être considérée avec précaution.Le patient devra être surveillé très étroitement, car des cas de récurrencede syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés.

Prolongation de l’intervalle QTc

La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) del’intervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avecprécaution avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTcet chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et desantécédents d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).

L’effet de la tétrabénazine n’a pas été évalué chez des patientsayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathiein­stable

Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés pourvérifier la présence d'une akathisie ainsi que des signes et symptômes denervosité et d'agitation, indicateurs possibles du développement d'uneakathisie. Si un patient développe une akathisie, la posologie detétrabénazine devra être réduite. L’arrêt du traitement peut êtrenécessaire chez certains patients.

La sédation est l'effet indésirable dose-limitant le plus fréquent de latétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde en cas de pratiqued'activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, tant qu'ils ne seront pastraités par une dose d'entretien de tétrabénazine et qu'ils ne sauront pas dequelle manière le médicament les affecte.

La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux dosesthérapeutiques et les symptômes peuvent inclure des sensations vertigineuses­posturales. Cela doit être pris en compte chez les patients qui peuvent êtresujets à l'hypotension et à ses effets.

Une surveillance des signes vitaux lors du passage en position debout doitêtre envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.

La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques deprolactine chez l'Homme. Après l'administration de 25 mg à des volontairessains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ont augmenté de4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquent qu'environ untiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants in vitro, unfacteur potentiellement important si un traitement par la tétrabénazine estenvisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur de cancer du sein. Sil'aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuventêtre provoquées par des concentrations sériques élevées, la signification­clinique de concentrations sériques élevées de prolactine n'est pas connuepour la plupart des patients.

L'augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bienqu'elle n'ait pas été évaluée dans le cadre du programme de développementde la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d'œstrogènes et unrisque accru d'ostéoporose. En cas de suspicion cliniqued'hyper­prolactinémie symptomatique, des examens biologiques appropriésdoivent être effectués et l'arrêt de la tétrabénazine doit êtreenvisagé.

En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), unecontraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes enâge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuiviejusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et jusqu’à6 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes.

La dysphagie est une composante de la maladie de Huntington. Cependant, lesmédicaments qui réduisent la transmission dopaminergique ont été associésà une dysmotilité œsophagienne et à une dysphagie. La dysphagie peut êtreassociée à une pneumonie d'aspiration. Lors des essais cliniques, certains casde dysphagie étaient associés à une pneumonie par aspiration ; sans savoir sices événements étaient liés au traitement ou non.

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de lamélanine et pourrait donc avec le temps s’accumuler dans ces tissus. Enconséquence, la tétrabénazine pourrait induire une toxicité dans ces tissusaprès une utilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de latétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n'est pas connue.

Même s'il n'y a pas de recommandations spécifiques pour une surveillanceop­htalmologique régulière, les prescripteurs doivent être informés de lapossibilité d'effets oculaires après une exposition à long terme.

Aucune variation cliniquement significative des paramètres biologiques n'aété rapportée au cours des essais cliniques de la tétrabénazine. Dans lesessais cliniques contrôlés, la tétrabénazine a entraîné une légèreaugmentation moyenne des taux d'ALAT et d'ASAT versus placebo.

En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux,l'utili­sation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de latétrabénazine (α‑HDTBZ et β‑HDTBZ) sont des substrats du CYP2D6.

L'effet de l'inhibition du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de latétrabénazine et de ses métabolites a été étudié chez 25 sujets sainsaprès une dose unique de 50 mg de tétrabénazine après 10 joursd'admi­nistration du puissant inhibiteur de la CYP2D6 paroxétine 20 mg parjour. Il y a eu une augmentation d'environ 30% de la Cmax et une augmentationd'en­viron 3 fois de l'ASC (Aire sous courbe) pour l'α-HTBZ chez les sujetstraités par la paroxétine avant la tétrabénazine comparativement à latétrabénazine administrée seule. Pour la β-HTBZ, la Cmax et l'ASC ontaugmenté respectivement de 2,4 et 9 fois chez les sujets traités par laparoxétine avant la prise de tétrabénazine seule. La demi-vie d'éliminationde l'α-HTBZ et du β-HTBZ était d'environ 14 heures lorsque latétrabénazine était administrée avec la paroxétine.

Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteurpuissant du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine,) autraitement d'un patient recevant déjà une dose stable. L'effet d'inhibiteursmo­dérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine,l'a­miodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.

Les études in vitro n’ont pas montré d’interactions cliniquementsig­nificatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochromeP450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

La tétrabenazine ne devrait pas être administrée en présence d’IMAO enraison du risque de possibles sérieuses interactions pouvant provoquer descrises hypertensives. Du fait de la durée d’action de l’IMAO cetteinteraction est encore théoriquement possible 15 jours après l’arrêt del’IMAO (voir rubrique 4.3).

