XEOMIN 200 unités, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XEOMIN 200 unités, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

XEOMIN 200 unités poudre pour solution injectable

1 flacon contient 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinum detype A (150 kD), sans protéines complexantes.

Neurotoxine botulinique de type A purifiée obtenue par culture deClostridium botulinum (souche Hall).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

XEOMIN est indiqué pour le traitement symptomatique chez l’adulte

· du blépharospasme et du spasme hémifacial,

· de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolisspas­modique),

· de la spasticité des membres supérieurs et

· de la sialorrhée chronique due à des troubles neurologiques.

XEOMIN est indiqué pour le traitement symptomatique chez les enfants etadolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant ≥ 12 kg de

· la sialorrhée chronique due à des troubles neurologiques / troublesneuro­logiques du développement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les tests évaluant l’activité biologique de la neurotoxine sontdifférents. Aussi, les unités de XEOMIN ne sont pas interchangeables avec lesautres préparations de toxine botulinique de type A.

Pour une information plus complète sur les études cliniques comparantXEOMIN à la toxine botulinique de type A conventionnelle (900kD), voirrubrique 5.1.

XEOMIN doit être administré uniquement par des médecins ayant lesqualifications adéquates et une bonne expérience de l'utilisation de la toxinebotulinique de type A.

Les doses optimales, la fréquence et le nombre de sites d'injection doiventêtre déterminés par le médecin, individuellement pour chaque patient. Ladose optimale doit être déterminée par augmentation progressivedes do­ses.

Ne pas dépasser les doses recommandées de XEOMIN.

Blépharospasme et spasme hémifacial

La dose initiale recommandée est de 1,25 à 2,5 unités par sited’injection. La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités par œil. Ladose totale ne doit pas dépasser 50 unités par œil et par séance detraitement. Les réinjections ne doivent généralement pas être espacées demoins de 12 semaines. Les intervalles de traitement par XEOMIN doivent êtreadaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de quatre jourssuivant l'injection. Généralement, l’effet du traitement par XEOMIN dureenviron 3 à 5 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps.

Si le résultat du traitement initial est considéré comme insuffisant, ladose peut être au maximum doublée à la session suivante. Cependant,l'in­jection de plus de 5 unités par site ne semble apporter aucun bénéficesupplé­mentaire.

Les patients atteints d’un spasme hémifacial doivent être traités de lamême manière que pour un blépharospasme unilatéral.

Torticolis spasmodique

Pour le traitement du torticolis spasmodique, la dose de XEOMIN doit êtreadaptée individuellement pour chaque patient selon l'orientation de la tête etdu cou du patient, la localisation de la douleur éventuelle, l'hypertrophie dumuscle, le poids du patient et sa réponse à l’injection.

Au cours de la première session de traitement, la dose maximale de200 unités doit être respectée. En fonction de la réponse, des ajustementspo­sologiques peuvent être réalisés au cours des sessions suivantes. Ne pasadministrer plus de 300 unités au cours d’une séance. Ne pas administrerplus de 50 unités par site d’injection.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de sept jours suivantl'injection. Généralement, l'effet de XEOMIN dure environ 3 à 4 mois ; ilpeut toutefois durer plus ou moins longtemps. Bien que des intervalles detraitement de moins de 10 semaines ne soient pas recommandés, les intervallesde traitement par XEOMIN doivent être adaptés aux besoins cliniques réels etindividuels du patient.

Spasticité des membres supérieurs

La posologie exacte et le nombre de sites d’injection doivent êtreadaptés à chaque patient d'après la taille, le nombre et l'emplacement desmuscles impliqués, la sévérité de la spasticité et la présence d'unefaiblesse musculaire locale.

Doses recommandées par muscle :

La dose totale maximale par session de traitement de la spasticité desmembres supérieurs ne doit pas excéder 500 unités et pas plus de250 unités dans les muscles de l’épaule.

Les patients ont noté une efficacité clinique dans les 4 jours avec uneamélioration maximale du tonus musculaire dans les 4 semaines qui suiventl’injection. Comme l’effet du traitement persiste, en général 12 semaines; les réinjections peuvent être espacées d’au moins 12 semaines. Il peutcependant être plus court ou plus long, et de ce fait, les intervalles detraitement par XEOMIN doivent être adaptés aux besoins cliniques réels etindividuels du patient.

Sialorrhée chronique (adultes)

Une solution reconstituée de concentration de 5 unités/0,1 mL doit êtreutilisée.

XEOMIN est injecté dans les glandes parotides et sous-maxillaires de chaquecôté (quatre injections au total par traitement). La dose est répartie en unratio de 3:2 entre les glandes parotides et sous-maxillaires comme suit:

Le site d’injection doit être proche du centre de la glande.

La dose recommandée est de 100 unités par session de traitement. Cettedose maximale ne doit pas être dépassée.

Bien que les intervalles de traitement de moins de 16 semaines ne soient pasrecommandés, les intervalles de traitement doivent être adaptés aux besoinscliniques réels et individuels des patients.

Sialorrhée chronique (enfants/adoles­cents)

Une solution reconstituée de concentration de 2,5 unités/0,1 ml doitêtre utilisée.

XEOMIN est injecté dans les glandes parotides et sous-maxillaires de chaquecôté (quatre injections au total par traitement). La dose ajustée au poidscorporel est répartie en un ratio de 3:2 entre les glandes parotides etsous-maxillaires comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Aucunerecomman­dation posologique ne peut être faite pour les enfants pesant moins de12 kg.

Le site d’injection doit être proche du centre de la glande.

Les intervalles de traitement doivent être adaptés aux besoins cliniquesréels et individuels de chaque patient, ces intervalles ne devraient pas êtreinférieurs à 16 semaines.

En l'absence d'amélioration dans le mois qui suit la première séanced'injections, il y a lieu de :

· Vérifier cliniquement l’effet de la toxine sur le muscle injecté (ex :un examen électromyographique en milieu spécialisé).

· Analyser les causes de non-réponse telles que : une mauvaise isolationdes muscles injectés, une dose insuffisante, une technique d'injectionina­daptée, une contracture fixe, des muscles antagonistes trop faibles, laformation éventuelle d'anticorps.

· Réévaluer la pertinence d’un traitement par neurotoxine botulinique detype A.

