ZAMUDOL LP 150 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZAMUDOL LP 150 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........150 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : ce médicament contient du saccharose(28,125 mg­/gélule).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Les gélules à 150 mg sont de couleur vert foncé et marquées T150SR.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à laréponse clinique de chaque patient. La posologie à prescrire est la plusfaible dose permettant un soulagement de la douleur.

Posologie chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans :

La posologie initiale habituelle est de 50 à 100 mg deux fois par jour,matin et soir. Cette posologie pourra être augmentée jusqu’à 150–200 mgdeux fois par jour, en fonction de l’intensité de la douleur.

Si un traitement au long cours de la douleur par le tramadol est nécessaire,en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient deprocéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant sinécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si et dans quellemesure la poursuite du traitement est nécessaire.

Ne pas dépasser la dose totale de 400 mg/jour par voie orale, saufcirconstances cliniques exceptionnelles.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité n’ayant pas été établies, ZAMUDOL LP nedoit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 12 ans.

Patients âgés :

Une adaptation de la posologie n’est généralement pas nécessaire chezles patients de moins de 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatiqueou rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination peutêtre prolongée. Il y a une augmentation de 17 % de la demi-vied’élimination terminale. Par conséquent, il peut être nécessaired’a­llonger la fréquence d’administration selon les exigences dupatient.

Insuffisance rénale ou hépatique :

L’élimination du tramadol est prolongée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale et/ou hépatique. Chez ces patients, l’allongement de lafréquence d’administration doit être envisagé avec prudence selon lesexigences du patient. En cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévère,l’utili­sation de ZAMUDOL LP n’est pas recommandée.

Le rythme d’administration des gélules est de deux prises oralesquotidiennes. Elles doivent être avalées entières, avec un peu d’eau,pendant ou en dehors des repas.

Les patients ayant des problèmes de déglutition peuvent ouvrir les gélulesde ZAMUDOL LP avec précaution et verser les granules dans une cuillère. Aprèsavoir mis la cuillère et les granules dans la bouche, il faudra boire un verred’eau afin de rincer la bouche de tous les granulés résiduels. Les granulésne doivent être ni croqués, ni écrasés.

4.3. Contre-indications

· En cas d’hypersensibilité à la substance active, le chlorhydrate detramadol, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En cas d’intoxication aiguë par des hypnotiques, des antalgiquesd’action centrale, des opiacés, des psychotropes ou l’alcool.

· Chez les patients qui sont traités simultanément par des inhibiteurs dela monoamine oxydase (médicaments agissant contre la dépression) ou qui ontété traités dans les 14 jours précédents le traitement parZAMUDOL LP.

· Chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement.

Le tramadol ne doit pas être utilisé dans le traitement de sevrage destoxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de ZAMULDOL LP et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire ZAMULDOL LP en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Risque de tolérance, dépendance et de symptômes de sevrage

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours.

Lorsque le traitement par tramadol n’est plus nécessaire, il estconseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômesde sevrage.

Chez les patients présentant une tendance à la dépendance ou à latoxicomanie, le traitement devra être de courte durée et sous strictesurveillance médicale. Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut rarementprovoquer des symptômes de sevrage.

ZAMUDOL LP n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de lamorphine.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas dedéficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effetanalgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, sile patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à doserecommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicitédes opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Des convulsions ont été rapportées après l’administration de dosesthérapeutiques et ce risque peut être accru aux doses dépassant la limitesupérieure de la posologie quotidienne recommandée. Chez les patientsprésentant des antécédents d’épilepsie ou susceptibles de présenter desconvulsions, le traitement par le tramadol ne doit être instauré qu’en casde nécessité absolue. Le risque de convulsions peut augmenter en casd’administration simultanée de tramadol et de produits susceptiblesd’a­baisser le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

ZAMUDOL LP sera utilisé avec prudence chez les patients présentant desantécédents d’hypersensibilité aux opiacés, et chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, un traumatismecrânien, une altération de l’état de conscience, une hypertensionin­tracrânienne, un état de choc ou des risques de convulsions.

