ZAVEDOS 25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZAVEDOS 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'i­darubicine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........25 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Leucémie aiguë myéloblastique, non hyperleucocytaire, identifiable dans laclassification FAB, LAM3 exceptée, chez le sujet âgé de plus de 60 ans, dansles circonstances suivantes :

· chimiothérapie par voie intraveineuse et/ou hospitalisation prolongéecontre-indiquées,

· risques liés à une aplasie prolongée estimés supérieurs auxbénéfices potentiels.

4.2. Posologie et mode d'administration

Deux schémas posologiques sont proposés :

· Schéma hebdomadaire :

Traitements d'induction et de consolidation : la dose recommandée est de20 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.

Traitement de rattrapage : chez les patients non répondeurs, la dose pourraêtre augmentée à 40 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.

· Schéma quotidien :

La dose recommandée est de 30 mg/m2 par jour, pendant 3 joursconsécutifs, en monochimiothérapie ou entre 15 et 30 mg/m2 par jour pendant3 jours consécutifs, en association avec d'autres cytostatiques.

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte del'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiquesas­sociés.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose doit êtreréduite (voir rubrique 4.4).

Afin d'éviter tout contact avec la peau, la prise des gélules s'effectuedirec­tement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières avec unpeu d'eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées,ni même mordues.

Les gélules peuvent être prises au cours d'un repas léger.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1, et/ou à d’autres anthracyclines ouanthracènediones,

· sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant unecardiopathie avec insuffisance myocardique,

· insuffisance rénale grave,

· insuffisance hépatique grave,

· infections non contrôlées,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5),

· insuffisance cardiaque sévère,

· infarctus du myocarde récent de moins de 6 mois,

· cardiomyopathie sévère,

· arythmie sévère,

· myélosuppression persistante,

· traitements antérieurs par le chlorhydrate d’idarubicine et/oud’autres anthracyclines ou anthracènediones aux doses maximales cumulatives(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

ZAVEDOS doit être administré sous la surveillance d’un médecincompétent et habitué aux thérapies cytotoxiques.

Les patients ne doivent plus présenter les effets indésirables d’unethérapie cytotoxique antérieure (tels que stomatites, neutropénie,throm­bocytopénies, et infections généralisées) avant de commencer letraitement avec ZAVEDOS.

En raison de données cliniques insuffisantes, il n’est pas recommandéd’u­tiliser ZAVEDOS gélule pour le traitement des transformations aiguës desyndromes myélodysplasiques et syndromes myéloprolifératifs.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

· Cardiotoxicité immédiate : elle se manifeste principalement par unetachycardie sinusale, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardieven­triculaire, des anomalies de l'électrocardi­ogramme (modifications del’onde T, troubles de conduction auriculo-ventriculaire, bloc de branche).

Ces effets ne sont généralement pas prédictifs du développement d'unecardiotoxicité retardée, sont rarement graves sur le plan clinique et neconstituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement.

· Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au coursdu traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci etplus rarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin dutraitement.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestivemenaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathi­einduite par les anthracyclines et représente un risque de toxicité cumulativelimitant la posologie maximale de ce médicament.

La dose limite cumulative de chlorhydrate d'idarubicine n'a pas étédéfinie mais à la dose de 93 mg/m2, aucune modification de la fonctioncardiaque n’a été rapportée. Cependant, une cardiomyopathie liée auchlorhydrate d’idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayantreçu une dose cumulative intraveineuse de 150 à 290 mg/m2. Les donnéesdisponibles concernant des patients traités par le chlorhydrate d’idarubicinepar voie orale jusqu'à une dose de 400 mg/m2 suggèrent une faibleprobabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement et tout aulong de celui-ci afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaquesévère.

· Avant le traitement : évaluation clinique, ECG avec soit scintigraphie­ventriculaire soit échocardiographie, tout particulièrement chez les patientsprésentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue : affectioncardi­ovasculaire symptomatique ou asymptomatique, radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, traitementantérieur par d’autres anthracyclines ou des anthracènediones et utilisationcon­comitante d’autres médicaments pouvant altérer la contractilité­cardiaque.

· Au cours du traitement : par un suivi régulier de la FEVG (évaluée parla scintigraphie ventriculaire (MUGA) et /ou une échocardiographie (ECHO) avecarrêt immédiat de ZAVEDOS dès les premiers signes d’altérationfon­ctionnelle.

· Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent êtreréalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées etcumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doitêtre reproductible tout au long du suivi.

· Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà ZAVEDOS peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que desfacteurs de risque soient présents ou non.

· Effets retardés : Les nourrissons et les enfants semblent présenter uneplus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par lesanthracyclines et leur fonction cardiaque doit faire l’objet d’unesurveillance régulière à long terme.

Il est probable que la toxicité de ZAVEDOS et des autres anthracyclines oudes anthracènediones soit additive.

