ZANEA 10 mg/0,25 mg par g, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZANEA 10 mg/0,25 mg par g, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un gramme de gel contient 10 mg (1 %) de clindamycine (sous forme dephosphate de clindamycine) et 0,25 mg (0,025 %) de trétinoïne.

Excipient(s) à effet notoire :

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) : 1,5 mg/g (0,15 %)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,3 mg/g (0,03 %)

Butylhydroxytoluène (E321) : 0,2 mg/g (0,02 %)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel

Gel jaune translucide

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZANEA est indiqué dans le traitement topique de l'acné vulgaire enprésence de comédons, de papules et de pustules chez des patients de 12 ansou plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens et le traitement de l'acné.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

Une fois par jour, le soir, laver le visage entier à l'aide d'un savon douxpuis sécher. Prélever une quantité de gel de la valeur d'un petit pois aubout d'un doigt, appliquer de petites quantités de gel sur le menton, lesjoues, le nez et le front puis étaler doucement sur tout le visage.

ZANEA ne doit pas être utilisé sur une période de plus de 12 semaines defaçon continue sans que la situation soit réévaluée. Il convient de noterqu’une amélioration thérapeutique peut ne pas apparaître avant plusieurssemaines de traitement.

En cas d'oubli d'une dose de ZANEA, l'application se fera le lendemain àl'heure habituelle. Les patients ne doivent pas appliquer une double dose pourcompenser la dose oubliée.

Enfant de moins de 12 ans

ZANEA n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans, car lasécurité et l'efficacité de ZANEA n'ont pas été établies pour cetteclasse d'âge.

Sujet âgé (> 65 ans)

La sécurité et l'efficacité de ZANEA chez les patients de plus de 65 ansn'ont pas été établies.

Insuffisance hépatique et rénale

Compte tenu de la faible exposition systémique à la clindamycine et à latrétinoïne après administration topique de ZANEA, une insuffisance rénale ouhépatique modérée ne devrait pas conduire à une augmentation de l'expositionsys­témique ayant des conséquences cliniques. Toutefois, les concentration­ssériques de clindamycine et de trétinoïne chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées aprèsadministration topique. Dans les cas sévères, les décisions doivent êtreprises au cas par cas.

ZANEA est exclusivement réservé à un usage externe (dermatologique). Nepas appliquer sur les yeux, les paupières, les lèvres et les narines. Lepatient doit se laver les mains après application.

4.3. Contre-indications

– Grossesse (voir rubrique 4.6)

– Femmes planifiant une grossesse

ZANEA est aussi contre-indiqué :

· chez les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité auxsubstances actives : clindamycine et/ou trétinoïne ou à l'un des excipientsou à la lincomycine (voir aussi rubrique 6.1),

· chez les patients souffrant de la maladie de Crohn, de rectocolitehé­morragique ou présentant des antécédents de colite associée auxantibiotiques,

· chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux decancer de la peau,

· chez les patients ayant des antécédents d'eczéma aigu, de rosacée oude dermatite péri-orale,

· chez les patients présentant des formes d'acné pustuleuse ounodulo-kystique profonde (acné conglobata ou acné fulminans).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ZANEA n'est pas destiné à une utilisation par voie orale, ophtalmique,in­tranasale ou intravaginale.

ZANEA n'est pas recommandé dans le traitement de l'acné vulgaire desévérité mineure.

Ne pas appliquer sur la bouche, les yeux et les muqueuses et sur la peaulésée ou eczémateuse. Toute application sur des zones de peau sensible doitse faire avec prudence. En cas de contact accidentel avec les yeux, rincerabondamment à l'eau.

Des cas de colites associées aux antibiotiques (ou colites associées àClostridium difficile ou CACD) ont été rapportés après l'utilisation decertains autres produits topiques à base de clindamycine. Ce type de pathologiene devrait pas survenir avec ZANEA car les concentrations plasmatiques etl'absorption percutanée de la clindamycine sont cliniquement négligeables.

En cas de diarrhée prolongée ou importante, ou si le patient se plaint dedouleurs intestinales, il convient d'arrêter immédiatement le traitement parZANEA car ces symptômes peuvent être ceux d'une colite associée auxantibiotiques. Des méthodes diagnostiques adaptées, comme la recherche deClostridium difficile et de sa toxine et, si nécessaire, une coloscopie,doivent être réalisée et un traitement approprié contre la colite doit êtreenvisagé.