Aux doses thérapeutiques recommandées, ZAMUDOL LP est peu susceptibled’in­duire une dépression respiratoire cliniquement significative. La prudenceest toutefois de rigueur lors de l’administration de ZAMUDOL LP chez despatients atteints de dépression respiratoire ou d’hypersécréti­onbronchique, ou sous traitement concomitant par des dépresseurs du systèmenerveux central (SNC).

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes.

Ce médicament contient du saccharose et ne doit donc pas être utilisé chezles patients souffrant de problèmes héréditaires rares tels qu’uneintolérance au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou undéficit en sucrase isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des interactions mettant en jeu le pronostic vital, affectant le systèmenerveux central ainsi que les centres respiratoires et cardiovasculaires ontété décrites chez des patients traités par les inhibiteurs de la monoamineoxydase dans les 14 jours précédant l’administration de péthidine(opioïde). La possibilité d’interactions semblables avec les inhibiteurs dela monoamine oxydase et le tramadol ne peut être exclue.

Le tramadol peut potentialiser les effets dépresseurs sur le SNC d’autresmédicaments d’action centrale (dont l’alcool), en cas d’administrati­onsimultanée avec de tels médicaments.

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielconvul­sivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrénaline (IRSN),des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol) (voir rubrique 4.4).

L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine, peut causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

L’association de carbamazépine et de ZAMUDOL LP diminue nettement lesconcentrations sériques de tramadol, risquant ainsi de diminuer son efficacitéantal­gique et sa durée d’action.

Une attention particulière doit être portée en cas d’association dedérivés coumariniques (par exemple la warfarine) avec le tramadol : des casd’augmentation de l’INR et d’ecchymoses chez quelques patients ont étérapportés.

L’association d’agoniste/an­tagoniste mixte (par exemple buprénorphine,nal­buphine, pentazocine) et de tramadol n’est pas recommandée en raison del’atténuation théoriquement possible de l’activité antalgique del’agoniste pur dans ces conditions.

L’effet antalgique du tramadol est en partie dû à l'inhibition de larecapture de la noradrénaline et à la stimulation de la libération desérotonine (5-HT). Des études ont montré que l'administration pré- oupostopératoire de l'antagoniste 5-HT3 anti-émétique ondansétron augmentaitles besoins en tramadol chez les patients souffrant de douleursposto­pératoires.

Il n’existe aucune interaction avec l’alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En l’absence d’informations suffisantes permettant d’évaluerl’in­nocuité du tramadol chez la femme enceinte, ZAMUDOL LP ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse. Le tramadol, administré avant ou pendantl’accou­chement, n’affecte pas la contractilité utérine. Chez lesnouveau-nés, il peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoirequi ne sont habituellement pas cliniquement significatives.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant l’allaitement, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études sur l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur lafertilité, la reproduction ni sur le développement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZAMUDOL LP peut entraîner une somnolence, susceptible d’êtrepotentialisée par l’alcool, les anti-histaminiques et les autres dépresseursdu SNC. S’ils ressentent de tels effets, les patients doivent être avertisqu’ils doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nauséeset sensations vertigineuses, les deux survenant chez plus de 10 % despatients.

Affections du système immunitaire :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : réactions allergiques (par exempledyspnée, bronchospasmes, sibilances, œdème angioneurotique) etanaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : modifications de l’appétit.

Inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) :hypoglycémie.

Affections psychiatriques :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : des effets indésirables psychiquesvariables d’un individu à l’autre, en intensité et en nature (en fonctionde la réactivité personnelle et de la durée du traitement) ont étérapportés. Il s’agit notamment de modifications de l’humeur (en généralexaltation, occasionnellement dysphorie), de modifications de l’activité (engénéral diminution et occasionnellement augmentation) et de modifications descapacités cognitives et sensorielles (par exemple prise de décision, troublesde la perception), hallucinations, confusion, troubles du sommeil etcauchemars.