· En l'absence d'effets indésirables lors du traitement initial, unedeuxième session d’injections peut être réalisée dans les conditionssui­vantes :

1) ajustement de la dose, en tenant compte de l'échec précédent ;

2) localisation du muscle à injecter à l’aide de techniques telles que leguidage électromyograp­hique ;

3) respect des intervalles de temps minimum entre les injections.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de XEOMIN dans des indications autres quecelle décrite pour la population pédiatrique dans la rubrique 4.1 n’ont pasété établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite pourdes indications autres que la sialorrhée chronique chez les enfants et lesadolescents âgés de 2 à 17ans et pesant ≥ 12 kg.

Les données cliniques pédiatriques actuellement disponibles avec XEOMINsont détaillées dans la rubrique 5.1.

Toutes les indications

Pour les instructions sur la reconstitution des flacons avant administration,voir rubrique 6.6. Après reconstitution, XEOMIN doit être utilisé pour uneseule session d'injection et pour un seul patient.

XEOMIN est destiné à la voie intramusculaire et intraglandulaire (glandessaliva­ires).

Blépharospasme et spasme hémifacial

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée par voie intramusculaire aumoyen d'une aiguille stérile appropriée (diamètre de 27–30Gauge/0,30–0,40 mm et longueur de 12,5 mm). Le guidage électromyograp­hiquen'est pas nécessaire. Un volume d'injection d'environ 0,05 à 0,1 ml estrecommandé.

XEOMIN est injecté dans la partie interne et externe du muscle orbiculairede la paupière supérieure et dans la partie externe latérale du muscleorbiculaire de la paupière inférieure. Si des spasmes gênent la vision, leproduit peut être injecté dans l'arcade sourcilière, la partie latérale dumuscle orbiculaire et la zone supérieure du visage.

En cas de blépharospasme unilatéral, les injections doivent être limitéesà l’œil atteint.

Les patients atteints d’un spasme hémifacial doivent être traités de lamême manière que pour un blépharospasme unilatéral.

Il n’existe pas d’information d’études cliniques concernant desinjections de XEOMIN dans la zone faciale inférieure. Les muscles de la zonefaciale inférieure ne doivent pas être injectés en raison du risque prononcéde faiblesse locale rapporté dans la littérature faisant suite à desinjections de toxine botulinique dans cette zone chez des patients atteints despasme hémifacial.

Torticolis spasmodique

Une aiguille stérile appropriée (diamètre de 25–30 Gauge/0,30–0,50 mmet longueur de 37 mm) doit être utilisée pour l'injection dans les musclessuperficiels et par exemple, une aiguille de diamètre de 22 Gauge/0,70 mm etde longueur de 75 mm pour des injections dans les muscles plus profonds. Unvolume d'injection d'environ 0,1 à 0,5 ml par site d’injection estrecommandé.

Pour le traitement du torticolis spasmodique, XEOMIN est injecté dans lesterno-cléido-mastoïdien, le muscle élévateur de l'omoplate, les scalènes,le splénius et/ou les trapèzes. Cette liste n'est pas exhaustive car tous lesmuscles contrôlant la position de la tête peuvent être concernés etnécessiter un traitement. En cas de difficulté pour isoler les muscles, lesinjections peuvent être réalisées à l’aide de techniques telles que leguidage électromyographique ou échographique. La masse musculaire et le degréd'hypertrophie ou d'atrophie sont des facteurs à prendre en considération dansle choix de la dose.

La multiplicité des sites d'injection permet une diffusion plus uniforme deXEOMIN dans les zones innervées du muscle dystonique et s'avèreparticu­lièrement utile dans les grands muscles. Le nombre optimal de sitesd’injection dépend de la taille des muscles à dénerver chimiquement.

Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façonbilatérale ni recevoir des doses supérieures à 100 U, en raison d’unrisque accru d'événements indésirables (en particulier de dysphagie).

Spasticité des membres supérieurs

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée au moyen d'une aiguillestérile appropriée (ex : 26 Gauge/0,45 mm de diamètre/37 mm de longueur,pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue ex : 22 Gauge/0,7 mmde diamètre/75 mm de longueur, pour les muscles plus profonds).

La localisation des muscles à l’aide de techniques telles que le guidageélectro­myographique ou l’échographique est recommandée en cas dedifficulté pour isoler un muscle. La multiplicité des sites d’injectionpermet un contact plus uniforme de XEOMIN avec les zones innervées des muscleset s'avère particulièrement utile pour les grands muscles.

Sialorrhée chronique (adultes/enfan­ts/adolescents)

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée dans les glandes au moyend’une aiguille stérile appropriée (par exemple de diamètre 27–30Gauge/0,30–0,40 mm et de longueur 12,5 mm).

Chez l’adulte, un repérage anatomique ou un guidage échographique sonttous deux possibles pour la localisation des glandes salivaires impliquées,tou­tefois la méthode de guidage échographique devrait être privilégiée, carelle pourrait aboutir à un meilleur résultat thérapeutique (voirsection 5.1).

Pour le traitement chez les enfants et les adolescents, un guidageéchograp­hique doit être utilisé. Une anesthésie locale (telle qu’unecrème anesthésiante), une sédation ou une anesthésie combinée à unesédation peuvent être proposées aux enfants et aux adolescents avantl’injection après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risqueset selon la pratique locale du site.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave,syndrome de Lambert-Eaton).

· Infection ou inflammation au site d'injection concerné.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité :

Dans le but d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, lenom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

Généralités :

Avant toute administration de XEOMIN, le médecin doit se familiariser àl’anatomie du patient et à toute modification anatomique consécutive à destraitements chirurgicaux antérieurs.

Des précautions doivent être prises afin de s’assurer que XEOMIN n’estpas injecté dans un vaisseau sanguin.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

· en cas de troubles hémorragiques

· chez les patients sous traitement anticoagulant ou sous un traitementsus­ceptible d’avoir un effet anticoagulant.

Les effets cliniques de la neurotoxine botulinique de type A peuvent varieraux cours des sessions d’injections. Les raisons de ces changements peuventêtre en relation avec la technique de reconstitution, les intervalles detraitement choisis, les sites injectés ou l’activité de la toxine qui peutlégèrement différer selon la procédure de dosage de l’activité biologiquechoisie ou une non-réponse secondaire.

Des effets indésirables, liés à une injection de toxine botulinique detype A mal ciblée peut temporairement paralyser les muscles situés àproximité. De fortes doses peuvent causer une paralysie des muscles situés àdistance du site d’injection.

