ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Streptozocine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,000 g

Pour un flacon en poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots deLangerhans.

· Traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées.

L'association avec le 5 fluoro-uracile a donné des résultats supérieursà ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou enperfusion courte (de l'ordre de 15 à 30 minutes). Il est inactif par voieorale (cf. conditions d’utilisation et de délivrance).

Ce médicament doit être administré avec prudence au travers d’une lignede perfusion directe puisqu’il s’agit d’un produit vésicant.

Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle(en m2).

Deux schémas posologiques peuvent être utilisés:

· Traitement quotidien

La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de500 mg/m2 de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les sixsemaines jusqu'à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique maximal, oul'apparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ceschéma n'est pas recommandée.

· Traitement hebdomadaire

Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pourune administration intraveineuse est de 1000 mg/m2 de surface corporelle. Pourles séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patientspour lesquels il n'a pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui iln'a pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitementpré­cédent.

Cependant, une dose de 1500 mg/m2 de surface corporelle en une fois ne doitpas être dépassée (toxicité rénale).

Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ etle temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq joursenviron. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutiqueque l'on ne peut pas améliorer par une augmentation des doses ou uneaugmentation du temps de traitement.

La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponsethérape­utique est de l'ordre de 2000 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de l'ordre de4000 mg/m2 de surface corporelle.

La durée idéale du traitement d'entretien n'a pas encore été établie,quel que soit le schéma utilisé.

Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillanceré­gulière de l'insulinémie en période de jeûne permet une appréciation dela réponse biochimique au traitement.

Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse autraitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille dela masse tumorale et des adénopathies.

Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponsethérape­utique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoraldes métastases.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Ce médicament peut faire l'objet d'un traitement associé avec le5 fluoro-uracile (5-FU) selon le protocole suivant:

· streptozocine 500 mg/m2/jour pendant 5 jours,

· 5 FU 400 mg/m2/jour pendant 5 jours,

Traitement à renouveler à six semaines d'intervalle.

Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés encas d’insuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire(ap­paraissant en général en cas d’association de la streptozocine avec unechimiothérapie) (voir rubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Insuffisance rénale avérée (voir rubrique 4.4)

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généraliséemor­telle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Néphrotoxicité :

Il existe une toxicité rénale, fonction de la dose, avec effet cumulatif,qui peut être sévère voire fatale.

L’utilisation de la streptozocine doit être envisagée chezl’insuffisant rénal uniquement si le bénéfice thérapeutique est jugésupérieur au risque de néphrotoxicité encouru. En raison du risque sévèrevoire fatal de néphrotoxicité, aucun autre médicament potentiellemen­tnéphrotoxique ne doit être administré de manière concomitante à lastreptozocine. Une hydratation adéquate est recommandée pour réduire lerisque de néphrotoxicité au niveau tubulaire rénal en réduisant lesconcentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.

Des dosages sanguins (créatinine et clairance de la créatinine, urée,électrolytes principaux) et urinaires (protéinurie et glycosurie des24 heures) doivent être effectués avant le traitement, pendant celui-ci, puisde façon hebdomadaire pendant 4 semaines après le traitement.

Même si les effets indésirables rénaux peuvent être réversibles àl’arrêt du traitement, la néphrotoxicité peut être irréversible et fataleen cas d’insuffisance rénale chronique, si le traitement est poursuiviau-delà des premiers signes de néphrotoxicité (voir rubrique 4.8).

· Fonction médullaire :

La recherche de signes de toxicité médullaire/hé­matologique (signescliniques et numération formule sanguine) doit être réalisée avant et aucours du traitement par la streptozocine.

· Fonction hépatique :

En raison du risque de toxicité hépatique, une évaluation de la fonctionhépatique est recommandée avant l’initiation du traitement puisrégulièrement au cours du traitement.

· Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité auxinfections :

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par des traitements de chimiothérapie incluant lastreptozocine, peut entraîner des infections graves voire fatales. Des vaccinsmorts ou inactivés peuvent être administrés. Cependant, la réponse à cesvaccins peut être atténuée (voir rubrique 4.5).

