Yeytuo 300, 464 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Yeytuo 464 mg solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon à dose unique contient du lénacapavir sodique correspondant à 463,5 mg de lénacapavir dans 1,5 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, jaune à brune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Yeytuo injection, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à risque accru d’acquisition du VIH-1 pesant au moins 35 kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Yeytuo doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la prévention de l’infection par le VIH.

Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé.

Tous les individus doivent effectuer un dépistage du VIH-1 préalablement à l’initiation du lénacapavir, avant chaque injection ultérieure, et à chaque fois que le contexte clinique le justifie (voir rubriques 4.3 et 4.4). Un test combiné antigène/anticorps ainsi qu’un test de l'ARN du VIH doivent tous deux être négatifs. Il est conseillé aux prescripteurs d’effectuer les deux tests, même si le résultat du test de l’ARN du VIH ne sera disponible qu’après l’initiation du lénacapavir. Si une stratégie combinée comprenant les deux tests n’est pas disponible, les tests doivent suivre les recommandations locales.

Préalablement à l’initiation de Yeytuo, les professionnels de santé doivent identifier les individus pour lesquels le schéma posologique d’injection requis pour l’initiation et l’entretien tous les 6 mois est adapté, et les individus doivent être informés de l’importance de l’observance aux visites d’administration programmées (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le schéma posologique chez les adultes et les adolescents pesant au moins 35 kg consiste en un schéma d’initiation obligatoire (injections sous-cutanées et comprimés oraux) suivi d’une dose d’entretien à renouveler tous les 6 mois (injections sous-cutanées) (Tableau 1).

Les comprimés oraux peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir le RCP de Yeytuo comprimé).

Tableau 1 : Schéma posologique du lénacapavir pour l’initiation et l’entretien

a Le schéma posologique complet d’initiation, incluant des injections sous-cutanées et des comprimés oraux, est obligatoire ; l’efficacité du lénacapavir n’a été établie que pour ce schéma posologique.

b Deux injections, la seconde étant effectuée au moins à 5 centimètres de la première injection (voir Mode d’administration).

c À compter de la date de la dernière injection.

Dose oubliée

Retards anticipés pour les injections

Pendant la période d’entretien, s’il est anticipé que l’injection à 6 mois sera administrée avec un retard supérieur à 2 semaines, lénacapavir comprimés peut être utilisé en relais par voie orale de manière temporaire (pendant une durée maximale de 6 mois si nécessaire), jusqu’à la reprise des injections. Le relais par voie orale doit être initié dans un délai de 26 à 28 semaines après la dernière injection. Le schéma posologique est de 300 mg (1 comprimé) à prendre par voie orale tous les 7 jours. Reprendre le schéma d’entretien par injection dans les 7 jours suivant la dernière dose orale (voir le tableau 1).

Injections oubliées

Pendant la période d’entretien, si plus de 28 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection et si aucun relais par voie orale avec lénacapavir comprimés n’a été instauré, le schéma d’initiation doit être redémarré à partir du Jour 1 (voir le tableau 1).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les personnes âgées. Les données disponibles concernant l’utilisation du lénacapavir chez les individus âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les individus présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 mL/min). Le lénacapavir n’a pas été étudié chez les individus présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min ou sous thérapie de remplacement rénal) (voir rubrique 5.2), par conséquent, le lénacapavir doit être utilisé avec précaution chez ces individus.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les individus présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B). Le lénacapavir n’a pas été étudié chez les individus présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2), par conséquent, le lénacapavir doit être utilisé avec précaution chez ces individus.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du lénacapavir chez les enfants et les adolescents pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée uniquement.

Les injections de lénacapavir doivent uniquement être administrées par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse (deux injections, la seconde étant réalisée au minimum à 5 centimètres de la première) par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Ce médicament ne doit PAS être administré par voie intradermique (voir rubrique 4.4).

Pour des instructions sur la préparation et l’administration, voir « Instructions d’utilisation » dans la notice. Les « Instructions d’utilisation » sont également disponibles sous forme de carte dans le kit d’injection.

Après l’injection de lénacapavir, un dépôt de médicament se forme sous la peau au niveau du site d’administration, libérant lentement le lénacapavir. Chez certains individus, cela peut entraîner la formation d’un nodule au site d’injection (voir rubriques 4.8 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation chez les individus dont le statut sérologique VIH-1 est inconnu (voir rubrique 4.4).

Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1, tels que :

• antimycobactériens : rifampicine
• anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne
• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

(voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Stratégie de prévention

Yeytuo doit être utilisé pour prévenir l’acquisition du VIH-1 uniquement chez des individus dont la séronégativité au VIH a été confirmée. La séronégativité au VIH-1 doit être établie avant l’initiation du lénacapavir. La séronégativité au VIH-1 de ces individus doit être reconfirmée avant chaque injection ultérieure de lénacapavir, et à chaque fois que le contexte clinique le justifie.

En cas de suspicion d’exposition récente (< 1 mois) au VIH-1 ou en présence de symptômes cliniques suggérant une infection aiguë à VIH-1, la séronégativité au VIH-1 doit être reconfirmée.

Yeytuo doit être utilisé pour prévenir l’acquisition du VIH-1 dans le cadre d’une stratégie visant à réduire le risque d’infections sexuellement transmissibles (IST). Il convient d’identifier les individus pour lesquels le schéma posologique d’injection requis pour l’initiation et l’entretien tous les 6 mois est adapté. La non-observance du schéma posologique requis pour l’initiation et l’entretien (voir rubrique 4.2) peut entraîner un risque d’acquisition du VIH-1. Il convient d’informer et d’accompagner les individus sur l’observance du schéma d’administration du lénacapavir, le recours à d’autres mesures de prévention des IST, et l’importance du dépistage du VIH-1 et des autres IST.

Les concentrations plasmatiques moyennes de lénacapavir associées à une activité antivirale significative ont été atteintes au Jour 2 du schéma d’initiation requis et se sont maintenues pendant tout l’intervalle posologique de 26 semaines (voir rubrique 5.2). Le délai exact entre l’initiation du lénacapavir pour la PrEP du VIH-1 et l’atteinte d’un niveau de protection maximal contre l’infection par le VIH-1 est inconnu.

Risque de résistance

Le lénacapavir peut ne pas être toujours efficace pour prévenir l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 5.1). Il existe un risque de développer une résistance au lénacapavir si un individu contracte le VIH-1 avant ou pendant le traitement par Yeytuo, ou après l’arrêt de Yeytuo. Pour limiter ce risque, il est essentiel de confirmer la séronégativité au VIH-1 avant chaque injection ultérieure, et à chaque fois que le contexte clinique le justifie. Yeytuo ne constitue pas à lui seul un schéma complet pour le traitement du VIH-1 et des mutations sont apparues chez certains individus dont l’infection par le VIH-1 n’avait pas été détectée et qui prenaient uniquement Yeytuo. Les individus ayant une infection par le VIH-1 confirmée doivent commencer immédiatement un schéma de traitement complet du VIH-1 afin de réduire le risque de développement de résistances.