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine botulinique detype A à distance du site d'administration, ont été rapportés (voirrubrique 4.8). Des cas de mise en jeu du pronostic vital et de décès lesquelsdans certains cas, étaient associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou unefaiblesse extrême, ont été rapportés.

Les patients traités par des doses thérapeutiques peuvent présenter unefaiblesse musculaire excessive.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'uneprise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, detroubles de l’élocution ou de troubles respiratoires.

Des cas de dysphagie ont également été rapportés à la suited’injections dans d’autres sites que les muscles du cou.

Les patients souffrant de troubles neuromusculaires sont plus à risque deprésenter une faiblesse musculaire, en particulier lorsqu’ils sont traitésen intramusculaire. Chez ces patients, la toxine botulinique de type A devraêtre utilisée sous le contrôle d'un médecin spécialiste et uniquement si lebénéfice du traitement l'emporte sur le risque.

Généralement, les patients ayant des antécédents de pneumopathied’in­halation et de dysphagie doivent être traités avec précaution, etparticulièrement dans le cadre d’une dystonie cervicale.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

· Chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique

· Chez les patients présentant d'autres troubles entraînant undysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

· Dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse ou une atrophieprononcée.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avec laneurotoxine botulinique de type A. En cas de réaction d’hypersensibi­litégrave (ex : réaction anaphylactique) et/ou immédiate, un traitement médicalapproprié doit être instauré.

Des doses trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formationd'an­ticorps et conduire à un échec thérapeutique (voir rubrique 4.2).

La formation potentielle d’anticorps peut être minimisée parl’administration de la plus petite dose efficace indiquée et ce, dans lerespect des intervalles d’injection minimum entre 2 sessions.

De rares notifications spontanées de décès parfois associés à unepneumopathie d’inhalation chez les enfants atteints de paralysie cérébralegrave après traitement avec des produits à base de toxine botulinique, ycompris après une utilisation hors indication (région du cou) ont étésignalés. Le risque est considéré comme particulièrement élevé chez lespatients pédiatriques dont l'état de santé sous-jacent est médiocre ou chezles patients présentant une faiblesse neurologique importante, une dysphagie,ou chez les patients ayant des antécédents récents de pneumopathied’in­halation ou de maladie pulmonaire.

Blépharospasme et spasme hémifacial

Des injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieuredoivent être évitées afin de réduire la survenue d’une ptose. Une diplopiepeut survenir en cas de diffusion de la neurotoxine botulinique dans le muscleoblique inférieur. Eviter d’injecter dans la partie médiane de la paupièreinférieure pour réduire ce risque.

Du fait de l'activité anticholinergique de la neurotoxine botulinique detype A, XEOMIN doit être utilisé avec précaution chez les patients à risquede développer un glaucome par fermeture de l'angle.

Afin de prévenir l'apparition d'un ectropion, des injections dans lapaupière inférieure doivent être évitées et, si besoin, un traitementvigoureux en cas de lésion épithéliale doit être initié à base de collyreprotecteur, de pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou par occlusion del'œil à l’aide d’un bandeau ou de tout autre moyen similaire.

La diminution du clignement due à l'injection de XEOMIN dans le muscleorbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à unelésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, enparticulier chez les patients ayant présenté des troubles du nerf crânien(nerf facial). Des tests de sensibilité cornéenne doivent être effectuéschez les patients ayant été opérés des yeux.

Des ecchymoses se produisent facilement dans les tissus mous de la paupière.L'ap­plication d'une légère pression immédiatement après l'injection peutlimiter ce risque.

Torticolis spasmodique

XEOMIN doit être injecté avec précaution lors de l’injection au niveaudes sites situés à proximité de zones sensibles telles que la carotide,l’apex des poumons et l’œsophage.

Il convient de rappeler aux patients précédemment akinétiques ousédentaires que la reprise d’activités après l’injection de XEOMIN doitêtre progressive.

Les patients doivent être informés que les injections de XEOMIN pour letraitement du torticolis spasmodique peuvent provoquer une dysphagie légère àsévère avec un risque de fausses routes et de dyspnée. Des mesures peuvents'avérer nécessaires comme par exemple la pose d’une sonde d'alimentation­gastrique (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue d’une dysphagie estminimisé en limitant la dose d’injection à 100 unités maximum dans lemuscle sterno-cléido-mastoïdien. Les patients ayant une faible massemusculaire au niveau du cou ou qui nécessitent des injections bilatérales dansle muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent des risques plus élevés.L'apparition d'une dysphagie est liée à l'effet pharmacologique de XEOMINsuite à la diffusion de la neurotoxine dans la musculature œsophagienne.

Spasticité des membres supérieurs

XEOMIN doit être injecté avec précaution lors de l’injection au niveaudes sites situés à proximité de zones sensibles telles que la carotide,l’apex des poumons et l’œsophage.

Il convient de rappeler aux patients précédemment akinétiques ousédentaires que la reprise d’activités après l’injection de XEOMIN doitêtre progressive.

XEOMIN comme traitement local de la spasticité, a été étudié enassociation avec les traitements habituels et ne vise pas à les remplacer.XEOMIN n'est pas efficace dans l'amélioration des mouvements au niveau d'unearticulation touchée par une contracture musculaire fixe.

L’apparition ou la récurrence de crises convulsives ont été rapportéeschez les patients prédisposés. L’imputabilité à la toxine botulinique detype A n’a pas été établie.

Sialorrhée chronique (adultes/enfan­ts/adolescents)

En cas de sialorrhée induite par un médicament (par exemple pararipiprazole, clozapine, pyridostigmine), il faut tout d’abord envisager lapossibilité de remplacer, de réduire ou même d’arrêter le médicamentconcerné avant d’utiliser XEOMIN pour le traitement de la sialorrhée.

L’efficacité et la sécurité de XEOMIN chez les patients atteints desialorrhée induite par un médicament n’ont pas été étudiées.

Si des cas de sécheresse buccale se développent en association avecl’adminis­tration de XEOMIN, une réduction de dose doit êtreconsidérée.

Une visite dentaire au début du traitement est recommandée. Le dentistedoit être informé du traitement de la sialorrhée avec XEOMIN pour êtrecapable de prendre les mesures appropriées pour la prophylaxie des caries.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interactions n’a été réalisée.

