YOCORAL 5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

YOCORAL 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deyohimbine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’appoint de l’insuffisance érectile.

4.2. Posologie et mode d'administration

3 à 4 comprimés par jour en 3 prises.

La posologie sera adaptée en fonction des résultats individuels, sansdépasser 4 comprimés par jour (soit 20 mg/j).

Un délai de 2 à 3 semaines peut être nécessaire pour voir apparaîtreles premiers effets du traitement.

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique légèreà modérée doivent utiliser Yocoral avec précaution (voir rubrique 4.4).Yocoral est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique et/ou rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Chez le patient âgé

Il y a une grande variabilité dans la distribution plasmatique de layohimbine. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe(AUC) du métabolite actif 11-OH-yohimbine peuvent être diminuées chez lespatients âgés (voir rubrique 5.2). La pertinence clinique de l'utilisationchez le patient âgé n’est pas connue.

Population pédiatrique

Yocoral n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Femmes

Yocoral n’est pas indiqué pour les dysfonctionnements sexuels chezla femme.

Les comprimés sont à prendre avec un verre d’eau, de préférence àdistance des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère,

· Cardiopathies (notamment maladies coronariennes, tachyarythmie),

· Hypertension, hypotension,

· Troubles psychiatriques, particulièrement trouble affectif et troublepanique,

· Ulcère gastro-intestinal,

· Glaucome,

· Utilisation concomitante de produits agissant sur le système nerveuxcentral (par ex. médicaments traitant les troubles psychiatriques ouneurologiques, certains antihypertenseurs, alcool).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Il n’est pas recommandé d’utiliser la yohimbine en cas de dysfonctionérectile causée par une maladie psychologique ou organique grave, ou si lamaladie est d'origine organique clairement corrigible.

· Un cas d’augmentation des crises épileptiques lorsque la yohimbineavait été utilisée de manière concomitante au traitement pour l’épilepsiea été rapporté. Par conséquent, il ne peut pas être exclu que la yohimbinefavo­riserait les crises d'épilepsie chez les patients épileptiques.

· La yohimbine peut aggraver un dysfonctionnement rénal déjàexistant.

· Une altération de la fonction hépatique peut influencer labiotransformation de la yohimbine et ainsi renforcer ses effets cliniques ou seseffets indésirables.

· L’effet de l’association de la yohimbine à d’autres médicamentsutilisés dans le traitement de l’insuffisance érectile n’est pas connu. Enconséquence, une interaction potentialisant les effets indésirables ne peutpas être exclue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antihypertenseurs centraux

Inhibition possible de l’activité antihypertensive par antagonisme auniveau des récepteurs. La yohimbine et la clonidine ne doivent pas êtreadministrées simultanément car leurs effets peuvent se neutraliser.

+ Antidépresseurs

La prise concomitante de yohimbine et d'antidépresseurs peut renforcer leseffets ainsi que les effets indésirables des deux médicaments.

Il a été rapporté une interaction avec les antidépresseurs de typeimipramine, clomipramine, amitriptyline et fluoxétine. La clomipramine augmenteles taux plasmatiques de yohimbine et peut ainsi potentialiser les effets desmédicaments.

+ Alprazolam

La yohimbine antagonise les effets de l’alprazolam sur le comportement, labiochimie et la pression artérielle chez le sujet sain.

+ Phenothiazine

Une interaction avec la phénothiazine est possible.

+ Amphétamines

La prise concomitante de yohimbine et d'amphétamines doit être évitée enraison d’effets potentiellement renforcés.

+ Opioïdes

La yohimbine peut renforcer l’effet des opioïdes.

+ Sibutramine

Les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires doiventéviter l'utilisation concomitante d'anorexigènes contenant de la sibutramine.Cela peut entraîner une tachycardie et une hypertension.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

YOCORAL n’a pas d’indication chez la femme.

YOCORAL n’a pas d’indication chez la femme.

L’effet de la yohimbine sur la fertilité n’a pas été étudié. Lesdonnées précliniques n’ont pas montré d’effets sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la variabilité de la réaction individuelle de la yohimbine surle système nerveux central, Yocoral peut altérer la capacité à conduire desvéhicules et à utiliser des machines, notamment en association avec laconsommation d’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont majoritairement dose-dépendants et attribuésaux effets pharmacologiques du médicament.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classifies selon leurfréquence d’apparition :

· très fréquent (≥ 1/10)

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

· très rare (< 1/10 000)

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Fréquence indéterminée : agranulocytose

Affections du système immunitaire

· Peu fréquent : réactions allergiques

Affections psychiatriques

· Fréquent : insomnies, anxiété, agitation, irritabilité, impatiente

· Peu fréquent : nervosité, diminution de la libido

Affections du système nerveux

· Fréquent : céphalées

· Peu fréquent : vertiges, pieds froids, paresthésie

· Très rare : tremblements

Affections cardiaques

· Peu fréquent : palpitations, tachycardie, augmentation de la fréquencecardiaque

Affections vasculaires

· Peu fréquent : augmentation de la pression artérielle, hypotension

· Fréquence indéterminée : priapisme persistant

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Très rare : bronchospasme

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : nausées

· Peu fréquent : vomissements, anorexie, troubles gastro-intestinaux(dou­leurs épigastriques, diarrhées, reflux, constipation, flatulences)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquent : rougeurs de la peau, rash, urticaire, hirsutisme

· Très rare : exanthème

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquent : augmentation de la fréquence urinaire.