Propriétés liées à l’action prolongée

Des concentrations résiduelles de lénacapavir peuvent persister dans la circulation systémique des individus pendant une période prolongée (jusqu’à 12 mois, voire plus).

Ces concentrations peuvent altérer les expositions à d’autres médicaments (substrats sensibles du CYP3A et/ou de la P-gp) instaurés dans les 9 mois après la dernière dose sous-cutanée de lénacapavir (voir rubrique 4.5).

Si le lénacapavir est arrêté, mais le contexte clinique justifie de poursuivre la PrEP, d’autres formes de PrEP doivent être envisagées et initiées dans un délai de 28 semaines après la dernière injection de lénacapavir.

Réactions au site d’injection

Réactions au site d’injection liées à une administration inappropriée

L’administration inappropriée (injection intradermique) a été associée à des réactions graves au site d’injection, y compris une nécrose et un ulcère. Les injections de Yeytuo doivent uniquement être administrées par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2).

Nodules et indurations de disparition lente ou ne disparaissant pas au site d’injection L’administration de Yeytuo peut provoquer des réactions locales au site d’injection (RSI), notamment des nodules et des indurations. Le professionnel de santé doit informer les patients que les nodules et les indurations au site d’injection peuvent disparaître plus lentement que les autres RSI ou ne pas disparaître (voir rubrique 4.8). Le mécanisme qui induit la persistance des nodules au site d’injection chez certains participants n’est pas clairement compris, mais il est possible qu’il soit lié à la présence d’un dépôt sous-cutané du médicament, associée à une réaction à un corps étranger sur le site d’injection. Les RSI qui ne disparaissent pas doivent faire l’objet d’une surveillance clinique.

Co-administration d’autres médicaments

La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 (à savoir ciblant les 3 voies), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du lénacapavir

Le lénacapavir est un substrat du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1. Les inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de lénacapavir, ce qui pourrait conduire à une réduction de l’efficacité du lénacapavir. La co-administration du lénacapavir avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir. La co-administration du lénacapavir avec des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 administrés conjointement (à savoir, ciblant les 3 voies), sont susceptibles d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de lénacapavir. Cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 seuls ou les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp en association n’entraînent pas d’augmentation significative de l’exposition au lénacapavir.

Effet du lénacapavir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Le lénacapavir est un inhibiteur modéré du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp. La prudence est recommandée en cas de co-administration du lénacapavir avec un substrat sensible du CYP3A et/ou de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite. Le lénacapavir n’est pas un inhibiteur cliniquement significatif de la BCRP et n’inhibe pas l’OATP.

Les données cliniques d’interaction médicamenteuse dont le lénacapavir est la victime concernent le lénacapavir par voie orale. Aucune donnée clinique d’interaction médicamenteuse concernant le lénacapavir par voie sous-cutanée n’est disponible.

Tableau 2 : Interactions entre Yeytuo et d’autres médicaments

a À jeun.

b Cette étude a été menée avec une dose unique de 300 mg de lénacapavir administrée par voie orale. c Non à jeun.

d Ces médicaments antirétroviraux sont des sondes pour les enzymes/transporteurs référencés et ne doivent pas être co-administrés avec le lénacapavir pour la PrEP.

e Cette étude a été menée avec une dose unique de 600 mg de lénacapavir après une dose de charge de 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours, les doses uniques de 600 mg de lénacapavir ont été administrées par voie orale avec chaque médicament co-administré.

f Le ténofovir alafénamide est transformé en ténofovir in vivo.

g Principal métabolite actif du midazolam.

h Cette étude a été menée avec une dose de charge de 400 mg de voriconazole deux fois par jour pendant un jour, suivie d’une dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Individus en âge de procréer

Les individus en âge de procréer doivent être informés des caractéristiques liées à la libération prolongée de l’injection de lénacapavir.

Si un individu envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à l’initiation ou la poursuite de Yeytuo au cours de la grossesse doivent être discutés.

Grossesse

Il existe des données limitées (130 issues de grossesse) sur l’utilisation du lénacapavir chez la femme enceinte. Les taux d’issues défavorables de grossesse chez des individus ayant reçu Yeytuo étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Yeytuo peut être envisagé pendant la grossesse si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le lénacapavir est présent dans le lait maternel. De faibles taux de lénacapavir ont été détectés chez des nourrissons allaités par des individus ayant débuté leur grossesse au cours du traitement par Yeytuo (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets du lénacapavir chez des nouveau-nés/nourrissons.

Yeytuo peut être envisagé au cours de l’allaitement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du lénacapavir sur la fertilité humaine masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets du lénacapavir sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Yeytuo ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents dans PURPOSE 1 et PURPOSE 2 étaient des réactions au site d’injection (71 % et 85 % respectivement).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

a Fréquence basée sur la totalité des événements indésirables dans PURPOSE 1 et PURPOSE 2 (voir rubrique 5.1) qui ont été attribués au lénacapavir (ou à la procédure) selon l’investigateur.

b Inclut : nodule au site d’injection, douleur, induration, érythème, tuméfaction, prurit, ecchymose, chaleur, altération de la couleur, œdème, ulcère, hématome, hémorragie et gêne.

Description des effets indésirables associés aux injections

Réactions locales au site d’injection (RSI)

PURPOSE 1

Dans PURPOSE 1, 71 % des participants recevant le lénacapavir ont présenté des RSI, contre 38 % des participants recevant des injections placebo (et l’association emtricitabine/ténofovir alafénamide [FTC/TAF] ou l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF]). La plupart des participants recevant le lénacapavir ont eu des RSI de sévérité légère (grade 1, 50 %) ou modérée (grade 2, 21 %). Des RSI de grade 3 ont été rapportées chez 4 (0,2 %) participants et incluaient : ulcère et nodule. Le lénacapavir a été arrêté en raison de RSI chez 4 (0,2 %) participants.

Nodules : Un nodule au site d’injection a été rapporté chez 66 % des participants recevant le lénacapavir, avec une résolution plus lente que celle des autres RSI. La durée médiane des nodules était de 274 (180, 407) jours. Sur les événements de nodule au site d’injection associés aux injections de lénacapavir du Jour 1, 70 % ont eu un délai de résolution médian de 276 jours.

Autres RSI : Les autres RSI rapportées chez plus de 2 % des participants recevant le lénacapavir étaient : douleur (34 %), tuméfaction (5 %), induration (4 %) et prurit (3 %). La durée médiane des RSI, à l’exclusion des nodules et indurations, était de 9 (4 à 30) jours.

