ZECLAR 0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZECLAR 0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lactobionate declarithromy­cine.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..739,5 mg

Correspondant àclarithromyci­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour 1 flacon de poudre.

Chaque ml de solution à diluer après reconstitution contient 50,0 mg declarithromycine.

Chaque ml de solution après dilution contient 1,9 mg declarithromycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dansl’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l’adulte aux infections dues aux germes définiscomme sensibles :

· Infections à mycobactéries atypiques chez les patients atteints de SIDA,quand la voie orale est impossible.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte ayant une fonction rénale normale

La posologie usuelle est de 500 mg deux fois par jour à 12 heuresd’in­tervalle.

Chez l’insuffisant rénal

Chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance inférieure à30 ml/minute, la dose administrée doit être diminuée de moitié.

Après double dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit êtreadministrée en 60 minutes.

La clarithromycine ne doit pas être administrée en bolus ou par voieintramuscu­laire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· Allergie aux macrolides ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Association avec :

o la colchicine,

o les alcaloïdes de l’ergot de seigle, incluant par exemple ladihydroergo­tamine, l’ergotamine, la méthylergométrine, le méthysergide :risque d’ergotisme,

o le pimozide, la mizolastine : risque d’allongement de l’intervalle QTet troubles du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire, unefibrillation ventriculaire et des torsades de pointes,

o la simvastatine, en raison du risque majoré de myopathie, incluant larhabdomyolyse,

o le lomitapide,

o l’alfuzosine,

o la dapoxétine,

o l’avanafil,

o l’ivabradine,

o l’éplérénone,

o la dronédarone,

o la quétiapine,

o le ticagrélor,

o le cisapride,

o l’astemizole,

o la terfenadine,

o la ranolazine,

o la dompéridone

(voir rubrique 4.5).

· Allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT (voir rubriques4.4 et 4­.5).

· Antécédent d'allongement de l'intervalle QT ou de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes (voir rubriques4.4 et 4­.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentantdes déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie, enraison du risque d’allongement de l’intervalle QT).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique sévère en association avec une insuffisancerénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Événements cardiovasculaires

Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT,entraînant un risque de développer de l’arythmie cardiaque et des torsadesde pointes, ont été observés avec un traitement par macrolides, notamment laclarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situationssuivantes peuvent conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires(no­tamment torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avecprudence chez les patients suivants :

· Patients présentant une maladie coronarienne, une insuffisance cardiaquesévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquementsig­nificative.

· Patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments induisantun allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine avec l’astémizole,le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentantun allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT ou un antécédentd’a­rythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Les résultats des études épidémiologiques s’intéressant au risque desurvenue d’effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sontvariables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque desurvenue rare à court terme d’arythmie, d’infarctus du myocarde et demortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment laclarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultatsdoivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.

Colite pseudo-membraneuse

Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été observés avec presque tousles agents anti-bactériens dont les macrolides, y compris la clarithromycine.Le traitement par antibiotique altère la flore normale du colon pouvantconduire à une prolifération de Clostridioides difficile. La sévérité deces diarrhées associée à Clostridioides difficile peut être modéréejusqu’à engager le pronostic vital. Par conséquent, il est important que cediagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendantou après la prise d’un antibiotique, puisque des cas ont été observésjusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement.

L’arrêt du traitement par la clarithromycine et l’administration d’untraitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagésquelle que soit l’indication. Toute administration d’inhibiteurs dupéristaltisme est à proscrire.

Réaction d’hypersensibilité

En cas de réactions d’hypersensibilité aiguë sévères, telles qu’uneréaction anaphylactique ou de réactions indésirables cutanées graves (SCAR)[par exemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), unsyndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, un syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse multisystémique avec éruption cutanéeet éosinophilie (syndrome DRESS)], le traitement par la clarithromycine doitêtre immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauréen urgence.

Résistance bactérienne

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre laclarithromycine et les autres macrolides, et d’autres antibiotiques tels quela lincomycine et la clindamycine.

Comme pour d’autres antibiotiques, une utilisation à long terme peutentraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignonsré­sistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit êtreenvisagé.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patientsVIH (+), et afin de limiter l’émergence de souches résistantes, laclarithromycine doit être utilisée :

· en association à d’autres antibiotiques et non pas enmonothérapie,

· uniquement en curatif du fait de l’absence d’étude enprophylaxie.

Associations médicamenteuses

Colchicine

Des cas d'intoxication par la colchicine parfois mortels ont été rapportéslors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine,no­tamment chez des sujets âgés, ou chez des patients insuffisants rénaux. Parconséquent, l’administration concomitante de la clarithromycine et lacolchicine est contre indiquée (voir rubrique 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par le CYP 3A4et risque de rhabdomyolyse

Des cas graves de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patientsprenant de manière concomitante de la clarithromycine et des statines. Laclarithromycine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques desstatines qui sont métabolisées par le CYP3A4, ce qui augmente le risque demyopathie notamment de rhabdomyolyse.