Théoriquement, l'effet de la neurotoxine botulinique peut êtrepotentialisé par les aminosides ou par d'autres médicaments qui interfèrentavec la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de typetubocurarine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de XEOMIN avec des aminosides oula spectinomycine nécessite une vigilance particulière. Les myorelaxantspé­riphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin en réduisant ladose de départ du myorelaxant ou en utilisant une substance à actionintermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substancesayant des effets plus durables.

Lors de l’irradiation de la tête et du cou y compris des glandessalivaires, et/ou la co-administration d’anticholiner­giques (par exempleatropine, glycopyrronium, scopolamine) l’effet de XEOMIN peut être augmentédans le cadre du traitement de la sialorrhée. Le traitement de la sialorrhéeavec XEOMIN pendant la radiothérapie n’est pas recommandé.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de XEOMIN.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas actuellement de données appropriées sur l'utilisation de laneurotoxine botulinique de type A pendant la grossesse. Les études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez la femme n'est pas connu.

Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse àmoins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel justifie lerisque.

Il n’existe pas de données quant à l’excrétion de la neurotoxinebo­tulinique de type A dans le lait maternel. Par conséquent, XEOMIN ne doitpas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la neurotoxinebo­tulinique de type A. Aucun effet sur la fertilité du mâle ou de la femellen’a été mis en évidence au cours des études précliniques (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

XEOMIN a une influence légère à modérée sur la capacité à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informésqu’en cas d’asthénie, de faiblesse musculaire, de vertiges, de troubles dela vision ou d’affaissement des paupières, la conduite ou les activitéspoten­tiellement dangereuses doivent être évitées.

4.8. Effets indésirables

Généralement, les effets indésirables se manifestent au cours de lapremière semaine suivant le traitement et sont de nature transitoire. Ils sontdus à la substance active, à la technique d’injection ou aux deux.

Effets indésirables liés à l’injection

Des douleurs localisées, une inflammation, des paresthésies, unehypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un œdème, un érythème, unprurit, une infection localisée, un hématome, un saignement et/ou desecchymoses peuvent apparaître. La douleur liée à la piqûre et/ou àl'anxiété peut induire une réponse vagale, avec hypotension transitoire,nausée, acouphène et syncope.

Effets indésirables liés à la classe

Une faiblesse musculaire localisée est un effet pharmacologique attendu dela toxine botulinique de type A.

Diffusion de la toxine

Des effets indésirables liés à une réelle diffusion de la toxine de typeA à distance du site d’injection ont été très rarement rapportés(faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d’inhalation avecissue fatale dans certains cas) (voir section 4.4).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et/ou immédiates incluant deschocs anaphylactiques, une maladie sérique, une urticaire, un œdème destissus mous et une dyspnée ont été rarement rapportés. Certaines de cesréactions ont été décrites à la suite d’injection de toxine botuliniquede type A conventionnelle soit seule soit en association avec d’autres agentsconnus pour causer des réactions similaires.

Expérience clinique des effets indésirables

Sur la base des études cliniques, la fréquence des effets indésirables estdonnée pour chaque indication. La fréquence est définie comme suit : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé sur les donnéesdisponi­bles).

Des effets indésirables similaires à ceux du blépharospasme peuvent êtreattendus avec le spasme hémifacial.

Le traitement du torticolis spasmodique peut causer une dysphagied’in­tensité variable avec un risque de fausses routes nécessitant uneintervention médicale. La dysphagie peut persister 2 à 3 semaines aprèsl’injection. Un cas de dysphagie persistant jusqu’à cinq mois a étérapporté.

Des cas de sécheresse buccale persistante (> 110 jours) d’intensitésévère ont été rapportés, ce qui pourrait entraîner d’autrescompli­cations comme une gingivite, une dysphagie et des caries.

Sialorrhée chronique (enfants/adoles­cents)

Depuis la mise sur le marché de XEOMIN, les effets indésirables suivantsont été rapportés à une fréquence inconnue :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Veuillez consulter les informations sur les risques associés à unediffusion locale ou à distance de la toxine dans le paragraphe 4.4.

Des doses importantes de toxine botulinique peuvent provoquer, par diffusionà distance du site d’injection, des paralysies neuromusculaires prononcéesavec une variété de symptômes. Les symptômes peuvent se traduire par unefaiblesse généralisée, un ptosis, une diplopie, des troubles de larespiration ou d’élocution, une paralysie des muscles respiratoires ou destroubles de la déglutition pouvant entraîner une pneumopathied'in­halation.

En cas de surdosage, une surveillance médicale des symptômes évocateurs defaiblesse musculaire excessive ou de paralysie musculaire doit être mise enplace. Un traitement symptomatique peut être nécessaire et une assistanceres­piratoire peut être requise en cas de paralysie des musclesrespira­toires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres myorelaxants, agents à actionpériphérique, Code ATC : M03AX01.

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergiquedans la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine.Les terminaisons nerveuses de la plaque motrice ne répondent plus auximpulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs au niveaude cette plaque motrice (dénervation chimique). La formation de nouvellestermi­naisons nerveuses et de plaques motrices permet le rétablissement d'unetransmission par impulsion au niveau de la plaque motrice.

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur lesterminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédéséquentiel en quatre temps faisant intervenir les étapes suivantes:

· Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A sefixe de manière hautement sélective et avec une très forte affinité auxrécepteurs cholinergiques.

· Internalisation : invagination de la membrane nerveuse terminale etencapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

· Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de laneurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule ; le pont disulfureest rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dansle cytosol.

· Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive defaçon très sélective la protéine cible spécifique (SNAP 25) qui estindispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuseintervient normalement dans les 3 à 4 mois qui suivent l’injectionin­tramusculaire, après régénération des terminaisons nerveuses etrétablissement des connexions avec la plaque motrice.

L’équivalence thérapeutique d’une dose unique de XEOMIN a étédémontrée contre le comparateur Botox (complexe d`onabotulinumtoxin A outoxine botulinique de type A 900kD) dans deux études comparatives de phase 3,une réalisée chez des patients atteints de blépharospasme (étude MRZ60201–0003, n=300) et une autre réalisée chez des patients atteints detorticolis spasmodique (étude MRZ 60201–0013, n=463). Les résultats de cesétudes suggèrent également que XEOMIN et ce comparateur ont des profilsd’efficacité et de tolérance comparables chez les patients présentant unblépharospasme ou un torticolis spasmodique pour un ratio de conversion de dosede 1:1 (voir rubrique 4.2)

Blépharospasme

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contreplacebo a été réalisée chez des patients présentant un blépharospasme­essentiel bénin (N=109). Les patients présentaient à l’inclusion unsous-score de sévérité ≥ 2 sur l’échelle Jankovic (JRS) avec uneréponse clinique satisfaisante et stable à un traitement parBotox(onabo­tulinumtoxin A) .