PURPOSE 2

Dans PURPOSE 2, 85 % des participants recevant le lénacapavir ont présenté des RSI, contre 70 % des participants recevant des injections placebo (et l’association FTC/TDF). La plupart des participants ont eu des RSI de sévérité légère (grade 1, 66 %) ou modérée (grade 2, 18 %). Des RSI de grade 3 ont été rapportées chez 14 (0,6 %) participants et incluaient : ulcère, douleur, érythème, œdème et dermatite. Le lénacapavir a été arrêté en raison de RSI chez 26 (1,2 %) participants.

Nodules : Un nodule au site d’injection a été rapporté chez 65 % des participants, avec une résolution plus lente que celle des autres RSI. La durée médiane des nodules était de 239 (163, 362) jours. Sur les événements de nodule au site d’injection associés aux injections de lénacapavir du Jour 1, 70 % ont eu un délai de résolution médian de 269 jours.

Autres RSI : Les autres RSI rapportées chez plus de 2 % des participants recevant le lénacapavir étaient : douleur (58 %), érythème (18 %), induration (16 %), tuméfaction (7 %), prurit (4 %), ecchymose (3 %) et chaleur (2 %). La durée médiane des RSI, à l’exclusion des nodules et indurations, était de 4 (2 à 8) jours.

Population pédiatrique

La sécurité du lénacapavir a été évaluée chez 59 adolescents âgés de 16 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg dans PURPOSE 1 et PURPOSE 2. Les effets indésirables chez l’adolescent étaient similaires avec ceux observés chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, l’individu devra être surveillé afin de détecter les signes ou les symptômes d’effets indésirables (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage de Yeytuo repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique de l’individu. Comme le lénacapavir se lie fortement aux protéines, il est peu probable qu’il soit significativement éliminé par la dialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX31

Mécanisme d’action

Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l’interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l’intégration nucléaire de l’ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d’import nucléaire à la capside), l’assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol, ce qui réduit la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant le taux d’association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).

Activité antivirale et sélectivité in vitro

L’activité antivirale du lénacapavir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des PBMCs, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ et de l’indice de sélectivité (CC₅₀/CE₅₀) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage. La CE₉₅ du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par mL) dans la lignée cellulaire MT-4 pour le virus du VIH-1 de type sauvage.

Le lénacapavir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Le lénacapavir était de 15 à 25 fois moins actif contre les isolats du VIH-2 que contre ceux du VIH-1.

Résistance

En culture cellulaire

Des variants du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations de résistance au lénacapavir identifiées sous pression de sélection in vitro sont au nombre de 7 dans la CA : L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association. Comparativement à la souche sauvage du virus, la sensibilité phénotypique au lénacapavir a été réduite de 4 à > 3 226 fois.

Dans les essais cliniques

Il y a eu 2 cas d’infections incidentes (infections survenues après l’initiation du lénacapavir pour la PrEP du VIH-1) chez les participants du groupe lénacapavir de l’essai PURPOSE 1. Les deux infections sont survenues après l’analyse principale. Le génotypage du virus chez le premier participant n’a révélé aucune substitution au niveau de la capside associée à une résistance au lénacapavir. Le deuxième participant avait une charge virale trop faible pour permettre un génotypage.

Il y a eu 3 infections incidentes chez les participants du groupe lénacapavir dans l’essai PURPOSE 2. L’une des infections est survenue après l’analyse principale. Des substitutions associées à une résistance au lénacapavir ont été détectées dans les virus des 3 participants, 2 avec N74D et 1 avec Q67H/K70R.

Résistance croisée

L’activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d’isolats du VIH-1 issus de patients présentant une résistance aux 4 principales classes d’agents antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP ; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 32) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d’entrée (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide ; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l’absence d’un profil de résistance croisée. En outre, l’activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n’était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.

Effets sur l’électrocardiogramme

Dans une étude parallèle approfondie du QT/QTc, le lénacapavir n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (16 fois plus élevées que l’exposition thérapeutique au lénacapavir), l’augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n’y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation du QTcF.

Données cliniques

L’efficacité et la sécurité du lénacapavir pour la prévention de l’acquisition du VIH-1 ont été évaluées dans deux essais internationaux, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre comparateur actif (PURPOSE 1 et PURPOSE 2).

PURPOSE 1

Cette étude a été menée chez des femmes cisgenres sexuellement actives. Les participantes étaient randomisées pour recevoir le lénacapavir selon le schéma posologique recommandé (voir le tableau 1, rubrique 4.2 ; n = 2 134), l’association FTC/TAF une fois par jour (n = 2 136), ou l’association FTC/TDF une fois par jour (n = 1 068) selon un ratio de 2:2:1.

L’âge médian des participantes était de 21 ans (intervalle : 16-26) et 99,9 % étaient noires. Les caractéristiques à l’inclusion chez les participantes randomisées étaient similaires à celles de la population de sélection.

L’efficacité du lénacapavir a été établie en comparant l’incidence du VIH-1 dans le groupe lénacapavir à celle du VIH-1 dans le groupe FTC/TDF. Aucun participant du groupe lénacapavir (0 %) n’a présenté de nouvelle infection à VIH-1, contre 16 (1,5 %) participants dans le groupe FTC/TDF. Le lénacapavir a établi sa supériorité avec une réduction de 100 % du risque d’acquisition du VIH-1 par rapport au FTC/TDF (tableau 4).

Tableau 4 : Résultats globaux pour les infections à VIH-1 dans PURPOSE 1

IC = intervalle de confiance

PURPOSE 2

Cette étude a été menée chez des hommes cisgenres, des femmes transgenres, des hommes transgenres et des individus non-binaires sexuellement actifs. Les participants étaient randomisés pour recevoir le lénacapavir selon le schéma posologique recommandé (voir le tableau 1, rubrique 4.2 ; n = 2 179) ou l’association FTC/TDF une fois par jour (n = 1 086) selon un ratio de 2:1.

L’âge médian des participants était de 29 ans (intervalle : 17-74) ; 33 % étaient caucasiens ; 27 % étaient noirs ; 13 % étaient asiatiques ; 63 % étaient hispaniques/latino-américains ; 22 % s’identifiaient à la diversité de genre (femmes transgenres, hommes transgenres et personnes non-binaires) ; et 1 % avaient plus de 65 ans. Les caractéristiques à l’inclusion chez les participants randomisés étaient similaires à celles de la population de sélection.

L’efficacité du lénacapavir a été établie en comparant l’incidence du VIH-1 dans le groupe lénacapavir à celle du VIH-1 dans le groupe FTC/TDF. De nouvelles infections à VIH-1 ont été observées chez 2 (0,1 %) participants du groupe lénacapavir, contre 9 (0,8 %) participants du groupe FTC/TDF. Le lénacapavir a établi sa supériorité avec une réduction de 89 % par rapport au FTC/TDF (tableau 5). Les infections à VIH-1 des deux participants recevant le lénacapavir ont été diagnostiquées en utilisant des tests sérologiques standards du VIH.

