ZADITEN 1 mg/5 ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZADITEN 1 mg/5 ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate dekétotifène.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,0276 g

Quantité correspondant àkétotifène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,0200 g

Pour 100 ml.

Excipients à effet notoire : chaque ml de solution buvable contient del’alcool benzylique (0,013 mg), du parahydroxybenzoate de méthyle(0,333 mg), du parahydroxybenzoate de propyle (0,167 mg), du saccharose(300 mg), du sorbitol (500 mg), de l’alcool (2%) (20 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinoconjonctivite allergique chez l'adulte,l'ado­lescent et l'enfant de plus de 4 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 mesurette de solution (5 ml = 1 mg de kétotifène) matin et soir.

En raison des risques de somnolence en début de traitement, une périoded’adaptation de quelques jours à ½ dose est nécessaire, administréeuni­quement le soir.

Populations spécifiques

Patients âgés (65 ans et plus)

Il n'y a a priori pas lieu d'ajuster la posologie chez lessujets âgés.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Comptetenu de son élimination majoritaire par voie urinaire (60 à 70%), il estpréférable d'éviter l'utilisation du kétotifène en cas d'insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants hépatiques.Compte tenu du métabolisme hépatique du kétotifène, il est préférabled'éviter l'utilisation de kétotifène en cas d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Antécédent d'épilepsie ou de convulsions ;

· Association avec les antidiabétiques oraux (voir rubriques 4.4 et4.5) ;

· En association avec l’acitrétine chez les femmes en âge de procréer,en raison de la présence d'alcool (voir rubrique 4.5) :

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d’une surinfection bronchique ou ORL nécessitel’ad­ministration complémentaire de thérapeutiques anti-infectieusesspé­cifiques.

De très rares cas de convulsions ont été rapportés, notamment chezl'enfant, lors de traitement par kétotifène. Par conséquent, le kétotifèneest contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie oude convulsions.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec del’alcool ou des médicaments contenant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante de kétotifène et d'un traitement parantidiabétiques oraux (biguanides) entraine un risque de thrombopénie.L’ad­ministration simultanée de kétotifène et de ces médicaments estcontre-indiquée.

En cas de troubles de l’attention pouvant résulter de l’effet sédatifdu kétotifène, la dose doit être diminuée.

L'utilisation du kétotifène n'est pas recommandée chez le nourrisson etl’enfant de moins de 4 ans.

L’absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement estdéconseillée.

Excipients à effets notoires

Ce médicament contient 0,013 mg d’alcool benzylique dans chaque ml desolution buvable. L’alcool benzylique peut causer des réactions allergiques.L'al­cool benzylique a été associé au risque d'effets indésirables graves,notamment des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation »ou « gasp syndrome ») chez les jeunes enfants. Une grande quantité d'alcoolbenzylique peut s'accumuler dans le corps et provoquer une « acidosemétabolique ». La prudence est recommandée lorsque le médicament estprescrit aux femmes enceintes.

L’utilisation de volumes élevés doit être faite avec prudence etuniquement si nécessaire, en particulier chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et detoxicité (acidose métabolique).

Ce médicament contient 2 % d’alcool (éthanol) équivalent à 100 mg pardose de 5ml. La quantité dans 1 ml de ce médicament équivaut à moins de0,5 ml de bière ou 0,2 ml de vin. La petite quantité d'alcool contenue dansce médicament n'aura aucun effet notable.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intoléranceau fructose, de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient 500 mg de sorbitol dans chaque ml de solutionbuvable. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose(IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du « parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antidiabétiques oraux

En raison du risque de thrombopénie (biguanides) (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Acitrétine (voir rubrique 4.3)

Chez la femme en âge de procréer, risque de transformation del’acitrétine en étrétinate, puissant tératogène dont la demi-vie trèsprolongée (120 jours) expose à un risque tératogène majeur en cas degrossesse, pendant le traitement et les 2 mois suivant son arrêt.