Les patients randomisés (2:1) étaient traités avec une dose unique deXEOMIN (n=75) ou de placebo (n=34) à la même posologie (± 10%) que les2 sessions d’injection par le produit comparateur qui ont précédél’inclusion. La dose maximale autorisée dans cette étude était de50 unités par œil avec une moyenne de 32 unités par œil pour XEOMIN.

Le critère principal d’efficacité, défini par la modification dusous-score de sévérité sur l’échelle JRS à 6 semaines par comparaison àla baseline (ITT), a été évalué en intention de traiter (ITT) sachant queles données manquantes étaient remplacées par la dernière donnée disponibledu patient. La différence de –1,0 point (IC95%:-1,4;-0,5) du sous-score desévérité sur l’échelle JRS entre la baseline et à 6 semaines retrouvéeentre le groupe XEOMIN et le groupe placebo, est statistiquement significative(p<0,001).

Les patients pouvaient être inclus dans la période d’extension si unenouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu’à cinqinjections de XEOMIN. Un intervalle minimum d’au moins 6 semaines étaitrequis entre 2 sessions d’injection. La durée totale de l’étude était de48 à 69 semaines. Au cours de cette étude, les intervalles médians dessujets traités par XEOMIN était compris entre 10,14 (1er intervalle) et12,00 semaines (du 2nd au 5ème intervalle).

Une autre étude clinique contrôlée de phase III, en double aveugle versusplacebo, comportant une phase d’extension ouverte, a été réalisée afind’évaluer l’efficacité de XEOMIN sur un total de 61 patients, présentantun diagnostic clinique de blépharospasme essentiel bénin avec un sous-score desévérité ≥ 2 sur la base de l’échelle d’évaluation Jankovic RatingScale (JRS) et naïfs de traitement par la toxine botulique, c’est-à-diren’ayant reçu aucun traitement de toxine botulique pour leur blépharospasme­depuis au moins 12 mois avant l'administration de XEOMIN. Au cours de la phaseprincipale (6–20 semaines), les patients randomisés étaient traitésrespec­tivement avec une dose unique de XEOMIN 12,5 unités par œil (n-22),XEOMIN 25 unités par œil (n-19) ou placebo (n=20). Les patients nécessitantune nouvelle injection pouvaient poursuivre la phase d'extension et recevoir unenouvelle injection de XEOMIN.

Pendant la phase principale, la durée médiane d'intervalle de traitementétait de 6 semaines dans le groupe placebo, de 11 semaines dans le groupetraité avec 12,5 unités par œil, et de 20 semaines dans le groupe traitéavec 25 unités par œil. La variation du LS moyen d’ANCOVA entre la valeurinitiale et la semaine 6 par rapport au placebo (IC 95%) au niveau del’évolution du sous-score de sévérité de JRS était statistiquemen­tsignificative, –1,2 (-1,9 ;-0,6) dans le groupe XEOMIN 25 unités par œilalors qu’elle n’était pas statistiquement significative, –0,5 (1,1 ;0,2) dans le groupe XEOMIN 12,5 unités par œil.

Pendant la phase d'extension, les patients ont reçu une injection de XEOMIN(n-39) à une dose moyenne proche de 25 unités (intervalle : 15–30 unités)par œil et la durée médiane d’'intervalle de traitement était de19,9 semaines.

Torticolis spasmodique

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contreplacebo a été réalisée chez des patients présentant une dystonie cervicaleà prédominance rotationnelle (N=233). Les patients présentaient àl’inclusion un score total ≥ 20 sur l’échelle TWSTRS (Toronto WesternSpasmodic Torticolis Rating Score). Les patients randomisés (1:1:1) étaienttraités avec une dose unique de XEOMIN 240 unités (n=81), XEOMIN 120 unités(n=78) ou de placebo (n=74). Le nombre et les sites d’injection étaientdéterminés par l’investigateur.

Le critère principal d’efficacité, défini par la modification du LSmoyen à 4 semaines par comparaison à la baseline (ITT), a été évalué enintention de traiter (ITT) sachant que les données manquantes étaientremplacées par la valeur à la baseline du patient. La modification du scoretotal TWSTRS entre la baseline et la semaine 4 était significativement plusimportante dans le groupe XEOMIN que dans le groupe placebo (p<0,001 pourtous les modèles statistiques). Ces différences étaient égalementsigni­ficatives sur le plan clinique : –9,0 points entre XEOMIN 240U et leplacebo ; –7,5 points entre XEOMIN 120U et le placebo dans ce modèlestatistique.

Les patients pouvaient être inclus dans la période d’extension si unenouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu’à cinqinjections de XEOMIN 120U ou 240U. Un intervalle minimum d’au moins6 semaines était requis entre 2 sessions d’injection. La durée totale del’étude était de 48 à 69 semaines. Au cours de cette étude, lesintervalles médians des sujets traités par XEOMIN était compris entre 10,00(1er intervalle) et 13,14 semaines (du 3ème au 6ème intervalle).

Spasticité des membres supérieurs (adultes)

Dans l'étude pivot multicentrique réalisée en double-aveugle, contreplacebo chez des patients présentant une spasticité des membres supérieurs enpost-AVC, 148 patients ont été randomisés : XEOMIN (n=73) ou Placebo (n=75).La dose cumulée après traitements répétés jusqu'à 6 fois dans l'étudeclinique était en moyenne de 1333 unités (maximum 2395 unités) et ce, pourune période de traitement jusqu’à 89 semaines.

Le critère primaire d'efficacité (taux de réponse des fléchisseurs dupoignet au score d'Ashworth à la semaine 4) était défini comme uneamélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth en 5 points. Lespatients traités par XEOMIN (taux de réponse: 68,5%) avaient 3,97 fois plusde chances d'être répondeurs en comparaison aux patients sous placebo (taux deréponse: 37,3% ; IC95% : 1,90–8,30 ; p < 0,001, population en ITT).