Tableau 5 : Résultats globaux pour les infections à VIH-1 dans PURPOSE 2

IC = intervalle de confiance

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le lénacapavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de la prévention de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Administration sous-cutanée

La biodisponibilité absolue du lénacapavir après administration sous-cutanée était de 91 % sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population. Le lénacapavir administré par voie sous-cutanée forme un dépôt de médicament au niveau du site d’administration qui libère lentement le lénacapavir, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 84 jours après l’administration.

Administration orale

Le lénacapavir est absorbé après administration orale avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes environ 4 heures après l’administration du lénacapavir. La biodisponibilité absolue suite à l’administration orale du lénacapavir est faible sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population (de 4 à 7 % environ). Le lénacapavir est un substrat de la P-gp.

Par rapport à son administration à jeun, l’administration du lénacapavir avec un repas à faible teneur en graisses (~400 kcal, 25 % de lipides) ou un repas riche en graisses (~1 000 kcal, 50 % de lipides) a entraîné des valeurs comparables de l’ASC, de la C_max et du T_max. Le lénacapavir oral peut être administré indépendamment des repas.

Paramètres pharmacocinétiques

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de la population pour le lénacapavir après administration orale et sous-cutanée chez des participants adultes et adolescents (pesant au moins 35 kg) sont fournies dans le tableau 6. Des expositions similaires sont obtenues lorsque le lénacapavir est administré par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou dans la cuisse.

Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques du lénacapavir après administration orale et sous-cutanée à des participants adultes et adolescents recevant Yeytuo

CV = Coefficient de variation

a Expositions simulées d’après l’analyse PK de la population.

b Les concentrations plasmatiques moyennes de lénacapavir ont atteint le quotient inhibiteur 4 (QI4 ; 4 fois supérieures à la concentration efficace à 95 % ajustée sur les protéines in vitro) associé à une activité antivirale significative au Jour 2 du schéma d’initiation requis et sont restées supérieures au QI4 pendant tout l’intervalle posologique de 26 semaines.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du lénacapavir était de 1 657 litres d’après l’analyse pharmacocinétique de la population. Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,8 %).

Biotransformation

Après l’administration intraveineuse d’une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des individus sains, 76 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces et < 1 % dans les urines. La forme inchangée du lénacapavir était la fraction prédominante dans le plasma (69 %) et les fèces (33 %). Le métabolisme a joué un rôle moindre dans l’élimination du lénacapavir. Le lénacapavir a été métabolisé par oxydation, N-désalkylation, hydrogénation, hydrolyse d’amide, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison avec le glutathion ; principalement via le CYP3A et l’UGT1A1. Aucun métabolite circulant unique ne représente > 10 % de l’exposition liée au médicament dans le plasma.

Élimination

La demi-vie médiane après administration orale et sous-cutanée était de 10 à 12 jours, et de 8 à 12 semaines, respectivement. La clairance systémique du lénacapavir était de 3,4 L/h d’après l’analyse pharmacocinétique de la population.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique est non linéaire et moins proportionnelle à la dose pour des doses allant de 50 à 1800 mg.

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration par injection sous-cutanée d’une dose unique (309 mg/mL) est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 309 à 927 mg.

Autres populations particulières

Âge, sexe, identité de genre, origine raciale et ethnique, et poids

L’analyse pharmacocinétique de la population reposant sur des données obtenues lors d’études menées chez des adultes, comprenant un nombre limité de participants âgés (n = 19 ; ≥ 65 à 78 ans), et des adolescents pesant au moins 35 kg n’a identifié aucune différence cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe assigné à la naissance, à l’identité de genre, à l’origine raciale et ethnique ou au poids concernant l’exposition au lénacapavir.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude de phase 1 conçue à cet effet menée chez des participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Les expositions moyennes au lénacapavir (totale et non liée) étaient de 1,47 à 2,84 fois et de 2,61 à 5,03 fois plus élevées pour l’ASC_inf et la C_max, respectivement chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente d’après la réponse en fonction de l’exposition au lénacapavir. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude conçue à cet effet menée chez des participants présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée ≥ 15 et < 30 mL/minute). Les expositions au lénacapavir étaient plus élevées (84 % et 162 % pour l’ASC_inf et la C_max, respectivement) chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère que chez les participants présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les individus présentant une insuffisance rénale terminale, y compris ceux sous dialyse (voir rubrique 4.2). Comme la liaison du lénacapavir aux protéines est d’environ 99,8 %, la dialyse ne devrait pas modifier les expositions au lénacapavir.

Grossesse

Aucune modification cliniquement pertinente de l’exposition au lénacapavir pendant la grossesse et la période postpartum n’a été observée par rapport aux expositions au lénacapavir chez des participantes non enceintes.

Allaitement

Le ratio de la concentration médiane (Q1, Q3) de lénacapavir dans le lait maternel et dans le plasma maternel chez les participantes (n = 102 paires appariées) ayant reçu Yeytuo était de 0,52 (0,38; 0,77). La concentration plasmatique médiane (Q1, Q3) chez les nourrissons (n = 98) était de 1,63 ng/mL (0,87; 2,85), par rapport à la concentration plasmatique médiane (Q1, Q3) des mères appariées (n = 96) de 65,65 ng/mL (46,00; 91,10). Le ratio médian (Q1, Q3) des concentrations plasmatiques de lénacapavir nourrisson/mère (n = 98 paires appariées) pour les nourrissons allaités par des participantes recevant Yeytuo était de 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Le lénacapavir n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Le lénacapavir n’était pas cancérogène dans une étude de 6 mois menée chez la souris transgénique rasH2 à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/dose une fois toutes les 13 semaines, ce qui a entraîné des expositions correspondant à environ 88 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la dose recommandée chez l’Homme (DRH).

Dans une étude de cancérogénécité effectuée chez le rat exposé pendant 2 ans, des sarcomes primitifs sous-cutanés induits par le traitement par le lénacapavir ont été observés, associés à une fibrose et une inflammation présentes aux sites d’injection chez les animaux recevant 927 mg/kg/dose toutes les 13 semaines. Onze des 110 animaux ont développé des sarcomes à la dose élevée. Chaque animal avait jusqu’à 16 sites d’injection, ce qui correspond à une incidence de moins de 1 % des sites d’injection totaux pour l’ensemble des animaux à la dose élevée. La détermination des concentrations du médicament au niveau des sites d’injection est difficile, mais de manière systémique, la dose de 927 mg/kg correspond à une exposition 44 fois supérieure à celle obtenue chez l’Homme à la DRH. La dose sans effet indésirable observée (NOAEL) de 309 mg/kg correspond à une exposition 25 fois supérieure à celle obtenue chez l’Homme à la DRH. Les rats ont tendance à développer des sarcomes au site d’injection sous-cutanée, mais une pertinence clinique ne peut être exclue en raison de la longue durée du dépôt du médicament chez l’Homme. Aucune néoplasie n’a été associée à l’exposition systémique au lénacapavir quelle que soit la dose.

Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d’évaluation du développement n’a été observé chez la progéniture des rates et lapines traitées par lénacapavir pendant la gestation.

Chez les rats, la fertilité des mâles et des femelles n’a pas été affectée lors d’expositions au lénacapavir allant jusqu’à 9 fois (mâles) et 6 fois (femelles) l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH. Chez les rats et les lapins, le développement embryofœtal n’a pas été affecté par des expositions allant respectivement jusqu’à 20 et 159 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH. Chez les rats, le développement prénatal et postnatal n’a pas été affecté par des expositions allant jusqu’à 6 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Macrogol (E1521)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans

D’un point de vue microbiologique, les injections doivent être utilisées immédiatement après que la solution a été aspirée dans les seringues. La stabilité physico-chimique en utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C en dehors de l’emballage.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Yeytuo injection est disponible en deux kits différents.

Le kit d’injection avec aiguilles de transfert contient :

• 2 flacons en verre transparent, chacun contenant 1,5 mL de solution injectable. Les flacons sont fermés avec un bouchon en élastomère de caoutchouc butyle et un opercule en aluminium avec un capuchon amovible ;
• 2 aiguilles de transfert (18 G, 40 mm), 2 seringues jetables et 2 aiguilles de sécurité pour injection sous-cutanée (22 G, 13 mm).

Le kit d’injection avec aiguilles de transfert de sécurité contient :

• 2 flacons en verre transparent, chacun contenant 1,5 mL de solution injectable. Les flacons sont fermés avec un bouchon en élastomère de caoutchouc butyle et un opercule en aluminium avec un capuchon amovible ;
• 2 aiguilles de transfert de sécurité (18 G, 40 mm), 2 seringues jetables et 2 aiguilles de sécurité pour injection sous-cutanée (22 G, 13 mm).

Le kit d’injection avec aiguilles de transfert contient des aiguilles de transfert qui peuvent être fournies avec ou sans dispositif de sécurité. La présence ou absence d’un dispositif de sécurité ne change pas la manière de préparer Yeytuo injection.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Utiliser des techniques aseptiques. Inspecter visuellement la solution présente dans les flacons pour vérifier l’absence de particules et de décoloration avant l’administration. Yeytuo injection est une solution de couleur jaune à brune. Ne pas utiliser Yeytuo injection si la solution est décolorée ou si elle contient des particules. Une fois la solution aspirée des flacons, les injections sous-cutanées doivent être administrées dès que possible.

Les composants du kit d’injection sont à usage unique. L’aiguille 18 G est uniquement destinée au transfert. Deux injections de 1,5 mL sont requises pour une dose complète.

Les instructions d’utilisation et de manipulation complètes de Yeytuo injection figurent dans la notice (voir Instructions d’utilisation).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1976/002

EU/1/25/1976/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 août 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Yeytuo 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du lénacapavir sodique correspondant à 300 mg de lénacapavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimé pelliculé en forme de capsule, de couleur beige, de dimensions 10 mm x 21 mm, portant, sur une face, l’inscription « GSI » et « 62L » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Yeytuo comprimé, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à risque accru d’acquisition du VIH-1 pesant au moins 35 kg pour :

• les doses de charge orales
• le relais par voie orale

(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Yeytuo doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la prévention de l’infection par le VIH.

Tous les individus doivent effectuer un dépistage du VIH-1 préalablement à l’initiation du lénacapavir et à chaque fois que le contexte clinique le justifie (voir rubriques 4.3 et 4.4). Un test combiné antigène/anticorps ainsi qu’un test de l'ARN du VIH doivent tous deux être négatifs. Il est conseillé aux prescripteurs d’effectuer les deux tests, même si le résultat du test de l’ARN du VIH ne sera disponible qu’après l’initiation du lénacapavir. Si une stratégie combinée comprenant les deux tests n’est pas disponible, les tests doivent suivre les recommandations locales.

Préalablement à l’initiation de Yeytuo, les professionnels de santé doivent identifier les individus pour lesquels le schéma posologique d’injection requis pour l’initiation et l’entretien tous les 6 mois est adapté, et les individus doivent être informés de l’importance de l’observance aux visites d’administration programmées (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le schéma posologique chez les adultes et les adolescents pesant au moins 35 kg consiste en un schéma d’initiation obligatoire (injections sous-cutanées et comprimés oraux) (tableau 1) suivi d’une dose d’entretien à renouveler tous les 6 mois (injections sous-cutanées).

Initiation

Au Jour 1, la dose requise est de 927 mg de lénacapavir administrés par injection sous-cutanée et 600 mg pris par voie orale. Au Jour 2, la dose requise est de 600 mg pris par voie orale.

Tableau 1 : Schéma posologique de lénacapavir pour l’initiation

a Le schéma posologique complet d’initiation, incluant des injections sous-cutanées et des comprimés oraux, est obligatoire ; l’efficacité du lénacapavir n’a été établie que pour ce schéma posologique.

b Deux injections, la seconde étant effectuée au moins à 5 centimètres de la première injection (voir Mode d’administration dans le RCP de Yeytuo solution injectable).

Dose d’initiation oubliée

Si la dose orale d’initiation (600 mg) du Jour 1 ou du Jour 2 est oubliée, elle doit être prise dès que possible. Les doses des Jours 1 et 2 ne doivent pas être prises le même jour.

Retards anticipés pour les injections

Pendant la période d’entretien, s’il est anticipé que l’injection à 6 mois sera administrée avec un retard supérieur à 2 semaines, lénacapavir comprimés peut être utilisé en relais par voie orale de manière temporaire (pendant une durée maximale de 6 mois si nécessaire), jusqu’à la reprise des injections. Le relais par voie orale doit être initié dans un délai de 26 à 28 semaines après la dernière injection. Le schéma posologique est de 300 mg (1 comprimé) à prendre par voie orale tous les 7 jours. Reprendre le schéma d’entretien par injection dans les 7 jours suivant la dernière dose orale.