L'utilisation d'une quantité supérieure à celle recommandée ou uneapplication trop fréquente peuvent provoquer rougeur, picotement et inconfort.En cas d'irritation sévère, en particulier en début de traitement, ilconviendra de conseiller au patient d'arrêter temporairement les applicationsou d'en réduire la fréquence.

ZANEA doit être prescrit avec précaution aux patients à terrainatopique.

ZANEA ne doit pas être appliqué en même temps que d'autres préparationsto­piques (cosmétiques inclus) en raison d'une incompatibilité et d'uneinteraction possibles avec la trétinoïne. Une attention particulière estnécessaire en cas d'utilisation d'agents kératolytiques tels que le soufre,l'acide salicylique, le peroxyde de benzoyle ou le résorcinol, et d'abrasifschi­miques. Si le patient a été traité par des préparations contenant cessubstances, les effets des agents exfoliants doivent avoir disparu avant ledébut du traitement par ZANEA.

Certains nettoyants médicamenteux et certaines solutions de gommage peuventavoir un effet fortement desséchant. Ils ne doivent pas être utilisés par lespatients suivant un traitement topique par la trétinoïne. Les savons abrasifsou non, les cosmétiques, ainsi que les produits contenant des épices ou ducitron doivent être utilisés avec précaution.

En raison d'une sensibilité accrue au rayonnement UV, une photosensibili­tépeut survenir pendant le traitement avec le gel ZANEA. Toute exposition à lalumière du soleil doit donc être minimisée et des écrans solairesappropriés dotés d'un indice SPF (indice de protection solaire) d'au moins 30,ainsi qu'une protection vestimentaire adaptée (par exemple chapeau) doiventêtre utilisés. L'utilisation de lampes ou de cabines UV doit être évitéependant le traitement et les patients ayant un coup de soleil ne doivent pasutiliser ZANEA avant disparition du coup de soleil.

Les patients susceptibles de s'exposer largement au soleil pour des raisonsprofes­sionnelles et les patients présentant une sensibilité préexistante ausoleil doivent être particulièrement prudents. En cas de coup de soleil,arrêter le traitement par ZANEA jusqu'à résolution de l'érythème et de ladesquamation sévères.

Une folliculite à Gram négatif a été occasionnellement rapportée lors dutraitement par des produits topiques contenant 1 % de clindamycine. Dans cecas, le traitement par ZANEA doit être interrompu et un autre traitement doitêtre instauré.

L'utilisation à long terme de clindamycine peut induire une résistanceet/ou une croissance excessive de bactéries ou champignons cutanés nonsensibles à la clindamycine, bien que cela soit rare.

Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques, comme la lincomycine oul'érythromycine, peut survenir (voir rubrique 4.5).

L'utilisation simultanée d'antibiotiques oraux et topiques doit êtreévitée, en particulier lorsque les molécules sont différentes sur le planchimique.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E 216) et peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène (E321) et peut provoquer desréactions cutanées locales (par exemple : eczéma de contact) ou uneirritation des yeux et des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments topiques, savons et nettoyants médicamenteux ayant un forteffet desséchant et les produits avec des concentrations élevées d'alcool oude substances astringentes doivent être utilisés avec précautionsimul­tanément à ZANEA. Le traitement concomitant par des corticostéroïdes­doit être évité.

Lors d'études in vitro, un antagonisme a été démontré entrel'érythro­mycine et la clindamycine, une synergie a été démontrée avec lemétronidazole, des effets antagonistes et synergiques ont été observés avecles aminoglycosides et une action antagoniste a été décrite avec les agentsinhibiteurs neuromusculaires non dépolarisants.

Anti-vitamines K :

Allongement des tests de coagulation (PT / INR) et/ou saignements, ont étérapportés chez des patients traités par la clindamycine en association avec unantagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine, acénocoumarol etfluindione). Par conséquent, les tests de coagulation doivent être surveillésfré­quemment chez les patients traités par des anti-vitamines K.

La trétinoïne induit une augmentation de la perméabilité des autresagents médicamenteux appliqués par voie topique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ZANEA ne doit être prescrit aux femmes en âge de procréer que si ellesutilisent une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et unmois après l’arrêt du traitement.

Zanea est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ouplanifiant une grossesse.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit êtreinterrompu.

Clindamycine

Un nombre limité de grossesses exposées à la clindamycine au cours dupremier trimestre n'indique aucun effet indésirable de la clindamycine sur lagrossesse ni pour le fœtus ni pour le nouveau-né. La clindamycine n'était pastératogène au cours d'études de reproduction chez le rat et la souris menéespar voies orale et sous-cutanée. (Voir rubrique 5.3).