+ Réserpine

L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée (voir rubrique4.3). La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 etla durée de son effet est de plusieurs jours. La prudence devrait être de miselors du passage d'un patient de la réserpine à la tétrabénazine. Il estnécessaire d’attendre que la chorée réapparaisse avant d'administrer de latétrabénazine pour éviter le surdosage et l'épuisement majeur de lasérotonine et de la norépinéphrine dans le SNC.

Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, undélai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doitêtre respecté.

+ Dépresseurs du SNC

La possibilité d’une majoration de la sédation doit être envisagéelorsque la tétrabénazine est utilisée conjointement avec des dépresseurs duSNC (y compris l'alcool, les neuroleptiques, les hypnotiques et lesopioïdes).

+ Neuroleptiques

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels quel'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et lestroubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation­concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel dedéplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante detétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol,chlor­promazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitementsuivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.

+ Médicaments dopaminergiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

+ Antihypertenseurs et bêtabloquants

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs etdes bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple :chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et lesantiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone,so­talol).

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance.

Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, desbenzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple: le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs(amitrip­tyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), desantihistami­niques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène etdu thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L’altération de lavigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisationde machines.

+ Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chezdes volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois parjour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine,suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéineP dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que latétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de laglycoprotéine P.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), unecontraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes enâge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuiviejusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et jusqu’à6 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la tétrabénazine chezla femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque potentielde génotoxicité (voir rubrique 5.3), la tétrabénazine ne doit pas êtreutilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer quin’utilise pas de contraception.

Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de latétrabénazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. En raison durisque potentiel de génotoxicité de la tétrabénazine (voir rubrique 5.3) etde ses effets indésirables neurologiques centraux, la tétrabénazine estcontre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidenced’effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle desfemelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé. L’effetpotentiel sur la fertilité du métabolite 9-desméthyl-β-DHTBZ n’a pas étéévalué chez l’animal. Le risque potentiel sur la fertilité chez l’Hommen’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules etdes utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolenceattachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets secondaires incluent somnolence, dépression (danscertains cas associés à des idées et à un comportement suicidaires) etParkinsonisme.

D’autres effets indésirables potentiels sont énumérés ci-dessous. Leseffets sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement.

L’incidence des effets secondaires est fournie lorsqu’elle est connue ;toutefois, pour certains effets, on ne peut estimer avec précisionl’in­cidence à partir des données disponibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine peuvent inclure :dystonie aigue, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation,hypo­tension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur ettremblements.

En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté etun traitement doit être instauré. Il s’agit de mesures généralesemployées dans la gestion du surdosage de tous les médicaments actifs du SNC.Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sontrecommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité del'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Lemédecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant letraitement de tout surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments en relation avec lesystème nerveux, code ATC : N07XX06.

Le mécanisme précis par lequel la tétrabénazine exerce ses effets estinconnu. Il pourrait être lié à son effet en tant que dépleteur réversibledes monoamines (telles que la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline etl'histamine) des terminaisons nerveuses.

Des études in vitro et in vivo ont montré que la tétrabénazine est uninhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronalespré­synaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéineVMAT2 (Vesicular MonoAmine Transporters 2). La tétrabénazine a une affinitébeaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans lesystème nerveux central. Des études ont montré que la α-dihydrotétrabé­nazine, un des principaux métabolites de la tétrabénazine,pos­sède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour laprotéine VMAT 2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg detétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l’aire sous lacourbe des principaux métabolites dihydrotetrabe­nazine (α-HTBZ ou β-HTBZ)ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétiquelinéaire. Absorption

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée aprèsadministration orale. Le taux d'absorption est d'au moins 75%.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle estrapidement métabolisée par le premier passage hépatique pour former les deuxmétabolites principaux : l’α et la β dihydrotetrabe­nazine (HTBZ). Lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’α-HTBZ et β-HTBZ sontatteintes 1 à 1.5 heures après administration. L'α-HTBZ et le β-HTBZ sontensuite métabolisés en un autre métabolite majeur circulant,l'O-désalkylé-HTBZ, pour lequel la Cmax est atteinte environ 2 heures aprèsadministra­tion.

La prise de nourriture n'a pas d’effet significatif sur les concentration­splasmatiques moyennes, la Cmax, ou l'aire sous la courbe (AUC) de α-HTBZ ouβ-HTBZ. La tétrabénazine peut donc être administrée pendant ou en dehorsdes repas.

La tétrabénazine est rapidement distribuée au niveau du cerveau aprèsinjection intraveineuse. La distribution est la plus élevée au niveau dustriatum et la plus faible au niveau du cortex.

La liaison de la tétrabénazine, de l'α-HTBZ et de la β-HTBZ auxprotéines plasmatiques a été étudiée in vitro. Elle varie de 82% à 85%pour la tétrabénazine, de 60% à 68% pour l'α-HTBZ et de 59% à 63% pour leβ -HTBZ.