Vomissements

Si l’individu vomit dans les 3 heures suivant la prise d’une dose orale de lénacapavir, une autre dose orale doit être prise. Si l’individu vomit plus de 3 heures après la prise d’une dose orale de lénacapavir, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose orale de lénacapavir, et le schéma posologique prévu doit être poursuivi.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les personnes âgées. Les données disponibles concernant l’utilisation du lénacapavir chez les individus âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les individus présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 mL/min). Le lénacapavir n’a pas été étudié chez les individus présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min ou sous thérapie de remplacement rénal) (voir rubrique 5.2), par conséquent, le lénacapavir doit être utilisé avec précaution chez ces individus.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de lénacapavir n’est nécessaire chez les individus présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B). Le lénacapavir n’a pas été étudié chez les individus présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2), par conséquent, le lénacapavir doit être utilisé avec précaution chez ces individus.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du lénacapavir chez les enfants et les adolescents pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Lénacapavir comprimés doit être pris par voie orale au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché ou écrasé, car les effets sur l’absorption du lénacapavir n’ont pas été étudiés. Pour les individus ne pouvant pas avaler le comprimé entier, le comprimé peut être divisé en deux afin de permettre la prise des deux moitiés l’une après l’autre, en veillant à ce que la dose totale soit prise immédiatement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation chez les individus dont le statut sérologique VIH-1 est inconnu (voir rubrique 4.4).

Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1, tels que :

• antimycobactériens : rifampicine
• anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne
• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

(voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Stratégie de prévention

Yeytuo doit être utilisé pour prévenir l’acquisition du VIH-1 uniquement chez des individus dont la séronégativité au VIH a été confirmée. La séronégativité au VIH-1 doit être établie avant l’initiation du lénacapavir et à chaque fois que le contexte clinique le justifie chez les individus recevant le lénacapavir.

En cas de suspicion d’exposition récente (< 1 mois) au VIH-1 ou en présence de symptômes cliniques suggérant une infection aiguë à VIH-1, la séronégativité au VIH-1 doit être reconfirmée.

Yeytuo doit être utilisé pour prévenir l’acquisition du VIH-1 dans le cadre d’une stratégie visant à réduire le risque d’infections sexuellement transmissibles (IST). Il convient d’identifier les individus pour lesquels le schéma posologique d’injection requis pour l’initiation et l’entretien tous les 6 mois est adapté. La non-observance du schéma posologique requis pour l’initiation et l’entretien (voir rubrique 4.2) peut entraîner un risque d’acquisition du VIH-1. Il convient d’informer et d’accompagner les individus sur l’observance du schéma d’administration du lénacapavir, le recours à d’autres mesures de prévention des IST, et l’importance du dépistage du VIH-1 et des autres IST.

Les concentrations plasmatiques moyennes de lénacapavir associées à une activité antivirale significative ont été atteintes au Jour 2 du schéma d’initiation requis et se sont maintenues pendant tout l’intervalle posologique de 26 semaines (voir rubrique 5.2). Le délai exact entre l’initiation du lénacapavir pour la PrEP du VIH-1 et l’atteinte d’un niveau de protection maximal contre l’infection par le VIH-1 est inconnu.

Risque de résistance

Le lénacapavir peut ne pas être toujours efficace pour prévenir l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 5.1). Il existe un risque de développer une résistance au lénacapavir si un individu contracte le VIH-1 avant ou pendant le traitement par Yeytuo, ou après l’arrêt de Yeytuo. Pour limiter ce risque, il est essentiel de confirmer la séronégativité au VIH-1 avant chaque injection ultérieure, et à chaque fois que le contexte clinique le justifie. Yeytuo ne constitue pas à lui seul un schéma complet pour le traitement du VIH-1 et des mutations sont apparues chez certains individus dont l’infection par le VIH-1 n’avait pas été détectée et qui prenaient uniquement Yeytuo. Les individus ayant une infection par le VIH-1 confirmée doivent commencer immédiatement un schéma de traitement complet du VIH-1 afin de réduire le risque d’apparition de résistances.

Co-administration d’autres médicaments

La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 (à savoir ciblant les 3 voies), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du lénacapavir

Le lénacapavir est un substrat du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1. Les inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de lénacapavir, ce qui pourrait conduire à une réduction de l’efficacité du lénacapavir. La co-administration du lénacapavir avec des inducteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de lénacapavir. La co-administration du lénacapavir avec des inducteurs modérés du CYP3A et de la P-gp n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de l’UGT1A1 administrés conjointement (à savoir, ciblant les 3 voies), sont susceptibles d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de lénacapavir. Cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 seuls ou les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp en association n’entraînent pas d’augmentation significative de l’exposition au lénacapavir.

Effet du lénacapavir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Le lénacapavir est un inhibiteur modéré du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp. La prudence est recommandée en cas de co-administration du lénacapavir avec un substrat sensible du CYP3A et/ou de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite. Le lénacapavir n’est pas un inhibiteur cliniquement significatif de la BCRP et n’inhibe pas l’OATP.

Les données cliniques d’interaction médicamenteuse dont le lénacapavir est la victime concernent le lénacapavir par voie orale. Aucune donnée clinique d’interaction médicamenteuse concernant le lénacapavir par voie sous-cutanée n’est disponible.

Tableau 2 : Interactions entre Yeytuo et d’autres médicaments

a À jeun.

b Cette étude a été menée avec une dose unique de 300 mg de lénacapavir administrée par voie orale. c Non à jeun.

d Ces médicaments antirétroviraux sont des sondes pour les enzymes/transporteurs référencés et ne doivent pas être co-administrés avec le lénacapavir pour la PrEP.

e Cette étude a été menée avec une dose unique de 600 mg de lénacapavir après une dose de charge de 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours, les doses uniques de 600 mg de lénacapavir ont été administrées par voie orale avec chaque médicament co-administré.

f Le ténofovir alafénamide est transformé en ténofovir in vivo.

g Principal métabolite actif du midazolam.

h Cette étude a été menée avec une dose de charge de 400 mg de voriconazole deux fois par jour pendant un jour, suivie d’une dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Individus en âge de procréer

Si un individu envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à l’initiation ou la poursuite de Yeytuo au cours de la grossesse doivent être discutés.

Grossesse

Il existe des données limitées (130 issues de grossesse) sur l’utilisation du lénacapavir chez la femme enceinte. Les taux d’issues défavorables de grossesse chez des individus ayant reçu Yeytuo étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Yeytuo peut être envisagé pendant la grossesse si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le lénacapavir est présent dans le lait maternel. De faibles taux de lénacapavir ont été détectés chez des nourrissons allaités par des individus ayant débuté leur grossesse au cours du traitement par Yeytuo (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets du lénacapavir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Yeytuo peut être envisagé au cours de l’allaitement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du lénacapavir sur la fertilité humaine masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets du lénacapavir sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Yeytuo ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Aucun effet indésirable du lénacapavir pris par voie orale n’a été identifié chez les adultes ou les adolescents dans PURPOSE 1 et PURPOSE 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, l’individu devra être surveillé afin de détecter les signes ou les symptômes d’effets indésirables. Le traitement du surdosage de lénacapavir repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique de l’individu. Comme le lénacapavir se lie fortement aux protéines, il est peu probable qu’il soit significativement éliminé par la dialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX31

Mécanisme d’action

Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l’interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l’intégration nucléaire de l’ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d’import nucléaire à la capside), l’assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol, ce qui réduit la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant le taux d’association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).