+ IMAO irréversible : iproniazide

Majoration des effets hypertenseurs et/ou hyperthermiques de la tyramineprésente dans certaines boissons alcoolisées (chianti, certainesbières, et­c).

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Insuline

Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions decompensation pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Médicaments et réaction antabuse (cefamandole, disulfirame,gli­benclamide, glipizide, griseofulvine, ketoconazole, metronidazole,or­nidazole, procarbazine, secnidazole, tenonitrozole, tinidazole)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Tenircompte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leurdemi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenantde l’alcool.

+ Médicaments sédatifs

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées etd’autres médicaments contenant de l'alcool.

+ Metformine

Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë,particu­lièrement en cas de jeûne ou dénutrition, ou bien d'insuffisance­hépatocellula­ire. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicamentscon­tenant de l'alcool.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Effet antabuse, notamment pour glibenclamide, glipizide, tolbutamide.Au­gmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions decompensation) pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique. Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Acide nicotinique

Risque de prurit, de rougeur et de chaleur, lié à une potentialisation del'effet vasodilatateur.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Variations possibles de l'effet anticoagulant, avec augmentation en casd'intoxication aiguë ou diminution en cas d'alcoolisme chronique (métabolismeau­gmenté).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En cliniques, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique dukétotifène lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le kétotifène pendant la grossesse.

Le kétotifène est excrété dans le lait des rates allaitantes. Enl'absence de données sur le passage dans le lait maternel chez la femme, letraitement par kétotifène est contre-indiqué durant l'allaitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat mâle (voirrubrique 5.3).

Il n'y a pas de donnée disponible sur l'effet du kétotifène sur lafertilité chez l'homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d’attirer l’attention, notamment des conducteurs devéhicules et des utilisateurs de machines, sur les risques de somnolenceattachés à l’utilisation de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, lesdéclarations spontanées et la littérature sont listés suivant la classe desystème d’organe MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, leseffets indésirables sont classés par fréquence du terme préféré (PT).Compte tenu du caractère volontaire des rapports spontanés et dans lalittérature d’effets indésirables survenus dans une population de tailleinconnue, il n’est pas possible d’évaluer avec fiabilité leur fréquence,qui est donc considérée comme indéterminée.

L’évaluation des effets indésirables repose sur les conventions defréquence suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)

Rare (> 1/10000, <1/1000)

Très rare (<1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Infections et infestations

Peu fréquent : cystite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquent : agitation, irritabilité, insomnie, nervosité

Affections du système nerveux

Peu fréquent : sensation vertigineuse*

Indéterminée : sédation*

Fréquence indéterminée : convulsions, somnolence, céphalées

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : bouche sèche*

Fréquence indéterminée : troubles de l’appétit, gastralgies,con­stipation, vomissements, nausées, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Très rare : hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson, réaction cutanée sévère, éruption cutanée, urticaire

Affections des organes de reproduction et du sein

De rares cas de gynécomastie ont été rapportés sans que soit clairementétabli le mécanisme physiopathologique en cause.

* Une sédation, une sécheresse buccale et des sensations vertigineuses­peuvent survenir en début de traitement, mais ils disparaissent généralementspon­tanément au cours de la poursuite du traitement.

Des symptômes de stimulation du SNC à type d’agitation,d’i­rritabilité, d’insomnie et de nervosité ont été observés enparticulier chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes d’intoxication par surdosage massif accidentel (jusqu’à120 mg) observés sont les suivants : somnolence pouvant aller jusqu’à unesédation sévère, confusion et désorientation, ralentissement ouaccélération de la fréquence cardiaque et/ou respiratoire, et hypotensionar­térielle, surtout chez l’enfant, excitation et convulsions, comaréversible.

Le traitement est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctionscircu­latoires et respiratoires.

Le kétotifène n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihistaminique a usage systémique –code ATC : R06AX17 (R : Système Respiratoire).