Cette étude à dose fixe n'a pas été conçue pour distinguer les patientsde sexe féminin et masculin. Néanmoins, dans une analyse post-hoc, les taux deréponse étaient plus élevés chez la femme (89,3%) par rapport à l'homme(55,6%), la différence étant statistiquement significative pour les femmesseulement. Toutefois, les taux de réponse des hommes sur l'échelle d'Ashworthaprès 4 semaines de traitement par XEOMIN, étaient plus élevés dans tousles groupes musculaires traités comparativement au placebo. Basée sur lademande du patient de se faire retraiter, la durée médiane de l’effet danscette étude pivot suivie par la période d’extension en ouvert était de14 semaines (intervalles interquartiles : 13 à 17 semaines) avec, pour lamajorité des cycles d’injection (95,9%), un intervalle compris entre 12 et28 semaines.

Les taux de réponse étaient comparables chez l'homme et chez la femme aucours de la période de prolongation en ouvert de l'étude pivot (dosesvariables autorisées au cours de cette période), pour laquelle 145 patientsont été inclus et ont reçu jusqu'à 5 sessions d'injection, ainsi que dansl'étude en simple aveugle (EudraCT N°2006–003036–30) où l'efficacité etla sécurité de XEOMIN, à deux dilutions différentes, ont été évaluéeschez 192 patients présentant une spasticité des membres supérieursd'é­tiologies diverses.

Une autre étude clinique contrôlée de phase III, réalisée en doubleaveugle contre placebo, a inclus 317 patients, naïfs de tout traitement,pré­sentant une spasticité du membre supérieur post AVC depuis au moins3 mois. Au cours de la phase principale (PP), une dose totale de 400 unitésde XEOMIN a été injectée par voie intramusculaire en fonction de l’objectifclinique principal choisi entre la flexion du coude, la flexion du poignet ou lepoing serré, ainsi que dans tout autre groupe musculaire atteint (n=210).L’analyse du critère principal et de l’ensemble des critèresd’effi­cacité à 4 semaines ont démontré une amélioration significative dutaux de répondeurs (score d’Ashworth), du score d’Ashworth versus baselineet de l’impression globale de l’investigateur.

296 patients ayant finalisé la PP ont été inclus dans la phased’extension en ouvert (OLEX) et ont reçu jusqu’à 3 injections à chaquecycle. Les patients étaient traités avec une seule dose totale de 400 unitésde XEOMIN répartie à l’ensemble des muscles affectés puis suivis12 semaines. La durée totale de l’étude était de 48 semaines.

Une étude de phase III en ouvert, évaluant, entre autres, le traitement desmuscles de l’épaule, a inclus 155 patients présentant une spasticité desmembres supérieurs et des membres inférieurs. Des doses jusqu’à600 unités de XEOMIN dans le membre supérieur pouvaient être administrées.Cette étude a montré une corrélation positive entre l’augmentation desdoses de XEOMIN et l’amélioration des patients ; amélioration objectivéepar le score d’Ashworth et par d’autres variables d’efficacité ; sansmodification de la sécurité des patients ou du profil de tolérance deXEOMIN.

Spasticité des membres inférieurs et supérieurs due à une paralysiecérébrale (enfants / adolescents)

Membres inférieurs

Dans une étude clinique de phase III en double aveugle, dose-effet engroupes parallèles, incluant 311 enfants (âgés de 2 à 17 ans) présentantune spasticité uni ou bilatérale des membres inférieurs due à une paralysiecérébrale. Pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs,XEOMIN a été administré dans les trois groupes de traitement suivants(4 unités / Kg poids corporel avec un maximum de 100 unités, 12 unités /kg de poids corporel avec un maximum de 300 unités ou 16 unités / kg depoids corporel avec un maximum de de 400 unités) pour le traitement des deuxschémas cliniques sélectionnés des membres inférieurs (pied équin, genoufléchi, adduction de cuisse).

Dans cette étude, le groupe ayant reçu une dose faible devait servir degroupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n’a étédémontrée entre la dose faible et la dose forte, ni sur le critère principalni sur le co-critère principal d’efficacité. Le changement du LS-Mean (SE,IC 95%) entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 4 après injectiondu score de l’échelle d'Ashworth du fléchisseur plantaire était pour ladose forte de –0,70 (0,061, IC 95% ; –0,82 ; –0,58) et pour la dosefaible –0,66 (0.084, IC 95% : –0,82 ; –0,50) avec une valeur de p de0.650. L’amé­lioration du tonus musculaire ne se traduisait pas par uneffet sur la fonction ou sur l’échelle d’impression globale desinvestigateurs. La posologie adéquate de XEOMIN pour le traitement de laspasticité des membres inférieurs chez les enfants et les adolescents ne peutpas être déterminée.

Aucun événement indésirable inattendu n'a été observé lors dutraitement en double aveugle et du traitement en ouvert à long terme avecXEOMIN sur quatre cycles d'injection.

Membres supérieurs

Une deuxième étude clinique de phase III en double aveugle, dose-effet engroupe parallèle, incluant 350 enfants et adolescents (âgés de 2 à17 ans) atteints de spasticité des membres supérieurs seuls ou associés àune spasticité des membres supérieurs et inférieurs, due à une paralysiecérébrale traités par XEOMIN.

Concernant le traitement du membre supérieur (fléchissement du coude, dupoignet, du poing, de l'avant-bras en pronation, du pouce dans la paume) ou dela spasticité combinée des membres supérieurs et des membres inférieurs(pied équin, genou fléchi, adduction de cuisse), lors de la phase principale(PP), XEOMIN a été administré en trois groupes avec un cycle d'injection:2 à 5 unités / kg de poids corporel avec un maximum de 50 à 125 unités,6 à 15 unités / kg de poids corporel avec un maximum de 150 à 375 unitéset 8 à 20 unités / kg poids corporel avec un maximum de 200 à500 unités. Les patients ont poursuivi lors de la phase d’extension avec3 cycles d’injection à la dose la plus élevée.

Une différence statistiquement significative entre les doses faible etélevée a été observée dans le changement par rapport à la valeur initialedans l'échelle d'Ashworth pour le fléchisseur du coude ou du poignet à lasemaine 4 après l'injection –0,22 (0,091; IC à 95%: –0,40; –0,04) p= 0,017. Les améliorations du tonus musculaire ne se sont pas traduites par uneffet sur la fonction et sur l'échelle de l'impression globale du changementdes investigateurs. La posologie adéquate de XEOMIN pour le traitement de laspasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques ne peut doncpas être déterminée à partir de cette étude.

Aucun problème de tolérance inattendue n'a été signalé dans letraitement de la spasticité des membres supérieurs et inférieurs avec XEOMINjusqu'à quatre cycles d'injection (14 ± 2 semaines chacun).