· Très rare : dysurie, diminution de l’urgence urinaire, douleurgénitale

Troubles généraux

· Peu fréquent : sudation, frissons, fièvre, fatigue

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes suivants sont apparus après un surdosage massif (0.2 –5 g) de yohimbine : symptômes toxiques, avec nausées, douleursépigas­triques, vomissement, diarrhée, fourmillements, frissons, boufféesvasomo­trices, syndrome psycho-organique avec anxiété, confusion, inconscience,mau­vaise coordination, convulsions épileptiformes, somnolence, hypertensionet/ou hypotension, tachycardie, douleur rétrosternale, fibrillationau­riculaire, amnésie rétrograde, troubles végétatifs, cyanose, rétentionurinaire, lupus érythémateux disséminé.

Traitement du surdosage :

Après ingestion de fortes doses, en phase aiguë, la désintoxication aumoyen d'un lavage gastrique est recommandée suivie par l'administration decharbon médicinal, et une thérapie médicinale de soutien en fonction del'évolution clinique : traitement anticonvulsivant, benzodiazépines en casd’administration massive. La clonidine peut inhiber les symptômespsycho­végétatifs. Si nécessaire, intubation, ventilation mécanique etcathétérisme de la vessie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LES TROUBLES DEL’ERECTION, code ATC : G04BE04 (système génito-urinaire et hormonessexuelles).

Le chlorhydrate de yohimbine est un antagoniste compétitif des récepteursalpha-2-adrénergiques avec une faible affinité pour les récepteursalpha-1-adrénergiques α1, selon sa localisation. L’affinité pour lessous-types de récepteurs alpha-2 peut varier entre tissus/organes et espèces.L’action du chlorhydrate de yohimbine sur d'autres récepteurs connus pourleur activité sur l'érection a été discutée : les propriétés antagonistesau niveau des récepteurs D2 dopaminergiques, l’activité sur les récepteursséro­toninergiques 5-HT1A, B, D, et les récepteurs cholinergiques etpolypeptiques vasointestinaux ont été supposées.

Le mécanisme de l’érection et le mode de fonctionnement précis de layohimbine dans la dysfonction érectile n'est pas encore totalement élucidé.Une action sur le système nerveux central, responsable d’une érection par lebiais d'effets sur le système nerveux autonome est évoquée. De plus, layohimbine semble agir sur la dilatation des vaisseaux sanguins du pénis etdirectement sur le tissu pénien.

La liaison de la noradrénaline aux récepteurs adrénergiques a2pré-jonctionnels sur les nerfs adrénergiques, cholinergiques et sur les nerfsnon adrénergiques/non cholinergiques régule négativement la libération denoradrénaline et d’oxyde nitrique, respectivement. L’inhibition de cetterétroaction par le chlorhydrate de yohimbine, antagoniste des récepteurs a2,entraîne une augmentation de la libération de noradrénaline et d’oxydenitrique respectivement.

Dans le tissu musculaire lisse, la liaison de l’adrénaline et de lanoradrénaline aux récepteurs adrénergiques a2 induit la contraction vial’inhibition de l’adénylate cyclase par une protéine G couplée auxrécepteurs. L’inhibition des récepteurs adrénergiques a2 péniens par lechlorhydrate de yohimbine et la stimulation de la libération d’oxyde nitriqueaugmentent le relâchement du muscle lisse et diminuent la contraction, ce quientraîne l’érection.