Le kétotifène possède des propriétés antiallergiques. Le kétotifèneexerce une action inhibitrice prolongée sur les récepteurs àl'histamine H1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatiqueen produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml aprèsadministration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique estatteint en 2 à 4 heures.

La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avecune faible constante d’affinité. Le volume de distribution est d'environ2,7 l/kg.

Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.

Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :

· N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.

· Réduction du groupement C = O en position 10.

· N-déméthylation.

Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide dont l'activitéest très faible.

Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dansle plasma et l’urine. Après administration de produit marqué, ladécroissance de la radioactivité dans le plasma s’effectue en deux phases,dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.

L’excrétion s’effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faiblepourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée.

Des pourcentages nettement plus importants (22–27 %) sont éliminés sousforme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A dosesitératives, l’état d’équilibre est atteint tant pour le produit inchangéque pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement.Aucun phénomène anormal d’accumulation ou d’induction enzymatique n’a puêtre observé à long terme.

Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la prise alimentaire sur letaux d'absorption et la concentration plasmatique maximale du kétotifène.Né­anmoins, les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après laprise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement auxsujets à jeun.

Population pédiatrique

Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été misen évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l’enfant deplus de 3 ans et l’adulte.

Au-delà de 3 ans, les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques àceux de l’adulte à la même posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chezdes patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique etde la possibilité d’altération de la glucuronidation en cas d’insuffisance­hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez lespatients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peutêtre exclu.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le kétotifènechez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risqued'augmen­tation des effets indésirables liés à l’accumulation demétabolites ne peut être exclu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel génotoxique in vitro ou in vivo n’a été observé avec lekétotifène ou ses métabolites. Le kétotifène administré parl’alimentation n’a pas montré de potentiel cancérogène chez le rat et lasouris.

Aucun potentiel embryotoxique ou tératogénique du kétotifène n’a étémis en évidence chez le rat et le lapin.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat mâle aprèsadministration d’une dose orale de kétotifène supérieure à 10 mg/kg/jourpen­dant 10 semaines. La fertilité n’a pas été altérée par les dosescorrespondant à celles utilisées chez l’homme.

La fertilité de rats femelles, le développement prénatal, la gestation, lesevrage de la progéniture et le développement périnatal n’ont pas étémodifiés après le traitement oral par le kétotifène à des doses allantjusqu’à 50 mg/kg/jour, bien qu’une toxicité maternelle ait étéobservée chez les femelles gravides avec les doses égales ou supérieures à10 mg/kg. En raison de cette toxicité maternelle, une diminution du taux desurvie et de la prise de poids de la descendance a été constatée pendant lespremiers jours du développement post-natal avec une dose supérieure de50 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Arôme fraise*, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate depropyle, acide citrique anhydre, hydrogénophosphate de sodium anhydre, alcool,saccharose, solution de sorbitol à 70 pour cent, eau purifiée

* Composition de l’arôme fraise : citrate d’éthyle, alcool benzylique,pro­pylèneglycol, diméthyl-dihydrofuranolone, acétate, butyrate, caproate etvalérianate d’éthyle, cinnamate de méthyle, 3-hexenol-1, acide butyrique,vani­lline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

150 ml en flacon (verre) fermé par un bouchon sécurité-enfant(Polypro­pylène/PEHD) avec joint (PVDC), avec mesurette-graduée(Polypro­pylène).

200 ml en flacon (verre) avec fermé par un bouchon sécurité-enfant(Polypro­pylène/PEHD) avec joint (PVDC), avec mesurette-graduée(Polypro­pylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA S.P.A.

VIA RAGAZZI DEL ’99, N.5

40133 BOLOGNE (BO)

Italie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 489 5 1 : flacon en verre de 150 ml avec mesurette-graduée(Polypro­pylène).

· 34009 324 495 5 2 : flacon en verre de 200 ml avec mesurette-graduée(Polypro­pylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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