Activité antivirale et sélectivité in vitro

L’activité antivirale du lénacapavir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des PBMCs, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ et de l’indice de sélectivité (CC₅₀/CE₅₀) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage. La CE₉₅ du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par mL) dans la lignée cellulaire MT-4 pour le virus du VIH-1 de type sauvage.

Le lénacapavir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Le lénacapavir était de 15 à 25 fois moins actif contre les isolats du VIH-2 que contre ceux du VIH-1.

Résistance

En culture cellulaire

Des variants du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations de résistance au lénacapavir identifiées sous pression de sélection in vitro sont au nombre de 7 dans la CA : L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association. Comparativement à la souche sauvage du virus, la sensibilité phénotypique au lénacapavir a été réduite de 4 à > 3 226 fois.

Dans les essais cliniques

Il y a eu 2 cas d’infections incidentes (infections survenues après l’initiation du lénacapavir pour la PrEP du VIH-1) chez les participants du groupe Nom commercial de l’essai PURPOSE 1. Les deux infections sont survenues après l’analyse principale. Le génotypage du virus chez le premier participant n’a révélé aucune substitution au niveau de la capside associée à une résistance au lénacapavir. Le deuxième participant avait une charge virale trop faible pour permettre un génotypage.

Il y a eu 3 nouvelles infections chez les participants du groupe lénacapavir dans l’essai PURPOSE 2. L’une des infections est survenue après l’analyse principale. Des substitutions associées à une résistance au lénacapavir ont été détectées dans les virus des 3 participants : 2 avec N74D et 1 avec Q67H/K70R.

Résistance croisée

L’activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d’isolats du VIH-1 issus de patients présentant une résistance aux 4 principales classes d’agents antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP ; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 32) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d’entrée (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide ; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l’absence d’un profil de résistance croisée. En outre, l’activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n’était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.

Effets sur l’électrocardiogramme

Dans une étude parallèle approfondie du QT/QTc, le lénacapavir n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (16 fois plus élevées que l’exposition thérapeutique au lénacapavir), l’augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n’y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation du QTcF.

Données cliniques

L’efficacité et la sécurité du lénacapavir pour la prévention de l’acquisition du VIH-1 ont été évaluées dans deux essais internationaux, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre comparateur actif (PURPOSE 1 et PURPOSE 2).

PURPOSE 1

Cette étude a été menée chez des femmes cisgenres sexuellement actives. Les participantes étaient randomisées pour recevoir le lénacapavir selon le schéma posologique recommandé (voir le tableau 1, rubrique 4.2 du RCP de Yeytuo solution injectable ; n = 2 134), l’association emtricitabine/ténofovir alafénamide (FTC/TAF) une fois par jour (n = 2 136), ou l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) une fois par jour (n = 1 068) selon un ratio de 2:2:1.

L’âge médian des participantes était de 21 ans (intervalle : 16-26) et 99,9 % étaient noires. Les caractéristiques à l’inclusion chez les participantes randomisées étaient similaires à celles de la population de sélection.

L’efficacité du lénacapavir a été établie en comparant l’incidence du VIH-1 dans le groupe lénacapavir à celle du VIH-1 dans le groupe FTC/TDF. Aucun participant du groupe lénacapavir (0 %) n’a présenté de nouvelle infection à VIH-1, contre 16 (1,5 %) participants dans le groupe FTC/TDF. Le lénacapavir a établi sa supériorité avec une réduction de 100 % du risque d’acquisition du VIH-1 par rapport au FTC/TDF (tableau 3).

Tableau 3 : Résultats globaux pour les infections à VIH-1 dans PURPOSE 1

IC = intervalle de confiance

PURPOSE 2

Cette étude a été menée chez des hommes cisgenres, des femmes transgenres, des hommes transgenres et des individus non-binaires sexuellement actifs. Les participants étaient randomisés pour recevoir le lénacapavir selon le schéma posologique recommandé (voir le tableau 1, rubrique 4.2 du RCP de Yeytuo solution injectable ; n = 2 179) ou l’association FTC/TDF une fois par jour (n = 1 086) selon un ratio de 2:1.

L’âge médian des participants était de 29 ans (intervalle : 17-74) ; 33 % étaient caucasiens ; 27 % étaient noirs ; 13 % étaient asiatiques ; 63 % étaient hispaniques/latino-américains ; 22 % s’identifiaient à la diversité de genre (femmes transgenres, hommes transgenres et personnes non-binaires) ; et 1 % avaient plus de 65 ans. Les caractéristiques à l’inclusion chez les participants randomisés étaient similaires à celles de la population de sélection.

L’efficacité du lénacapavir a été établie en comparant l’incidence du VIH-1 dans le groupe lénacapavir à celle du VIH-1 dans le groupe FTC/TDF. De nouvelles infections à VIH-1 ont été observées chez 2 (0,1 %) participants du groupe lénacapavir, contre 9 (0,8 %) participants du groupe FTC/TDF. Le lénacapavir a établi sa supériorité avec une réduction de 89 % par rapport au FTC/TDF (tableau 4). Les infections à VIH-1 des deux participants recevant le lénacapavir ont été diagnostiquées en utilisant des tests sérologiques standards du VIH.

Tableau 4 : Résultats globaux pour les infections à VIH-1 dans PURPOSE 2

IC = intervalle de confiance

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le lénacapavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de la prévention de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Administration sous-cutanée

La biodisponibilité absolue du lénacapavir après administration sous-cutanée était de 91 % sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population. Le lénacapavir administré par voie sous-cutanée forme un dépôt de médicament au niveau du site d’administration qui libère lentement le lénacapavir, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 84 jours après l’administration.

Administration orale

Le lénacapavir est absorbé après administration orale avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes environ 4 heures après l’administration du lénacapavir. La biodisponibilité absolue à la suite de l’administration orale du lénacapavir est faible sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population (de 4 à 7 % environ). Le lénacapavir est un substrat de la P-gp.

Par rapport à son administration à jeun, l’administration du lénacapavir avec un repas à faible teneur en graisses (~400 kcal, 25 % de lipides) ou un repas riche en graisses (~1 000 kcal, 50 % de lipides) a entraîné des valeurs comparables de l’ASC, de la C_max et du T_max. Le lénacapavir oral peut être administré indépendamment des repas.