· Surveillance au cours du traitement :

Les malades traités doivent faire l'objet d'une surveillance stricte, à larecherche notamment de signes de toxicité rénale, hépatique ouhématologique. Un ajustement de la posologie ou une interruption du traitementpourront être nécessaires en fonction de la toxicité observée.

L'hospitalisation des patients pendant le traitement n'est pas indispensable,mais l'évaluation de la tolérance au produit doit pouvoir être suiviefacilement (examens biologiques…).

L’utilisation de la streptozocine chez l’enfant n’a pas étéétudiée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Antivitamine K (AVK)

La grande variabilité de la coagulabilité et de l’augmentation desrisques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, àlaquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les AVK et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter lepatient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Interactions spécifiques à la streptozocine

· Ce médicament ne doit pas être utilisé en association ouséquentiellement avec d'autres produits possédant une néphrotoxicité­potentielle.

· La streptozocine peut diminuer l'élimination de médicaments éliminésprinci­palement par voie hépato-biliaire, notamment l'adriamycine, et majorer enconséquence leur toxicité.

Il a été rapporté que la streptozocine prolonge la demi-vied’élimination de la doxorubicine. En cas d’administration simultanée deces deux médicaments, une réduction de dose de la doxorubicine doit êtreenvisagée.

L’administration d’amphotéricine B avec des agents antinéoplasiqu­es,dont la streptozocine, peut augmenter le risque de néphrotoxicité,d’hy­potension et de bronchospasme. Si l’association de ces agents estnécessaire, il est conseillé de surveiller étroitement la pressionartérielle, ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme avec d'autres cytostatiques et agents mutagènes, l'administration dece médicament n'est pas recommandée chez la femme enceinte.

Le passage de la streptozocine dans le lait maternel n'a pas été établi.Par prudence l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Sur la base d’effets secondaires rapportés (i.e. confusion, léthargie),la streptozocine pourrait potentiellement avoir une influence sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Affections du rein et des voies urinaires :

La toxicité rénale est observée chez de nombreux patients traités(28–73 pour cent selon les séries).

Elle peut se manifester par une augmentation de l’urémie et del’azotémie, une anurie, une protéinurie, une hypophosphatémie, unehyperchlorémie, une acidose rénale tubulaire pouvant être associée à unsyndrome Falconi-Like, mis en évidence par une glycosurie, une acétonurie, etune aminoacidurie, qui sont les signes de dysfonctionnements glomérulaires ettubulaires. Une hypokaliémie et une hypocalcémie peuvent aussiapparaître.

L’hypophosphatémie et une protéinurie modérée constituent lespremières manifestations d’altération de la fonction rénale, une réductiondes doses est alors recommandée ; la majoration de cette protéinurie etsurtout l’apparition de signes d’atteinte tubulaire proximale doivententraîner l’interruption du traitement. L’augmentation de l’urémie, del’azotémie et de la créatinémie apparaissent généralement plus tard aucours du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales :

Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiterl'in­terruption du traitement. Des cas de diarrhées ont également étésignalés.

Affections hépatobiliaires :

Une toxicité hépatique a été observée chez certains patients(élévation des enzymes hépatiques, hypoalbuminémie).

Une élévation transitoire des concentrations sériques en ASAT, ALAT, LDHet/ou en phosphatases alcalines apparaît chez environ 25% des patients traitéspar la streptozocine. De même, il a été rapporté une augmentation de labilirubine sérique et une hypoalbuminémie. Les effets hépatique sévères àfatals sont rares.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Toxicité médullaire/hé­matologique rare, le plus souvent légère àmodérée et réversible impliquant le plus souvent des décroissances légèresdans les valeurs d'hématocrite. Cependant, quelques cas de leucopénie et dethrombopénie importantes avec issue fatale ont été rapportés.