Sialorrhée chronique (adultes)

L’étude pivot de phase III en double aveugle, contre placebo a étéréalisée chez des patients (n=184) présentant une sialorrhée de plus detrois mois résultant d’une maladie de Parkinson, d’un parkinsonisme­atypique, d’un accident vasculaire cérébral ou d’un traumatismecrânien.

Au cours de la phase principale (PP), une dose totale de XEOMIN (100 ou75 unités) ou de placebo a été injectée en intraglandulaire à un ratio dedose défini de 3:2 dans les glandes salivaires parotides et sous-maxillairesres­pectivement.

À la quatrième semaine, une amélioration d’au moins 1 point sur le GICS(co-critère principal d’évaluation) a été observée chez 73% des patientstraités par 100 unités de XEOMIN comparativement à 44% des patients dugroupe placebo. L’analyse de suivi d’efficacité des deux co-critèresprincipaux (uSFR et GICS à la semaine 4 post injection) a démontré desaméliorations statistiquement significatives du groupe traité par des unitésde 100 en comparaison avec le placebo. Les améliorations des paramètresd’ef­ficacité aux semaines 8 et 12 après l’injection ont pu êtredémontrées et ce jusqu’à la fin de la PP à la semaine 16. Les variablesdes co-critères principaux d’efficacité à la semaine 4 ont montré desrésultats supérieurs pour le guide échographique par ultrasons en comparaisonavec la méthode de repérage anatomique (pour uSFR valeur de p 0.019 vs0,099 et pour GICS valeur de p 0,003 vs 0,171).

173 patients traités ont terminé la PP et ont été inclus dans la phased’extension (PE). La PE consistait en trois cycles de doses administrées enaveugle, chacun avec une seule séance de traitement (dose totale de 100 ou75 unités de XEOMIN, avec le même ratio de dose que dans la PP) suivisd’une période d’observation de 16 semaines. 151 patients ont terminé laPE. Les résultats de la PE confirment les conclusions de la PP en montrant lesaméliorations continues du traitement de 100 unités XEOMIN.

Sialorrhée chronique (enfants/adoles­cents)

Dans un essai clinique de phase III en double aveugle, contrôlé versusplacebo, un total de 255 enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) ayantun poids corporel (PC) d'au moins 12 kg et souffrant de sialorrhée chroniqueassociée à des troubles neurologiques et/ou à une déficience intellectuelleont été traités. Au cours de la phase principale (PP), 220 patients âgésde 6 à 17 ans ont reçu un traitement par XEOMIN selon la classe de poidscorporel et ce jusqu'à 75 U, ou un placebo. Le traitement a été administrépar voie intraglandulaire sous repérage échographique à un ratio de dosedéfini de 3:2 dans les glandes salivaires parotides et sous-maxillaires,res­pectivement.

L’analyse des deux co-critères d’efficacité (uSFR et GICS à la semaine4 post injection) a démontré des améliorations statistiquemen­tsignificatives et cliniquement pertinentes du groupe XEOMIN par rapport auplacebo. Pour ces deux critères d’efficacité, des différencessta­tistiquement significatives entre les groupes de traitement ont étéobservées jusqu'à la fin de la PP à la semaine 16.

Les 35 enfants âgés de 2 à 5 ans ont été traités avec XEOMIN selonleur classe BW, aucun bras placebo n'a été utilisé comme contrôle afin demontrer une amélioration des variables d'efficacité étudiées similaire àcelle observée dans le groupe de traitement XEOMIN 6–17 ans.

247 patients ont participé au premier cycle de la phase d'extension enouvert (OLEX). L'OLEX consistait en trois cycles supplémentaires, chacun avecune seule séance de traitement suivie d'une période d'observation de16 semaines. Tous les patients ont reçu XEOMIN selon le même schémaposologique prédéterminé et le même ratio de dose que celui utilisé dans laPP. Au total, 222 patients ont participé à l’OLEX. Les résultats de laphase OLEX ont confirmé les conclusions de la PP, montrant des améliorationscon­tinues du traitement. Aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n’aété identifié.

Population pédiatrique

L’agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecXEOMIN :

· dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de la dystonie

· dans la population pédiatrique entre 0 et 24 mois dans le traitement dela spasticité des muscles et de la sialorrhée chronique.

Voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation­pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études de distribution et de cinétique classiques ne peuvent pas êtreeffectuées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance activeest administrée en très petites quantités (picogrammes par injection) et selie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveusescholi­nergiques.

La toxine botulinique naturelle de type A est un complexe de haut poidsmoléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autresprotéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinan­tes.Contraire­ment à la toxine botulinique de type A conventionnelle, XEOMINcontient la neurotoxine pure (150 kD) puisque celle-ci est dénuée deprotéines complexantes et de ce fait, contient peu de protéines étrangères.La teneur en protéines étrangères administrée est considérée comme l’undes facteurs d’échec secondaire au traitement.

La neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait untransport axonal rétrograde après injection intramusculaire. Le passagetranssy­naptique rétrograde de la neurotoxine botulinique active de type A dansle système nerveux central n'a cependant pas été observé aux dosesthérapeutiques préconisées.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs membranaires estendocytosée dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25)puis est dégradée par voie intracellulaire. Les molécules de la neurotoxinebo­tulinique de type A circulant librement, qui n'ont pas été liées auxrécepteurs des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, subissentun processus de phagocytose ou de pinocytose et sont dégradées comme touteautre protéine circulant librement.

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique n'a étéconduite chez l'homme.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme au cours des études conventionnelles de pharmacologie de sécuritécardi­ovasculaire et intestinale.

Les conclusions des études de toxicité à doses répétées sur latoxicité systémique de XEOMIN après injection intramusculaire chez l’animaltelles qu’atonie, parésie et atrophie du muscle injecté, étaientessenti­ellement liées à l'activité pharmacodynamique.

De même, le poids de la glande salivaire sous-maxillaire injectée a étéréduit à toutes les doses, et une atrophie acineuse des glandes salivaires aété observée à la dose la plus élevée de 40 unités/kg après quatreinjections répétées de XEOMIN à 8 semaines d’intervalle chez le rat.