Les anthracyclines, y compris l’idarubicine ne devront pas êtreadministrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques (par exemplele trastuzumab) à moins de surveiller attentivement la fonction cardiaque dupatient (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’autres agentscardioto­xiques, particulièrement ceux ayant une longue demi-vie comme letrastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Lademi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Le trastuzumab peut persisterdans la circulation jusqu'à 7 mois après l’arrêt du traitement. Parconséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible, lestraitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suiventl’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaquedu patient doit être surveillée attentivement.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, ZAVEDOS peut provoquer une myélosuppression.La principale manifestation de toxicité hématologique de ZAVEDOS est uneleucopénie et/ou une neutropénie dose-dépendante et réversible ; cettemyélosup­pression est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. Laleucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le10ème et le 14ème jour de traitement ; généralement les valeurs desleucocytes/ne­utrophiles se normalisent vers le 21ème jour. Unethrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir.

Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluentfièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxietissulaire ou décès.

Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs,doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement.

En l'absence de données suffisantes, l'utilisation de ZAVEDOS par voie oralen'est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiation corporelletotale ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Leucémies secondaires

Des leucémies secondaires avec ou sans phase pré-leucémique, ont étérapportées chez les patients traités par anthracyclines, dont ZAVEDOS. Lesleucémies secondaires sont plus fréquentes lorsque le produit est administréen combinaison avec des agents antinéoplasiques altérant l’ADN, lorsque lespatients ont été prétraités avec un médicament cytotoxique ou quand lesdoses d’anthracyclines ont été augmentées par palier. Ces leucémiessecon­daires peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux dont ZAVEDOS (voirrubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoceet adaptée. En conséquence, tout patient traité par ZAVEDOS doit fairel'objet d'une surveillance hématologique.

Toxicité gastro-intestinale

ZAVEDOS est un produit émétisant. Une mucite (généralement une stomatite,moins souvent une œsophagite) apparaît généralement en début de traitement.En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération dela muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine detraitement.

Des événements gastro-intestinaux sévères (tels que perforations ousaignements) ont été occasionnellement observés chez des patients traitéspar ZAVEDOS par voie orale et présentant une leucémie aiguë ou une autrepathologie ou traitement antérieur connus pour entraîner des complicationsgastro-intestinales.

Chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active avec unrisque accru de saignement et/ou de perforation, le médecin doit évaluer lerapport bénéfice risque de l'administration orale de ZAVEDOS.

Fonction hépatique et/ou rénale

Les insuffisances hépatiques et/ou rénales peuvent affecter le métabolismede l'idarubicine, les fonctions hépatiques et rénales (taux de bilirubinesérique et de créatinine sérique) doivent donc être évaluées avant etpendant le traitement. Dans un certain nombre d'études cliniques de phase III,le traitement par ZAVEDOS était contre-indiqué lorsque les taux de bilirubineet/ou de créatinine sériques dépassaient 2,0 mg/dl.

En l’absence de données de pharmacocinétique, en cas d’insuffisance­hépatique et/ou rénale même modérée, l’idarubicine par voie orale n’estpas recommandée.

Syndrome de lyse tumorale

ZAVEDOS peut induire une hyperuricémie du fait d'une augmentation ducatabolisme des purines qui survient lors de la lyse rapide des cellulesnéopla­siques (syndrome de lyse tumorale) après administration du traitement.Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, calcium, phosphates, etcréatinine doivent être évalués régulièrement en cours de traitement.L'hy­dratation, une alcalinisation des urines très prudente et un traitementprop­hylactique par allopurinol ou par un autre agent hypo-uricémiant pourprévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles dusyndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/ susceptibilité accrue aux infections

L’association avec des vaccins vivants atténués est contre-indiquée,elle peut conduire à une maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des vaccins tués ou inactivés peuventêtre administrés, cependant leur efficacité peut être diminuée.

Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire decontrôler toute infection systémique par les mesures appropriées.

Organes de reproduction

L’idarubicine peut provoquer une génotoxicité. Il est conseillé auxhommes et aux femmes traités par l’idarubicine d’adopter des mesurescontra­ceptives efficaces pendant le traitement et pendant une certaine périodeaprès le traitement.

Il est conseillé aux hommes traités par l’idarubicine, si cela estapproprié et disponible, de demander conseil sur la préservation du sperme enraison de la possibilité d’une infertilité irréversible causée par letraitement (voir rubrique 4.6). Il doit être conseillé aux patients quisouhaitent avoir des enfants après la fin du traitement d'en discuter d'abordavec un spécialiste approprié.