L’administration prolongée de ZAMUDOL LP peut conduire à une dépendance(voir rubrique 4.4). Les symptômes de sevrage, identiques à ceux du sevragedes opiacés se manifestent par : agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

Affections du système nerveux :

Très fréquents (≥ 1/10) : sensations vertigineuses.

Fréquents (≥ 1/100 et <1/10) : céphalées, somnolence.

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : des convulsions épileptiforme­sapparaissant principalement après administration de doses élevées de tramadolou après traitement concomitant avec des médicaments diminuant le seuilépileptogène ou induisant eux-mêmes des convulsions (par exemple,antidé­presseurs ou antipsychotiques, voir rubrique 4.5 « Interactions avecd’autres médicaments et autres formes d’interactions »).

Paresthésie et tremblement.

Très rares (< 1/10 000) : vertiges.

Inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) :syndrome sérotoninergique.

Affections oculaires :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : vision floue.

Affections cardiaques :

Peu fréquents (≥ 1/1 000 et <1/100) : effets sur le systèmecardio­vasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension orthostatique,co­llapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables apparaissent plusparticulière­ment lors d’administration intraveineuse et chez des patientssoumis à un stress physique.

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : bradycardie et augmentation de lapression artérielle.

Affections vasculaires :

Très rares (< 1/10 000) : bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) :hoquet.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (≥ 1/10) : vomissements, nausées.

Fréquents (≥ 1/100 et <1/10) : constipation, sécheresse buccale.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 et <1/100) : haut-le-cœur, irritationsgastro-intestinales (sensation de pesanteur gastrique, flatulence).

Affections hépatobiliaires :

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée en corrélation temporelle avec l’administration de tramadol.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents (≥ 1/100 et <1/10) : sueurs.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 et <1/100) : réactions cutanées (parexemple : prurit, rash, urticaire).

Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et osseux :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : faiblesse motrice.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000) : troubles de la miction (rétentionurinaire et dysurie).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquents (≥ 1/100 et <1/10) : fatigue.

Une aggravation de l’asthme a aussi été rapportée, cependant unerelation causale n’a pas été établie.

Une dépression respiratoire a été rapportée. Une dépression respiratoirepeut survenir lorsque les doses recommandées sont largement dépassées et encas d’association avec d’autres dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5 «Interactions avec d’autres médicaments et autres formesd’interac­tions »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage par le tramadol comportent : vomissements,my­osis, sédation, convulsions, dépression respiratoire et hypotension, ainsique collapsus cardiovasculaire et coma. Une insuffisance respiratoire peutégalement survenir. Ces événements sont typiques des antalgiques opiacés. Lesyndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Le traitement d’un surdosage impose le maintien d’une ventilation et defonctions cardiovasculaires adéquates. La dépression respiratoire peut êtrelevée par la naloxone et les convulsions par le diazépam. L’administrationde naloxone peut accroître le risque de convulsion.

Le traitement d’une intoxication aiguë par le tramadol par la seulehémodialyse ou hémofiltration n’est pas suffisant, ni approprié, en raisonde la lenteur d’élimination du tramadol dans ces conditions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres opiacés, code ATC : N02AX02

Le tramadol est un antalgique d’action centrale, doté de propriétésagonistes des opiacés. Il se compose de deux énantiomères : l’isomère (+)a une action essentiellement opiacée, son activité s’exerçantpré­férentiellement sur le récepteur µ, l’isomère (-) potentialisel’effet antalgique de l’isomère (+) et inhibe la capture de lanoradrénaline et de la sérotonine, modifiant ainsi la transmission desimpulsions algiques.