Après administration orale, la tétrabénazine est largement métaboliséepar le foie. Au moins 19 métabolites ont été identifiés. L'α-HTBZ et leβ-HTBZ et le HTBZ O-désalkylé, sont les principaux métabolites circulants,et ils sont ensuite métabolisés sous forme de dérivés sulfo ou deglycuro-conjugués.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont formés par la carbonyl réductase qui se trouveprincipa­lement dans le foie. Ils sont O-désalkylés par les enzymes du CYP450,princi­palement par le CYP2D6.

L’élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous formemétabolisée dans les urines. Environ 75% de la dose est excrétée dans lesurines et 7 à 16% sont retrouvés dans les fèces.

La tétrabénazine sous forme inchangée n'a pas été retrouvée dans lesurines. L'excrétion urinaire d'α-HTBZ ou de β-HTBZ représente moins de 10%de la dose administrée. Les métabolites circulants, y compris les dérivéssulfo ou glycuro-conjugués des métabolites HTBZ et les produits dumétabolisme oxydatif, constituent la majeure partie des métabolites retrouvésdans les urines.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ, ont des demi-vies d’élimination comprisesrespec­tivement entre 4 et 8 heures, et entre 2 et 4 heures.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passagemétabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importantecom­parativement aux sujets sains.

Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance­hépatique chronique légère à modérée, ayant reçu une dose unique de25 mg de tétrabénazine, a montré que les concentrations plasmatiques detétrabénazine étaient mesurables, contrairement aux sujets sains témoins.Ceci indique une conversion plus lente du produit parent en ses métabolites.Les expositions à l'α-HTBZ et β-HTBZ étaient environ 30% supérieures chezles patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets sainstémoins.

Les demi-vies d'élimination de la tétrabénazine et des métabolitesα-HTBZ et β-HTBZ ont également été prolongées chez les sujets atteintsd'insuf­fisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, latétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espècesanimales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètresphar­macologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine auniveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, uneléthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'àplusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des dosesélevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquentdiminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animalestestées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée etest l'effet indésirable principal après l'administration orale detétrabénazine.

La tétrabénazine et les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ se sont révélésnégatifs in vitro dans le test de mutation réverse bactérienne. Latétrabénazine est clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques surcellules ovariennes de hamster chinois en présence d’activation métabolique.Les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ sont clastogènes dans le test d'aberrationschro­mosomiques sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en présence eten l'absence d'activation métabolique. Des tests du micronoyau ont été menésin vivo chez des rats mâles et femelles et des souris mâles. Latétrabénazine est négative chez les souris et les rats mâles, mais produitune réponse équivoque chez les rats femelles.

Effets tératogènes

Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avaitaucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou detératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales etpostnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.

Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez lesfemelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effetsconstatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternelsinadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet directsur un paramètre du développement ou de la reproduction.

La tétrabénazine n'a entraîné aucune augmentation du type de tumeurlorsqu'elle a été administrée pendant 26 semaines chez des souristransgéniques p53 hétérozygotes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour.La tétrabénazine était non cancérogène lorsqu'elle était administréependant 94 semaines à des rats mâles à des doses allant jusqu'à12 mg/kg/jour.

La tétrabénazine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet sur lafertilité des rats mâles, mais induisait un retard de fertilité et unallongement de la durée des cycles chez les rats femelles.

L’administration de la tétrabénazine pendant la période d'organogénèsen’a pas mis en évidence d’effet sur le développement embryo-fœtal chez lerat et le lapin traités par voie orale à des doses allant jusqu'àrespec­tivement 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (soit respectivement 1,5 foiset 6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg/jourexprimée en mg/m2). Une étude de toxicité pré- et post-natale conduite chezle rat par voie orale a montré un retard dans le développement des petits àpartir de 5 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité périnatale àpartir de 15 mg/kg/jour. La dose sans effet pour la mortalité périnataleétait de 5 mg/kg/jour (soit 0,2 fois la DMRH exprimée en mg/m2).

Une étude de toxicité pour le développement embryo-foetal n’a pas mis enévidence d’effet tératogène du 9-desméthyl-β-DHTBZ (métabolite de latétrabénazine) administré par voie orale chez le rat. Dans une étude detoxicité pour le développement pré-post-natal conduite chez le rat,l’adminis­tration orale de 9-desméthyl-β-DHTBZ a induit un retard dans ledéveloppement pondéral des petits persistant après le sevrage, uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale, et des troublesneuro­comportementaux (augmentation de la durée d'apprentissage) à la dose de40 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

112 comprimés en flacon HDPE blanc avec fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 319 1 6 : 112 comprimés en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 juillet 2005

Date de dernier renouvellement : 14 novembre 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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