Paramètres pharmacocinétiques

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de la population pour le lénacapavir après administration orale et sous-cutanée chez des participants adultes et adolescents (pesant au moins 35 kg) sont fournies dans le tableau 5. Des expositions similaires sont obtenues lorsque le lénacapavir est administré par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou dans la cuisse.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques du lénacapavir après administration orale et sous-cutanée à des participants adultes et adolescents recevant Yeytuo

CV = Coefficient de variation

a Expositions simulées d’après l’analyse PK de la population.

b Les concentrations plasmatiques moyennes de lénacapavir ont atteint le quotient inhibiteur 4 (QI4 ; 4 fois supérieures à la concentration efficace à 95 % ajustée sur les protéines in vitro) associé à une activité antivirale significative au Jour 2 du schéma d’initiation requis et sont restées supérieures au QI4 pendant tout l’intervalle posologique de 26 semaines.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du lénacapavir était de 1 657 litres d’après l’analyse pharmacocinétique de la population. Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,8 %).

Biotransformation

Après l’administration intraveineuse d’une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des individus sains, 76 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces et < 1 % dans les urines. La forme inchangée du lénacapavir était la fraction prédominante dans le plasma (69 %) et les fèces (33 %). Le métabolisme a joué un rôle moindre dans l’élimination du lénacapavir. Le lénacapavir a été métabolisé par oxydation, N-Désalkylation, hydrogénation, hydrolyse d’amide, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison avec le glutathion ; principalement via le CYP3A et l’UGT1A1. Aucun métabolite circulant unique ne représente > 10 % de l’exposition liée au médicament dans le plasma.

Élimination

La demi-vie médiane après administration orale et sous-cutanée était de 10 à 12 jours, et de 8 à 12 semaines, respectivement. La clairance systémique du lénacapavir était de 3,4 L/h d’après l’analyse pharmacocinétique de la population.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique est non linéaire et moins proportionnelle à la dose pour des doses allant de 50 à 1 800 mg.

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration par injection sous-cutanée d’une dose unique (309 mg/mL) est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 309 à 927 mg.

Autres populations particulières

Âge, sexe, identité de genre, origine raciale et ethnique, et poids

L’analyse pharmacocinétique de la population reposant sur des données obtenues lors d’études menées chez des adultes, comprenant un nombre limité de participants âgés (n = 19 ; ≥ 65 à 78 ans), et des adolescents pesant au moins 35 kg n’a identifié aucune différence cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe assigné à la naissance, à l’identité de genre, à l’origine raciale et ethnique ou au poids concernant l’exposition au lénacapavir.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude de phase 1 conçue à cet effet et menée chez des participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Les expositions moyennes au lénacapavir (totale et non liée) étaient de 1,47 à 2,84 fois et de 2,61 à 5,03 fois plus élevées pour l’ASC_inf et la C_max, respectivement chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente d’après la réponse en fonction de l’exposition au lénacapavir. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude conçue à cet effet et menée chez des participants présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée ≥ 15 et < 30 mL/minute). Les expositions au lénacapavir étaient plus élevées (84 % et 162 % pour l’ASC_inf et la C_max, respectivement) chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère que chez les participants présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les individus présentant une insuffisance rénale terminale, y compris ceux sous dialyse (voir rubrique 4.2). Comme la liaison du lénacapavir aux protéines est d’environ 99,8 %, la dialyse ne devrait pas altérer les expositions au lénacapavir.

Grossesse

Aucune modification cliniquement pertinente de l’exposition au lénacapavir pendant la grossesse et la période postpartum n’a été observée par rapport aux expositions au lénacapavir chez des participantes non enceintes.

Allaitement

Le ratio de la concentration médiane (Q1, Q3) de lénacapavir dans le lait maternel et dans le plasma maternel chez les participantes (n = 102 paires appariées) ayant reçu Yeytuo était de 0,52 (0,38; 0,77). La concentration plasmatique médiane (Q1, Q3) chez les nourrissons (n = 98) était de 1,63 ng/mL (0,87; 2,85), par rapport à la concentration plasmatique médiane (Q1, Q3) des mères appariées (n = 96) de 65,65 ng/mL (46,00; 91,10). Le ratio médian (Q1, Q3) des concentrations plasmatiques de lénacapavir nourrisson/mère (n = 98 paires appariées) pour les nourrissons allaités par des participantes recevant Yeytuo était de 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Le lénacapavir n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Le lénacapavir n’était pas cancérogène dans une étude de 6 mois menée chez la souris transgénique rasH2 à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/dose une fois toutes les 13 semaines, ce qui a entraîné des expositions correspondant à environ 88 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la dose recommandée chez l’Homme (DRH).

Dans une étude de cancérogénèse effectuée chez le rat exposé pendant 2 ans, des sarcomes primitifs sous-cutanés induits par le traitement par le lénacapavir ont été observés, associés à une fibrose et une inflammation présentes aux sites d’injection chez les animaux recevant 927 mg/kg/dose toutes les 13 semaines. Onze des 110 animaux ont développé des sarcomes à la dose élevée. Chaque animal avait jusqu’à 16 sites d’injection, ce qui correspond à une incidence de moins de 1 % des sites d’injection totaux pour l’ensemble des animaux à la dose élevée. La détermination des concentrations du médicament au niveau des sites d’injection est difficile, mais de manière systémique, la dose de 927 mg/kg correspond à une exposition 44 fois supérieure à celle obtenue chez l’Homme à la DRH. La dose sans effet indésirable observée (NOAEL) de 309 mg/kg correspond à une exposition 25 fois supérieure à celle obtenue chez l’Homme à la DRH. Les rats ont tendance à développer des sarcomes au site d’injection sous-cutanée, mais une pertinence clinique ne peut être exclue en raison de la longue durée du dépôt du médicament chez l’Homme. Aucune néoplasie n’a été associée à l’exposition systémique au lénacapavir quelle que soit la dose.

Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d’évaluation du développement n’a été observé chez la progéniture des rates et lapines traitées par lénacapavir pendant la gestation.

Chez les rats, la fertilité des mâles et des femelles n’a pas été affectée lors d’expositions au lénacapavir allant jusqu’à 9 fois (mâles) et 6 fois (femelles) l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH. Chez les rats et les lapins, le développement embryofœtal n’a pas été affecté par des expositions allant respectivement jusqu’à 20 et 159 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH. Chez les rats, le développement prénatal et postnatal n’a pas été affecté par des expositions allant jusqu’à 6 fois l’exposition obtenue chez l’Homme à la DRH.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Copovidone

Stéarate de magnésium (E572)

Poloxamère

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Yeytuo comprimés est conditionné en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) blanc contenant de la ouate de polyester et un déshydratant de gel de silice. Chaque flacon est muni d’un bouchon à vis en polypropylène blanc, à filetage continu, avec sécurité enfant et d’un opercule scellé par induction, doublé d’aluminium. Présentation de 4 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1976/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 août 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.