En raison de l'effet de stimulation de la noradrénaline par le chlorhydratede yohimbine, celui-ci peut influencer ou aggraver les pathologies(pré-existantes) liées au système noradrénergique. Dans ce contexte, lechlorhydrate de yohimbine est psychoanaleptique et peut provoquer une anxiété.De plus, l’augmentation de la libération de noradrénaline et l’activationsym­pathique affectent le système cardiovasculaire. Une élévation de lapression artérielle et de la fréquence cardiaque a été décrite, avec uneaugmentation des erreurs impulsives et des temps de réaction accélérésaprès l’augmentation de la libération de noradrénaline associée à layohimbine. La noradrénaline entraîne ainsi une activation des récepteurs a1et β1 dans le cœur et les vaisseaux périphériques, respectivement, avec pourconséquence une vasoconstriction. De façon notable, la réponse individuellesemble dépendre de la physiologie initiale, car le chlorhydrate de yohimbine aprovoqué une augmentation plus faible des taux plasmatiques de noradrénalinechez les patients hypertendus que chez les sujets normotendus, mais la réponsevasopressive a été plus forte chez les patients hypertendus. Une altérationde l’équilibre des récepteurs adrénergiques a, par exemple unedésensibili­sation des récepteurs adrénergiques a2 pré-synaptiques et unehyperréactivité des récepteurs a1 post-synaptiques, susceptibled’en­traîner le développement d’une hypertension, pourrait être uneexplication de ces réponses différentes. Chez certains patients présentantune hypotension orthostatique sévère, des augmentations significatives de lapression artérielle systolique ont pu être observées aprèsl’adminis­tration de chlorhydrate de yohimbine (5,4 mg).

Cependant, les patients atteints de troubles paniques présentent uneréponse anxiogène et cardiovasculaire plus importante au chlorhydrate deyohimbine, probablement en raison de la dysrégulation noradrénergique et de ladensité et de la sensibilité plus élevées des récepteurs a2.

De plus, l’activation des récepteurs a2 entraîne l’inhibition dedifférentes fonctions gastro-intestinales, dont la motilité et la vidangegastriques, les sécrétions gastro-intestinales et la libérationd’a­cétylcholine par le nerf vague. Par conséquent, le chlorhydrate deyohimbine en tant qu’inhibiteur compétitif des récepteurs adrénergiques a2pourrait augmenter la libération d’acétylcholine et la sécrétiongastrique.

Enfin, le chlorhydrate de yohimbine pourrait influencer la libération devasopressine (hormone antidiurétique, ADH) induite par le systèmenoradré­nergique. D’une part, il a été démontré que le chlorhydrate deyohimbine inhibe la libération d'ADH induite par les catécholamines. D’autrepart, on sait que le chlorhydrate de yohimbine augmente le taux plasmatique denoradrénaline et qu’il a pu inhiber la diurèse induite par lamédétomidine, un agoniste a2-adrénergique. Par conséquent, un effet sur lamiction chez l’homme est possible mais n’a pas encore été élucidé.Confor­mément à l’effet hétérogène sur l’inhibition de la liaison de lanoradrénaline tout en augmentant la concentration de noradrénaline, lesréactions peuvent dépendre de l’état initial individuel.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate de yohimbine est complètement absorbé en une heure environ.Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après 45 à120 minutes. La biodisponibilité varie énormément à la fois entre lesindividus et chez un même individu, essentiellement à cause d'un effet depremier passage hépatique.

La distribution du chlorhydrate de yohimbine indique une forte capacité deliaison aux tissus. La yohimbine présente une liaison plasmatique auxprotéines d'environ 82 %. Seule une petite quantité de chlorhydrate deyohimbine et du métabolite actif 11-hydroxyyohimbine est détectable dans leliquide céphalo-rachidien.

Deux métabolites hydroxylés ont pu être déterminés : 10-hydroxyyohimbineet le métabolite actif 11-hydroxyyohimbine.

Le produit est éliminé par les voies métaboliques hépatiques etextra-hépatiques. La demi-vie d'élimination varie entre 0,25 et 2,5 heuresaprès une dose unique. Le métabolite actif 11-hydroxyyohimbine possède unedemi-vie d'élimination plus élevée d’environ 6 heures.

Caractéristiques particulières chez le sujet âgé

Les concentrations plasmatiques maximales et l’aire sous la courbe (AUC) dumétabolite actif 11-OH-yohimbine étaient significativement plus faibles chez10 sujets âgés (71,2 ± 3,5 ans), comparativement à 11 jeunes volontaires(26,3 ± 4,8 ans), et 10 patients atteints de la maladie d’Alzheimer(69,5 ± 7,9 ans). Il y’a une grande variabilité dans la distributionplas­matique de la yohimbine. La pertinence clinique de l'utilisation chez lespersonnes âgées n’est pas évaluable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des données précliniques très limitées concernant la toxicité chroniqueont montré une absence de lésions organiques chez le rat, bien qu’une prisede poids dose-dépendante ait été observée.

Les examens in vitro et in vivo concernant le potentiel génotoxique de layohimbine étaient négatifs.

La yohimbine n'a présenté aucun effet sur la fertilité ou le comportementde reproduction des rats mâles dans le cadre d'une étude sur la fertilité. Àdes doses supérieures à 6 mg/kg de poids corporel, une réduction du poidsdes testicules et de l'épididyme a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, povidone K25, cellulosemicro­cristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium, silice colloïdaleanhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium) de 10 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 730 9 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 353 731 5 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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