Aucun signe d'intolérance locale n'a été noté. Les études de toxicitésur la reproduction réalisées avec XEOMIN chez le lapin n’ont pas montré detoxicité sur la fertilité du mâle ou de la femelle ni d’effet direct sur ledéveloppement embryo-fœtal ou sur le développement pre- et post-natal chez lerat et/ou le lapin. Cependant des études d’embryotoxicité, aprèsadministration quotidienne, hebdomadaire ou bihebdomadaire de XEOMIN à unefemelle, à des doses exposant la femelle à une perte de poids ; uneaugmentation du nombre d'avortements chez le lapin et une légère diminution dupoids du fœtus chez le rat ont été observées.

Une exposition systémique en continu de femelles gravides pendant la phasesensible (inconnue) de l'organogenèse comme pré-requis pour l'inductiond'effets tératogènes ne peut pas nécessairement être envisagée dans cesétudes.

Dans une étude de toxicité juvénile post-sevrage chez le rat, une atrophiede l'épithélium germinal testiculaire et une hypospermie ont été observéesà la dose la plus élevée testée (30 unités / kg / adm) sans aucuneincidence sur la fertilité masculine. Lorsque les mâles et les femelles ontété appariés à l'âge de 14 semaines, la performance d'accouplement a étéréduite chez les mâles exposés à la dose élevée, probablement en raison dela faiblesse du membre ou du poids corporel nettement inférieur. En l'absencede tout effet sur le nombre moyen de corps jaunes, la perte préimplantato­ireétait augmentée à 10 unités / kg / adm et plus. Que cette constatation soitun effet induit pour l'homme ou pour la femme n'a pas pu être clarifié demanière concluante.

En conséquence, les marges de sécurité cliniques étaient généralementé­troites à fortes doses.

Aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été conduiteavec XEOMIN.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine.

Saccharose.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon fermé: 3 ans

Solution reconstituée : la stabilité physique et chimique en coursd’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'unpoint de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation de lasolution reconstituée relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et nedevraient pas excéder 24 heures à une température comprise entre +2°C et+8°C, à moins que la reconstitution n’ait été effectuée dans desconditions d’asepsie maitrisées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type 1), muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) etd’une bague de sécurité (aluminium).

Boîtes de 1, 2, 3, 4 ou 6 flacons, chacun contenant 200 unités.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution

XEOMIN est reconstitué avant utilisation avec une solution injectable dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La reconstitution et la dilutiondoivent être réalisées selon les bonnes pratiques cliniques,par­ticulièrement dans le respect de l'asepsie.

Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et préparer lesseringues sur des supports papier doublés de plastique pour recevoir toutdéversement accidentel. Un volume approprié de solution de chlorure de sodiumest aspiré dans une seringue (voir tableau de dilution). Une aiguille courte enbiseau de 20–27 Gauge est recommandée pour la reconstitution.

Après insertion verticale de l’aiguille à travers le bouchon encaoutchouc, le solvant est injecté délicatement dans le flacon afind’éviter la formation de mousse. Si la dépression n'entraîne pasl'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon, le flacon doit être jeté.La seringue doit être retirée du flacon et XEOMIN doit être mélangédélicatement au solvant par des mouvements circulaires et par retournement duflacon. La solution ne doit pas être mélangée vigoureusement. Si besoin,l’aiguille ayant servi à la reconstitution de la solution peut rester dans leflacon. Le volume de produit nécessaire est aspiré avec une nouvelle seringuestérile adaptée à l’injection.

La solution reconstituée de XEOMIN est limpide et incolore.

XEOMIN ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée présente unaspect trouble ou si elle contient des particules ou des matièresflocon­neuses.

Afin de prévenir tout surdosage accidentel, il convient de bien s’assurerlors de la reconstitution du produit que le volume de solvant est adapté à laprésentation choisie. Si différentes présentations sont utilisées au coursd’une même séance d’injection, il convient de s’assurer que le volume desolvant utilisé lors de la reconstitution du produit donne le bon nombred’unités par 0,1ml. Le volume de solvant à ajouter diffère entre XEOMIN50 unités, XEOMIN 100 unités et XEOMIN 200 unités. Chaque seringueutilisée doit être identifiée en conséquence.

Les concentrations possibles pour XEOMIN 200 unités sont indiquées dans letableau suivant :

Toute solution injectable qui a été conservée pendant plus de 24 heureset toute fraction de solution injectable restante ou non utilisée doivent êtrejetées.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons,des seringues et matériels utilisés.

Tous flacons non utilisés ou contenant des solutions reconstituées­résiduelles et/ou les seringues peuvent être autoclavés.

Il est également possible d’inactiver toute fraction restante de XEOMINpar addition d’éthanol à 70%, d’isopropanol à 50%, de lauryl sulfate desodium à 0,1% (détergent anionique), d’une solution diluée d'hydroxyde desodium (NaOH 0,1 N) ou d’une solution diluée d'hypochlorite de sodium (NaOClà au moins 0,1%).

Les flacons utilisés, seringues et matériels ne doivent pas être vidésmais doivent être jetés dans des récipients adaptés et éliminésconfor­mément à la règlementation locale en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxinebotulinique de type A

· Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibéd'une des solutions listées ci-dessus pour la poudre ou bien avec un matérielabsorbant sec pour le produit reconstitué.

· Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant,imbibé d'une des solutions listées ci-dessus puis séchées.

· Si le flacon est brisé, il faut procéder comme indiqué ci-dessus auramassage méticuleux des particules de verre et essuyer le produit, en évitanttoute coupure cutanée.

· En cas de contact avec la peau, la zone touchée doit être rincéeabondamment à l'eau.

· En cas de contact avec les yeux, ils doivent être rincésabondamment avecde l'eau ou avec une solution pour lavage ophtalmique.

· En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou unepiqûre, la peau doit être abondamment rincée avec de l'eau. Les mesuresmédicales appropriées en fonction de la dose injectée doivent êtreprises.

Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doiventêtre scrupuleusement suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERZ PHARMACEUTICALS GMBH

ECKENHEIMER LANDSTRASSE 100

60318 FRANKFURT / MAIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 221 5 2 : 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinumde type A en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium), boîte de 1 flacon.

· 34009 550 221 6 9 : 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinumde type A en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium), boîte de 2 flacons.

· 34009 550 221 7 6 : 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinumde type A en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium), boîte de 3 flacons.

· 34009 550 221 8 3 : 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinumde type A en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium), boîte de 4 flacons.

· 34009 550 221 9 0 : 200 unités de neurotoxine de Clostridium botulinumde type A en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium), boîte de 6 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 juin 2016.

Date de premier renouvellement : 31 janvier 2020

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

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