Autres

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, incluant des embolies pulmonaires ont étérapportés lors de l'utilisation de ZAVEDOS.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être avertis que ce médicament peut être àl’origine d’une coloration rouge des urines 1 à 2 jours après sonadministration.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ZAVEDOS, en association avec d’autres chimiothérapies, peut conduire àune toxicité additive et notamment concernant les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et les effets gastro-intestinaux (voir rubrique4.4). L’utilisation de ZAVEDOS dans des chimiothérapies associant d’autresproduits potentiellement cardiotoxiques, de même que l’utilisation­concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., anticalciques)re­quièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long dutraitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par destraitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, lapharmacociné­tique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’idarubicine (voirrubrique 4.4).

Une myélosuppression additive peut apparaître quand une radiothérapie estréalisée de manière concomitante, ou 2 à 3 semaines avant le traitementpar ZAVEDOS.

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

· L’absorption de l’idarubicine ne semble pas être diminuée parl’alimentation.

· Les anti-acides diminuent l’absorption digestive de ZAVEDOS : parconséquent, l’association concomitante est à proscrire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’idarubicine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'idarubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins quele bénéfice potentiel ne justifie le risque potentiel pour le fœtus. Lapatiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes etles femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomberenceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement parl’idarubicine et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose. Il doitêtre conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge deprocréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement parl’idarubicine et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voirrubrique 4.4).

Le passage de l’idarubicine dans le lait maternel n'est pas connu. Commed'autres anthracyclines sont excrétées dans le lait maternel et en raison dela possibilité d'effets indésirables graves de l'idarubicine chez lesnourrissons, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant letraitement par l'idarubicine et pendant au moins 14 jours après ladernière dose.

L’idarubicine peut induire une atteinte chromosomique dans lesspermatozoïdes humains et/ou une infertilité. Pour ces raisons, les hommestraités par l’idarubicine doivent utiliser des méthodes contraceptive­sefficaces pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voir rubrique4.4). Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation dela fertilité avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de ZAVEDOS sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été systématiquement évalués.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par ZAVEDOS avec les fréquences suivantes : très fréquent(³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100),rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Très fréquent : infection.

Peu fréquent : sepsis/septicémies.

Peu fréquent : leucémies secondaires (leucémies myéloïdes aiguës, etsyndrome myélodysplasique).

Très fréquent : anémies, leucopénies, neutropénies, neutropéniefébrile, pancytopénies, thrombocytopénies.

Très rare : anaphylaxie.

Très fréquent : anorexie.

Peu fréquent : hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale),déshy­dratation.

Fréquence indéterminée : hyperphosphorémie, hyperkaliémie,hy­pocalcémie, hyperphosphaturie (syndrome de lyse tumorale).

Très fréquent : tachycardie sinusale, tachyarythmies, bradycardie,di­minution asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Fréquent : cardiomyopathie.

Peu fréquent : anomalies de l’ECG (dont modifications non spécifiques dusegment ST), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.

Très rare : bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche, myocardite,pé­ricardite.

Fréquent : phlébite, thrombose veineuse profonde, hémorragies.

Peu fréquent : choc.

Très rare : bouffées de chaleur, embolie pulmonaire.

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées, mucite/stomati­te,douleurs abdominales ou sensations de brûlures.

Fréquent : hémorragies du tractus gastro-intestinal, coliques.

Peu fréquent : œsophagites et colites (incluant des entérocolites­sévères/ entérocolites neutropéniques avec perforation).

Très rare : érosions/ulcé­rations.

Toxicité locale (fréquence indéterminée) :

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : rash, prurit, réactions cutanées réactivées dans la zoneirradiée.

Peu fréquent : urticaire, hyperpigmentation cutanée et unguéale, cellulitepouvant être sévère, nécrose tissulaire.

Très rare : érythème acral.

Très fréquent : coloration en rouge des urines 1 à 2 jours aprèsadministra­tion.

Très fréquent : fièvre, céphalée, frisson

Très fréquent : diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche, anomalies de l'ECG (anomalie de l’onde T).

Fréquent : élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : hémorragie cérébrale.

Système hématopoïétique

Une myélosuppression marquée est l’effet indésirable le plus sévère dutraitement par ZAVEDOS. Celle-ci est toutefois nécessaire à l’éradicationdes cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est laforme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines etreprésente la toxicité cumulative dose-limitante (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Gastro-intestinaux

Stomatite et, dans certains cas graves, ulcération de la muqueuse,déshy­dratation due à des vomissements et diarrhées sévères ; risque deperforation du côlon.

Une prévention des symptômes de l’hyperuricémie, par hydratation,al­calinisation des urines et prophylaxie par allopurinol, peut minimiser lescomplications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, àl’exception d’une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaqueinduite par les anthracyclines chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différéeet un risque de majoration de la myélodépression et des autres effetsindésirables.

L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer unetoxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépressi­onsévère pendant les 7 à 14 jours suivants.

Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unitésde soins spéciales, sur des mesures comme des transfusions sanguines et dessoins infirmiers palliatifs.

Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieursmois après le surdosage en anthracyclines.

Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signesd'insuf­fisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

Il convient de surveiller l’apparition d’hémorragies gastro-intestinaleset d’altérations sévères de la muqueuse chez les patients traités parZAVEDOS par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anthracyclines et apparentés, code ATC :L01DB06. (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 basesadjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur lasynthèse des acides nucléiques.

L'idarubicine est plus active que la daunorubicine et est active sur lesleucémies murines et les lymphomes, aussi bien par voie intraveineuse queper os.

Les études réalisées in vitro sur des cellules humaines ou murinesprésentant une résistance aux anthracyclines ont montré une résistancecroisée, moindre avec l'idarubicine qu'avec la doxorubicine et ladaunorubicine.

Les études de cardiotoxicité chez l'animal ont montré que l'idarubicine aun index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de ladaunorubicine.

Chez le rat, à doses égales, l'idarubicinol est moins cardiotoxique quel'idarubicine.

La modification apportée en position 4 du noyau de l'anthracycline confèreà l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine présente unemeilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou ladaunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activitéantitu­morale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

Sur le plan clinique, il existe un taux de rémission complète inférieur à10 % à 4 semaines, à la dose recommandée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale chez des patients présentant des fonctionsrénales ou hépatiques normales, l'idarubicine est rapidement absorbée avecune concentration plasmatique maximale atteinte 2 à 4 heures aprèsl'adminis­tration.

L'idarubicine est éliminée de la circulation systémique avec une largedemi-vie d'élimination entre 10 et 35 heures et est largement métaboliséeen un métabolite actif, l'idarubicinol, dont la demi-vie d'élimination estplus lente, entre 33 et 60 heures. Chez les sujets de plus de 60 ans,l'élimi­nation de l'idarubicinol est diminuée. Administré par voie orale, lemédicament est principalement éliminé par voie biliaire, surtout sous formed'idarubi­cinol. L'élimination urinaire représente 1 à 2 % de la dose sousforme inchangée et jusqu'à 4,6 % sous forme d'idarubicinol.

La biodisponibilité absolue de l'idarubicine présente une variabilitéim­portante et est comprise entre 18 % et 39 % (les valeurs extrêmesobservées étant 3 et 77 %), celle de l'idarubicinol est plus élevée, de29 à 58 % (valeurs extrêmes 12–153 %).

Quand la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la clairance corporelletotale de l'idarubicine baisse. Une adaptation posologique est par conséquentnéces­saire en fonction de l'âge et des paramètres biologiques rénaux.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullairesnucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que la pénétrationin­tracellulaire d'idarubicine est rapide et presque parallèle à la présencedu produit dans le plasma. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinoldans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 200 foissupérieures aux valeurs plasmatiques après administration par voie orale. Lesvitesses d'élimination de l'idarubicine et de l'idarubicinol dans le plasma etles cellules sont pratiquement comparables.

Insuffisance hépatique et rénale

La pharmacocinétique de l'idarubicine chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et/ou rénale n'a pas été complètement étudiée. Ilest probable que chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatiquemodéré à sévère, le métabolisme de l'idarubicine peut être altéré etconduire à une augmentation des concentrations systémiques d'idarubicine. Lemétabolisme de l'idarubicine peut être affecté par une insuffisance rénale.C'est pourquoi l’idarubicine par voie orale n’est pas recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir rubrique4.4) et l'idarubicine est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique grave (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles de l'idarubicine par voie orale sont qualitativemen­tsimilaires à ceux observés avec l'idarubicine par voie intraveineuse et lesautres anthracyclines : systèmes hématolymphopoïé­tique et immunitaire,tractus gastro-intestinal, cœur, foie, reins et les testicules.

Le foie et les reins sont généralement plus altérés par voieintraveineuse que par voie orale, alors que le tractus gastro-intestinal et lestesticules le sont de façon identique.

L'idarubicine, comme les autres anthracyclines doit être considérée commeétant mutagène, tératogène, et potentiellement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, palmito-stéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E 171),gélatine.

Composition de l’encre noire : gomme-laque, oxyde de fer noir (E 172),propylène glycol.

Composition de l’encre noire alternative : gomme-laque, oxyde de fer noir(E 172), propylène glycol, solution ammoniacale forte, hydroxyde depotassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 gélule en flacon en verre brun de type III muni d'un bouchon enpolyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant la prise orale de ZAVEDOS, s'assurer que les gélules sontintactes.

Afin d'éviter tout contact avec la peau, la prise de gélules s'effectuedirec­tement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières, avec unpeu d'eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées,ni même mordues.

En cas de contact avec la peau, il convient de traiter immédiatement parlavage abondant à l'eau et au savon ou avec une solution de bicarbonate desodium.

En cas de contact avec les yeux, des soins médicaux spécifiques doiventêtre apportés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 748 5 4 : 1 gélule en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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