Trétinoïne

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermiqueminimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée,usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

On ne sait pas si après utilisation de ZANEA la trétinoïne et laclindamycine sont excrétées dans le lait maternel. Il a été signalé quel'administration orale et parentérale de clindamycine entraîne la présence declindamycine dans le lait maternel. Il est connu que les rétinoïdesadmi­nistrés par voie orale et leurs métabolites sont excrétés dans le laitmaternel. Par conséquent, ZANEA ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Aucune donnée concernant la fertilité n'est disponible pour ZANEA.

Clindamycine

Des études de reproduction menées chez le rat et la souris aprèsadministration par voies sous-cutanée et orale de clindamycine n'ont pas mis enévidence d’impact sur la fertilité.

Trétinoïne

La trétinoïne administrée par voie systémique affecte gravement lafertilité. Les données disponibles concernant la fertilité aprèsadministration topique chez l’Homme sont limitées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Le traitement par ZANEA ne devrait pas avoird'effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe d'organe et par fréquence(nombre de patients attendus pour cette réaction) selon les catégoriessui­vantes :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1.000, < 1/100)

Rare (³ 1/10.000, < 1/1.000)

Très rare (<1/10.000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les fréquences rapportées au cours des essais cliniques sont lessuivantes :

Affections du système immunitaire :

Rare : Hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Rare : Hypothyroïdie.

Affections du système nerveux :

Rare : Céphalée.

Affections oculaires :

Rare : Irritation des yeux.

Affections gastro-intestinales :

Rare : Gastro-entérite, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Acné, sécheresse cutanée, érythème, séborrhée,réaction de photosensibilité, prurit, éruption, éruption exfoliative,ex­foliation cutanée, coup de soleil

Rare : Dermatite, herpès, éruption maculaire, saignement cutané, sensationde brûlure sur la peau, dépigmentation de la peau, irritation cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : Réaction au site d'application, brûlure au sited'application, dermatite au site d'application, sécheresse au sited'application, érythème au site d'application.

Rare : Irritation au site d'application, gonflement au site d'application,é­rosion au site d'application, décoloration au site d'application, prurit ausite d'application, desquamation au site d'application, chaleur, douleur.

La proportion d’adolescents (12 à 17 ans) ayant signalé un effetindésirable médicamenteux correspond à celle de la population générale.L'in­cidence d'une sécheresse cutanée, dans la population des sujetsadolescents (12 à 17 ans) dans les essais cliniques, a été légèrementsupé­rieure à celle observée dans la population générale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le gel ZANEA est exclusivement à usage topique. En cas d'applicationex­cessive du gel ZANEA, une rougeur, une desquamation ou un inconfort marquépeuvent survenir. En cas d'application excessive accidentelle ou suite à uneutilisation abusive, laver doucement le visage avec du savon doux et de l'eautiède. Interrompre le traitement par ZANEA pendant plusieurs jours, avant lareprise du traitement.

En cas de surdosage, le phosphate de clindamycine contenu dans ZANEA aprèsadministration topique peut être absorbé en quantité suffisante pour produiredes effets systémiques. Des effets secondaires gastro-intestinaux, notammentdouleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée, peuvent survenir (voirrubrique 4.4).

En cas d'ingestion accidentelle, le traitement devra être symptomatique. Leseffets indésirables attendus sont ceux observés avec la clindamycine (douleurabdominale, nausées, vomissements et diarrhée) et la trétinoïne (y compristérato­genicité chez les femmes en âge de procréer). Dans ces cas, arrêterl'utili­sation du gel ZANEA et pratiquer un test de grossesse chez les femmes enâge de procréer.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparations anti-acnéiques à usagetopique ; clindamycine en association classe ATC : D10AF51

ZANEA associe deux substances actives qui agissent suivant deux modesd'action différents (voir ci-dessous).

Clindamycine :

La clindamycine est un dérivé semi-synthétique de la molécule mèrelincomycine, qui est produite par Streptomyces lincolnensis et estprincipalement bactériostatique. La clindamycine se lie aux sous-unitésribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l'allongement des chaînespeptidiques en interférant sur le transfert de la partie peptidyle, ce quiinhibe la synthèse protéique bactérienne. Bien que le phosphate declindamycine soit inactif in vitro, l'hydrolyse rapide in vivo convertit cecomposé en clindamycine bactériologiquement active.