Le tramadol a également une activité antitussive. Aux doses recommandées,les effets du tramadol par voie orale sur les appareils respiratoire etcardiovasculaire semblent cliniquement insignifiants. La puissance du tramadolest estimée de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Les effets d’une administration entérale ou parentérale de tramadol ontété étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patientsdans la population pédiatrique, du nouveau-né à l’âge de 17 ans. Lesindications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement desdouleurs post-chirurgicales (principalement abdominales), des douleursd’extrac­tions dentaires chirurgicales, ou suite à des fractures, desbrûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvantnécessiter un traitement analgésique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Environ 90 % du tramadol libéré de ZAMUDOL LP est absorbé aprèsadministration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d’environ70 %, sans influence de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et non métabolisé disponible estprobablement due à un effet de premier passage faible. L’effet de premierpassage après administration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol possède une forte affinité tissulaire avec un volume apparentde distribution de 203 ± 40 litres après administration orale chez desvolontaires sains. La liaison aux protéines se limite à 20 %.

Après administration unique d’une gélule à 50 mg de ZAMUDOL LP, àlibération prolongée, le pic de concentration plasmatique (Cmax = 70 ±16 ng/ml) est atteint après 5,3 h. Après administration d’une gélule à100 mg de ZAMUDOL LP, à libération prolongée, la Cmax (137 ± 27 ng/ml)est atteinte après 5,9 h. Après administration d’une gélule à 200 mg deZAMUDOL LP, à libération prolongée, la Cmax (294 ± 82 ng/ml) est atteinteaprès 6,5 h. Le produit de référence (gélules de tramadol à libérationimmédiate à la dose de 200 mg) atteint un pic de concentration (Cmax =640 ± 143 ng/ml) après 2,0 heures.

La biodisponibilité relative des formulations à libération prolongéeaprès administration unique est de 89 % et augmente à 100 % aprèsadministration répétée en comparaison avec le produit de référence.

Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Onretrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivéO-déméthylé dans le lait (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose).

Chez l’homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- etO-déméthylation puis conjugaison des produits O-déméthylés à l’acideglucuro­nique. Le O-déméthyltramadol est le seul métabolite actif. Il existede grandes différences quantitatives interindividuelles entre les autresmétabolites. À ce jour, 11 métabolites ont été identifiés dans lesurines. Chez l’animal, le O-déméthyltramadol est plus actif que la moléculemère d’un facteur 2–4. Sa demi-vie t1/2b (chez 6 volontaires sains) est de7,9 h (5,4–9,6 h), soit approximativement celle du tramadol.

L’inhibition de l’une ou des 2 types d’isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6impliquées dans la biotransformation du tramadol, peut influencer laconcentration plasmatique de tramadol ou de son métabolite actif.

La demi-vie d’élimination t1/2β est d’environ 6 h, quel que soit lemode d’administration. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, elle peutêtre allongée d’un facteur 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par lesreins. L’excrétion urinaire cumulée représente 90 % de la radioactivitétotale de la dose administrée. En cas d’insuffisance hépatique ou rénale,la demi-vie peut être légèrement allongée. Chez des patients atteintsd’une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 ± 4,9 h(tramadol) et 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont été observées avecun cas extrême de 22,3 h et 36 h respectivement. Chez des patients ayant uneinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), les valeursétaient de 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h avec dans un cas extrêmerespec­tivement 19,5 h et 43,2 h.

Le tramadol possède un profil pharmacocinétique linéaire dansl’intervalle de doses thérapeutiques.

La relation entre la concentration plasmatique et l’effet antalgique estdose-dépendant, mais peut varier considérablement dans quelques cas. Uneconcentration plasmatique de 100–300 ng/ml est habituellement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : microgranules neutres (saccharose, amidon de maïs),silice colloïdale anhydre, éthylcellulose, gomme laque, talc.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E 172), indigotine (E 132).

Composition de l’encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol et hydroxyde d’ammonium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée (PVC blanc opaque/PVDC/A­luminium).

Chaque plaquette contient 10 gélules.

Boîte de 10, 20, 30, 50, 60 ou 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 545 5 8 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 346 546 1 9 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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