XYBILUN 75 mg, film orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XYBILUN 75 mg, film orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafilcitra­te...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........105,3 mg

Quantité correspondante desildénafil.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......75 mg

Pour un film orodispersible

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Film orodispersible.

Bande de film rectangulaire, souple, bleu clair, opaque (30 mm x45 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

XYBILUN est indiqué chez les hommes adultes présentant des troubles del’érection, ce qui correspond à l’incapacité d’obtenir une érection dupénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que XYBILUN soit efficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l’adulte

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ uneheure avant toute activité sexuelle. En fonction de l’efficacité et de latolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dosemaximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d’utilisation estd’une fois par jour.

Si le médicament est pris avec de la nourriture, l’action de XYBILUN peutêtre retardée par rapport à une prise à jeun (voir rubrique 5.2).

Un ajustement de la dose n’est pas requis chez les personnes âgées (≥65 ans).

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe « utilisation chezl’adulte » s’appliquent aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance créatinine = 30 à 80 mL/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min),l’uti­lisation d’une dose de 25 mg doit être envisagée. Selonl’efficacité et la tolérance, la dose peut être progressivement portée à50 mg jusqu’à 100 mg, si nécessaire.

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l’utilisation d’une dosede 25 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de latolérance, la dose peut être progressivement portée à 50 mg et jusqu’à100 mg, si nécessaire.

XYBILUN est contre-indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

A l’exclusion du ritonavir pour lequel l’association n’est pasconseillée (voir rubrique 4.4), l’utilisation d’une dose initiale de 25 mgdoit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant pardes inhibiteurs du CYP 3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension orthostatiquechez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients soustraitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d’initier untraitement par le sildénafil. De plus, une initiation du traitement à la dosede 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

XYBILUN est à prendre par voie orale sans eau. Si la personne le désire,XYBILUN peut également être pris avec de l’eau.

Le film orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, etavalé après dissolution. Il doit être pris immédiatement après son retraitdu sachet.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voie dumonoxyde d’azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1),il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs desdérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec desdonneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d’amyle) ou avec desdérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiqué en raison du risque d’hypotension symptomatique(voir rubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l’érection,y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pourqui l’activité sexuelle est déconseillée (par ex les patients avec destroubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque grave).

XYBILUN est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la visiond'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet évènement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupesde patients suivants: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pressionartérielle <90/50 mmHg), antécédent récent d'accident vasculairecérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas de troubles héréditairesdé­génératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (uneminorité de ces patients présentent des troubles génétiques desphosphodies­térases rétiniennes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer letrouble de l'érection et d’en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.

Avant d’instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentielchez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes,d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors del’activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateursest accrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjection au niveau duventricule gauche (par ex. sténose de l’aorte, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique) ou encore le syndrome rare d'atrophie systémique multiple,lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle autonome de lapression artérielle.

XYBILUN potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés (voirrubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves telsque, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors del'utilisation de XYBILUN.

La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs derisque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont étérapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapportsexuel et quelques-uns comme s'étant produits après l'utilisation de XYBILUNsans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si cesévénements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autresfacteurs.

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

La tolérance et l’efficacité de l’association du sildénafil avecd’autres inhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertensionar­térielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d’autrestraitements des troubles érectiles n’ont pas été étudiées. Il n’estdonc pas recommandé de recourir à de telles associations.

Des cas d'anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à laprise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unemaladie rare, ont été rapportés spontanément dans le cadre d'une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis qu’en casd’anomalie visuelle soudaine, quelle qu’elle soit, ils doivent arrêter laprise de XYBILUN et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant, car il se peut que l’administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l’éventuellesur­venue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd’initier un traitement par sildénafil. Une initiation du traitement à ladose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, lesmédecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas desymptômes d’hypotension orthostatique.

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif.Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu’après uneévaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

XYBILUN n'est pas indiqué chez la femme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil

Études in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Donc, lesinhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil etles inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil.