Il a été démontré que la clindamycine a une activité in vitro contrePropioni­bacterium acnes, un des facteurs physiopathologiques qui influencent ledéveloppement de l'acné vulgaire. La clindamycine a aussi un effetanti-inflammatoire sur les lésions de l'acné vulgaire.

La concentration critique de la clindamycine au test de sensibilité est de4 mg/ml pour P. acnes, représentant des anaérobies à Gram positif(concen­trations critiques de sensibilité recommandées par l'EUCAST, EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Trétinoïne :

La trétinoïne topique a des effets comédolytiques et anti-inflammatoires.La trétinoïne réduit la cohésion des cellules épithéliales folliculaires,ce qui réduit la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimulel'activité mitotique et augmente le renouvellement des cellules épithélialesfo­lliculaires, ce qui entraîne l'extrusion des comédons. Son activitécomédo­lytique est liée à une normalisation de la desquamation del'épithélium folliculaire. La trétinoïne a un effet anti-inflammatoire parinhibition des récepteurs toll-like (TLR).

Un traitement associant clindamycine et trétinoïne, comme le gel ZANEA, nonseulement combine les effets individuels des deux agents actifs mais encorecomplète leurs actions. Il a aussi été mis en évidence dans la littératureque, lorsque les deux substances sont appliquées ensemble, la trétinoïneaugmente la pénétration de la clindamycine. Ainsi, cette association cibleplusieurs facteurs pathogènes : la kératinisation folliculaire anormale, laprolifération de P. acnes, l'inflammation et la production excessivede sébum.

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été réalisées,incluant au total 4 550 patients souffrant d'acné vulgaire avec lésionsinflam­matoires et non inflammatoires. Parmi ces patients, 1 853 ont ététraités avec le gel ZANEA, 846 avec de la trétinoïne, 1 428 avec duphosphate de clindamycine et 423 avec le véhicule du gel ZANEA.

Ont été inclus des patients présentant 20 à 50 lésions inflammatoires­d'acné sur le visage (papules et pustules), 20 à 100 lésions noninflammatoires d'acné sur le visage (comédons ouverts et fermés), deuxnodules ou moins (définis comme une lésion inflammatoire de 5 mm de diamètreou plus) et sans kystes. Les lésions ont été comptées à l'état initialpuis aux semaines 2, 4, 8 et 12.

Les critères principaux de l'efficacité, pour les études 7001.G2HP-06–02et 7001.G2HP-07–02 ont été (1) la différence moyenne en pourcentage dunombre de lésions inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (2) ladifférence moyenne en pourcentage du nombre de lésions non inflammatoiresentre l'état initial et la semaine 12, (3) la différence moyenne enpourcentage du nombre total de lésions entre l'état initial et la semaine12 et (4) le pourcentage de sujets n'ayant plus ou pratiquement plus delésions à la semaine 12 selon un score global de sévérité calculé parl'évaluateur (EGSS, Evaluator's Global Severity Score). L'association a étéjugée supérieure aux monothérapies lorsque deux des trois critères „nombrede lésions“ et l'EGSS étaient significatifs.

Le traitement a été appliqué une fois par jour pendant 12 semaines. À lasemaine 12, les patients ont été évalués et les lésions ont étécomptées.

Les études 7001.G2HP-06–02 et 7001.G2HP-07–02 ont comparé ZANEA auxdeux traitements en monothérapie (gel de phosphate de clindamycine à 1,2 % etgel de trétinoïne à 0,025 %) et au véhicule en utilisant un schéma detraitement en double aveugle. La troisième étude clinique (MP1501–02) aété réalisée pour comparer ZANEA à la clindamycine seule.

La distribution de la différence en pourcentage du nombre de lésions étaitbiaisée. Les tableaux qui suivent présentent donc la différence médiane enpourcentage.

Score global de sévérité à la semaine 12 présenté sous forme devaleurs dichotomisées 1

1Valeurs manquantes imputées comme échecs

$ Population ITT en intention-de-traiter

* Étude 7001-G2HP-06–02

Étude 7001-G2HP-07–02

Étude MP-1501–02

La différence du nombre de lésions en pourcentage à la semaine 12 pourles adolescents de 12 à 17 ans, dans chacun des essais et la méta-analyse deces essais, est fournie ci-dessous.