Une insuffisance médullaire légère à modérée, se traduisant par uneleucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (diminutionde l’hématocrite et du taux d’hémoglobine) apparaît chez 10 à 20% despatients traités. L’insuffisance médullaire peut être cumulative et plussévère chez des patients précédemment traités avec d’autres agentsantinéo­plasiques ou par radiothérapie. Les Nadir des leucocytes et desplaquettes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après le traitement.Une éosinophilie asymptomatique a aussi été rapportée, mais disparaît àl’arrêt du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Un choc insulinique, avec hypoglycémie, a été rarement rapporté chez despatients ayant des insulinomes, généralement dans les 24 heures aprèsl’adminis­tration de streptozocine.

Des anomalies, faibles à modérées, de la tolérance au glucose ont éténotées. Elles ont été le plus souvent réversibles. Deux cas réversibles dediabète insipide néphrogénique ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Une nécrose grave a été rapportée suite à l’extravasation du produit.Une sensation de brûlures, du site d’injection jusqu’au bras, a étérapportée chez certains patients suite à une administration en bolus. Unefièvre est rarement apparue.

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques :

Confusion, léthargie et dépression chez un nombre limité de patientsrecevant une administration I.V. en continue durant 5 jours. Des effets sur leSNC n’ont pas été signalés avec les autres modes d’administration.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu à la streptozocine. Il faut donc éviter unsurdosage, et pour cela mesurer le risque potentiel d’un surdosage, évalueravec prudence la dose à administrer et mettre en place des mesures dediagnostic et de traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS, codeATC : L01AD

La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquementap­parenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapieanti-cancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupementglu­copyranosyl.

Comme les autres agents alkylants, la streptozocine inhibe l'initiation de lasynthèse de l'ADN et est faiblement active sur les synthèses protéiques et del'ARN. Le mécanisme de l'action diabétogène est encoreincomplète­ment connu.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administrée par voie intraveineuse, la streptozocine disparaît trèsrapidement de la circulation. Chez l'homme, la demi-vie biologique est de35 minutes.

Les études chez l'homme ont montré que 60–72 pour cent de la doseadministrée peuvent être retrouvés dans les urines dans les 24 heuressuivant l'administration, dont 10–20 pour cent sous forme inchangée. Lesmétabolites n'ont pas encore été identifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Il a été rapporté une incompatibilité de la streptozocine diluée dans lechlorure de sodium avec l’allopurinol à cause de la précipitation duproduit.

L’aztréonam ou l’association pipéracilline/ta­zobactam dilués dansune solution de dextrose à 5% peuvent changer le contenu de la solution etdoivent être considérés comme incompatibles avec la streptozocine.

En l’absence de données supplémentaires, il conviendra d’associer avecprudence ZANOSAR à d’autres traitements.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution de streptozocine reconstituéea été démontrée sur 48 heures entre 2°C et 8°C. Toutefois, le produit necontient pas de conservateur et n’est pas destiné à un usage multiple.Aussi, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et dilution relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réaliséeen conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Le médicament doit être reconstitué à l’aide de 9,5 ml de solutéinjectable isotonique de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%, oud’eau pour préparations injectables. La solution obtenue, jaune or pâle,contient 100mg de streptozocine et 22 mg d’acide citrique par ml.

Au-delà d’un volume de 9,5 ml de diluant, lorsque des dilutions plusimportantes doivent être mises en œuvre, l’utilisation des solvantsprécités est recommandée. La concentration de la solution finale obtenue doitdonc être recalculée en fonction du volume additionnel de diluant.

Le choix du volume de dilution est dépendant des protocoles d’oncologiemis en œuvre. Le seul point commun de ces protocoles est l’utilisationi­nitiale de 9,5 ml pour diluer le lyophilisat au sein du flacon. Des poches de100 à 500 ml de solution de dilution peuvent ensuite être utilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 561 982–7 ou 34009 561 982 7 6 : poudre en flacon (verre). Boîtede 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 08 février 1985

Date de dernier renouvellement: 08 février 2005

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

<JJ mois AAAA>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescriptionré­servée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecinscompétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

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