Études in vivo

L’analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Bien que l’incidence deseffets indésirables n’ait pas été augmentée chez ces patients, lors del’administration concomitante de sildénafil et d’inhibiteurs du CYP3A4, uneposologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300% (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000%(11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentration­splasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'ellesétaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceciest en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre desubstrats du cytochrome P450. Le sildénafil n'a aucun effet sur lapharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultatsphar­macocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et deritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas la dosemaximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voirrubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec desinhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl'itraconazole.

On a observé une augmentation de 182 % de l’exposition systémique ausildénafil (ASC) lors de l’administration d’une dose unique de 100 mg desildénafil avec l’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), àl’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez desvolontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mgpar jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur leTmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant. Chez le volontaire sain,l’adminis­tration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine(800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique duCYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiquesdu sildénafil. Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolismemédié par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrementaugmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les antiacides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) en dosesuniques n’ont pas d’effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aientpas été menées pour tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l’administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l’anse et épargneurspotas­siques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteursbêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP450(tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur lespropriétés pharmacocinétiques du sildénafil.

Dans une étude chez des volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’antagoniste de l’endothéline, lebosentan, (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement duCYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg deux fois par jour) et desildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) aentraîné une diminution de 62,6% et 55,4 % de l’ASC et de la Cmax desildénafil respectivement. L’administration concomitante des inducteurspuissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, est donc supposée entraîner desdiminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 >150 µM) du cytochrome P450. La concentration plasmatiquemaximale du sildénafil étant d’environ 1 µM après administration auxdoses recommandées, il est peu probable que XYBILUN affecte la clairance dessubstrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo

Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote / GMPc (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence unepotentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par lesildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyded’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat : les études précliniques ont montré une majoration de l’effethypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avecle riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Danstrois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquantdoxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ontété administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dansles populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de lapression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et desréductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en positiondebout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées.Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanémentchez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peufréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ontété recensés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensationsébrieuses mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’allongement du temps desaignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’effet hypotenseur del’alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyennemaximale d’alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n’y a pas eu de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l’unedes classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, IEC,inhibiteurs de l’angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertense­ursd’action centrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques etalpha-bloquants. Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil(100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus,on a observé une diminution supplémentaire de la pression artériellesys­tolique de 8 mmHg en position couchée. La diminution supplémentaire de lapression artérielle diastolique correspondante était de 7 mmHg en positioncouchée.

Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaientsimilaires à celles observées lors de l’administration du sildénafil seulà des volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats duCYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8% de l’ASC du bosentan et une augmentation de 42% de la Cmax du bosentan(125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude appropriée et convenablement contrôlée n’a été menéechez des femmes enceintes ou qui allaitent.

Lors d’études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n’a été observé après administration orale desildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent à XYBILUN avant de conduire unvéhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d’organes etpar fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et < 1/10),peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie,éryt­hropsie et xanthopsie

Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion lacrymale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux dosesplus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Desdoses de 200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, mais l'incidencedes effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensationsver­tigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) étaitaugmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : urologiques ; médicaments utilisés dansles troubles de l’érection, code ATC : G04BE03.