Bien que les études n'aient pas été dotées d'une puissance suffisantepour les analyses de sous-groupes et bien que les résultats ne soient pas aussicohérents que pour la différence du nombre de lésions, elles apportent despreuves de la supériorité de l'association.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude ouverte, évaluant plusieurs doses, incluant 12 sujetssouffrant d'acné modérée à sévère, l'absorption percutanée detrétinoïne après 14 applications quotidiennes consécutives d'environ 4 gde ZANEA a été minime. Les concentrations plasmatiques de trétinoïne ontété inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ ; 1 ng/ml)chez 50 % à 92 % des sujets à tous les points de mesure aprèsadministration et proches de la LIQ chez les autres sujets, avec des valeurscomprises entre 1,0 et 1,6 ng/ml. Les concentrations plasmatiques desprincipaux métabolites de la trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque etl'acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, ont été comprises entre 1,0 et 1,4 ng/mlet entre 1,6 et 6,5 ng/ml respectivement. Les concentrations plasmatiques declindamycine n'ont généralement pas dépassé 3,5 ng/ml, à l'exception d'unsujet chez lequel la concentration plasmatique a atteint 13,1 ng/ml.

Trétinoïne

La trétinoïne est présente dans le corps comme métabolite du rétinol etelle possède partiellement l'activité « Facteur de Croissance » de lavitamine A. Des études cliniques représentatives bien contrôlées ont concluque la trétinoïne appliquée topiquement n'augmente pas les concentration­splasmatiques de l'acide rétinoïque all-trans (trétinoïne). Après une seuleapplication topique de trétinoïne radiomarquée, la concentration sanguined'acide rétinoïque est restée inchangée pendant 2 à 48 heures. Nil'administration d'une dose unique ni un traitement à long terme par desformulations de trétinoïne topique n'altèrent les taux systémiques derétinoïde, qui demeurent dans l’intervalle des niveaux endogènes naturelsde l'organisme.

Clindamycine

Dans la peau, le phosphate de clindamycine est converti par les phosphatasesen une forme plus puissante de clindamycine. Ainsi, la conversion enclindamycine est un déterminant majeur de l'activité antimicrobienne dans lescouches de la peau après application topique de phosphate de clindamycine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de ZANEA, de la clindamycine et de la trétinoïnepré­sentées ci-dessous montrent la sécurité de ZANEA.

ZANEA

Une étude de toxicité par voie dermique à doses répétées sur13 semaines, réalisée sur des mini-porcs, n'a pas révélé d’effet toxiquehormis une irritation locale mineure (érythème). Le gel ZANEA n'a pas depotentiel irritant cutané primaire ou oculaire dans deux études de tolérancelocale chez le lapin. Il n’a pas été montré de pouvoir sensibilisant parallergie de contact chez le cobaye.

Aucun effet sur la reproduction n’a été observé dans une étude detoxicité de développement par voie dermique chez le lapin.

Clindamycine

La clindamycine administrée par voie systémique n'affecte pas lafertilité, les capacités d'accouplement, le développement embryonnaire ni ledéveloppement post-natal. Les études in vitro et in vivo n’ont révéléaucun potentiel mutagène de la clindamycine. La clindamycine ne s'est pasavérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude par voie dermique de2 ans menée avec du phosphate de clindamycine à 1,2 % ainsi que dans uneétude orale de 2 ans menée chez le rat.

Trétinoïne

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagènede la trétinoïne. La trétinoïne ne s'est pas avérée carcinogène chez lasouris au cours d'une étude par voie dermique de 2 ans réalisée avec de latrétinoïne à 0,1 % (concentration plus élevée que dans ZANEA). Lepotentiel carcinogène par voie systémique n’a pas été étudié. Latrétinoïne, administrée par voie orale est tératogène chez le rat, lasouris, le hamster, le lapin, le singe et l’Homme. La trétinoïne affectegravement la fertilité et le développement péri et post-natal. Chezl’animal, la trétinoïne en application locale n’a pas été tératogèneaprès administration à des doses plusieurs fois supérieures aux dosesjournalières recommandées chez l’Homme ajustées en fonction de la surfacecorporelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau purifiée, glycérol, carbomères, parahydroxybenzoate de méthyle(E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), polysorbate 80, édétatedisodique, acide citrique anhydre, butylhydroxytoluène (E321), trométamol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après première ouverture du tube, le médicament doit être conservémaximum 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C. Ne pascongeler.

Conserver le tube soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tubes de 30 et 60 g de gel.

Tube en aluminium avec laque intérieure époxy-phénolique fermé par unbouchon en polyéthylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 381 2 8 : 30 g de gel en tube (Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 277 382 9 6 : 60 g de gel en tube (Aluminium). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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