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l’érection. Dans desconditions naturelles, c'est- à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis impliquela libération de monoxyde d’azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. L’oxyde d’azote active alors l’enzyme guanylatecyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosinemonop­hosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses ducorps caverneux et favorisant l’afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corpscaverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est responsable de ladégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique surles érections. Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le tissudu corps caverneux humain isolé, mais il accentue de manière importante leseffets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, commelors d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafilentraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux.Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que lesildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et deplus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5que pour la PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPcimpliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d’évaluerà partir de quel moment après l’administration et pendant combien de tempsle sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d’obtention d’uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60% de rigidité) était de25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l’administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l’augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allantjusqu’à 100 mg administrées à des volontaires sains ne donnaient lieu àaucun effet cliniquement pertinent au niveau de l’ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70% d’au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7% et 6% par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Un essai en double aveugle contrôlé versus placebo, a évalué144 patients présentant des troubles de l’érection et un angor chroniquestable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (àl’exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d’effort. Aucunedifférence cliniquement significative n’a été mise en évidence entre lesildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heureaprès l’administration d’une dose de 100 mg ; deux heures aprèsl’adminis­tration, plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme avancéde cette modification dans la distinction des couleurs est lié àl’inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade dephoto-transduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versusplacebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique,100 mg) n’a montré aucune modification significative lors des tests visuels(acuité visuelle, grille d’Amsler, distinction des couleurs par simulationdes feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivantsétaient représentés : personnes âgées (19,9%), patients souffrantd’hy­pertension (30,9%), de diabète sucré (20,3%), de cardiopathieis­chémique (5,8%), d’hyperlipidémie (19,8%), d'une lésion de la moelleépinière (0,6%), de dépression (5,2%), d'une résection transurétrale de laprostate (3,7%), d'une prostatectomie radicale (3,3%). En revanche, les groupessuivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques : patientsayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou uneradiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatiquesévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voirrubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62% (25 mg),74% (50 mg) et 82% (100 mg) contre 25% chez les patients recevant un placebo.Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafilsignalant une amélioration était (par population) de 84% (troubles érectilespsychogènes), 77% (troubles érectiles mixtes), 68% (troubles érectilesorga­niques), 67% (personnes âgées), 59% (diabète sucré), 69% (cardiopathie­ischémique), 68% (hypertendus), 61% (résection transurétrale de la prostate),43% (prostatectomie radicale), 83% (lésion de la moelle épinière) et 75%(dépression). La tolérance et l’efficacité du sildénafil se maintenaientdans les études à long terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du sildénafil dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41% en moyenne (intervalle : 25 à 63%). Après administration orale desildénafil, l’augmentation de l’ASC et de la Cmax est proportionnelle à ladose sur l’intervalle de dose recommandé (25–100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29%.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l’état d’équilibre dusildénafil est de 105 L, ce qui suggère une distribution tissulaire. Aprèsune dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximalemoyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/mL (CV 40%).

Puisque le sildénafil (et son principal métabolite circulant,N-déméthylé) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration­plasmatique libre maximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/mL (38 nM). Laliaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses­totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002% de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvait dansl'éjaculat obtenu 90 minutes après l’administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis àvis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ4 heures.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 L/h avec unedemi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de ladose orale administrée).

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ 90% àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l’âge en matière de liaisonaux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40%.

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine=30 à 80 mL/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n’était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L’ASC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées jusqu’à 126 % et jusqu’à 73 %respectivement par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisancerénale. Toutefois, étant donné l’importante variabilité inter-sujets, cesdifférences n’étaient pas statistiquement significatives. Chez desvolontaires souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), la clairance du sildénafil était diminuée, cequi entraînait une augmentation de 100% de l’ASC et de 88% de la Cmax parrapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus,l’ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significative­mentaugmentées, respectivement de 200% et 79%.

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (84%) etde la Cmax (47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Maltodextrine, glycérol, polysorbate 20, monocaprylate de propylèneglycol,dis­persion de poly(acétate de vinyle) à 30 pour cent, arôme citron etpamplemousse (huile essentielle de citron, citral, linalol, huile essentielle depamplemousse, huile essentielle d’orange, nootkatone, butylhydroxya­nisole(E320), acide ascorbique (E300), maltodextrine, gomme arabique (E414)),sucralose, dioxyde de titane (E171), indigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque film orodispersible est conditionné dans un sachet en laminéextrudé (PET/aluminium).

Boites de 2, 4, 8 ou 12 films orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IBSA PHARMA SAS

PARC DE SOPHIA ANTIPOLIS

LES TROIS MOULINS

280 RUE DE GOA

06600 ANTIBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 178 5 9 : Boîte de 2 films orodispersibles sous sachet(PET/alu­minium).

· 34009 301 178 6 6 : Boîte de 4 films orodispersibles sous sachet(PET/alu­minium).

· 34009 301 178 7 3 : Boîte de 8 films orodispersibles sous sachet(PET/alu­minium).

· 34009 301 178 8 0 : Boîte de 12 films orodispersibles sous sachet(PET/alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page