La simvastatine étant principalement métabolisée par le CYP3A4, sonutilisation concomitante avec la clarithromycine est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par clarithromycine s’avèreindispen­sable, le traitement par simvastatine doit être suspendu pendant ladurée du traitement par clarithromycine.

L’association de la clarithromycine avec les autres statines métaboliséespar le CYP3A4 (atorvastatine) doit être évitée dans la mesure du possible.Dans le cas où l’utilisation concomitante de clarithromycine avecl’atorvastatine s’avère nécessaire, il est recommandé d’utiliser uneplus faible dose d’atorvastatine et l’apparition de signes ou symptômes demyopathie doit être surveillée.

L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3Apeut être envisagée.

Anticoagulants oraux

Il existe un risque d'hémorragie grave et d'augmentations significatives durapport normalisé international (INR) et du taux de prothrombine en casd'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique4.5). L'INR et le taux de prothrombine doivent être surveillés fréquemmentlors du traitement concomitant par clarithromycine etanticoagulan­ts oraux.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitantede la clarithromycine avec des anticoagulants oraux directs tels que dabigatran,ri­varoxaban et apixaban, en particulier chez les patients présentant un risqueélevé de saignement (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Fonction hépatique

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. En casd’insuffisance hépatique sévère, l’administration de la clarithromyci­nen’est pas recommandée. Cependant, une surveillance régulière des testshépatiques est recommandée si l’administration de l’antibiotique estjugée nécessaire.

Une dysfonction hépatique incluant une augmentation des enzymes hépatiqueset une hépatite hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou sans jaunisse aété rapportée avec la clarithromycine. Cette dysfonction hépatique peutêtre sévère et est généralement réversible. Des cas d'insuffisance­hépatique fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il se peut quecertains des patients concernés aient eu une maladie hépatique préexistanteou aient pris d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent êtreinformés qu'ils doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin encas de survenue de signes ou de symptômes de maladie hépatique, tels queanorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation dessurfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquentthé­oriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la duréecourte du traitement (voir rubrique 5.2 / excrétion).

Insuffisance rénale

Il conviendra d’être prudent lors de l’administration de clarithromycineà des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/minute). Dans ce cas, l’allongement dela demi-vie impose une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A

Les médicaments inducteurs du CYP3A (tels que la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuventaugmenter le métabolisme de la clarithromycine. Ceci peut entraîner desconcentrations de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et doncconduire à une efficacité réduite de ce médicament. De plus, il peut êtrenécessaire de mesurer les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4,qui peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par laclarithromycine (voir aussi le Résumé des Caractéristiques du Produitcorres­pondant à l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administrati­onconcomitante de rifabutine et de clarithromycine résulte en une augmentationdes concentrations plasmatiques de rifabutine et en une diminution desconcentrations plasmatiques de clarithromycine, avec un risque accrud’uvéite.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Les inducteurs puissants du système de métabolisme cytochrome P450 tels quel’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentinepeuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine, et ainsi diminuer lesconcentrations plasmatiques de la clarithromycine pendant qu’ils augmententles concentrations de la 14®-hydroxy-clarithromycine (14-OH-clarithromycin), unmétabolite qui est aussi actif microbiologiqu­ement. Comme les activitésmicro­biologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sontdifférentes, l’effet thérapeutique attendu pourrait être altéré en casd’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteursen­zymatiques.

La clarithromycine doit être administrée avec prudence en casd’administration concomitante de médicaments qui induisent le cytochromeCYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments, notamment la clarithromycine, possèdent la capacitéd’inhiber fortement le cytochrome P450–3A4, une enzyme qui intervient dansle métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l’activité de cette enzymeest inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui vaalors s’accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroiteet qu’il n’y a pas d’autre voie métabolique efficace, le risqued’observer une interaction cliniquement significative devient élevé. Il y aaussi un risque d’augmentation des effets indésirables spécifiques à chaquesubstrat du CYP 3A4, souvent avec des conséquences sévères.

Les molécules suivantes ou classes de molécules sont connues ou sontsuspectées d’être métabolisées par la même isoenzyme du CYP3A :alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazole, cisapride, ciclosporine,di­sopyramide, alcaloïdes de l’ergot de seigle, ibrutinib, lovastatine,mét­hylprednisolo­ne, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (tel quewarfarine, rivaroxaban, apixaban), antipsychotiques atypiques (tel quequétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine,ta­crolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine, mais cette liste n’est pasexhaustive. Les molécules agissant selon des mécanismes similaires avecd’autres isoenzymes du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, lathéophylline et le valproate.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

+ Alfuzosine

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine etde ses effets indésirables.

+ Avanafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de laphosphodiestérase de type 5 avec risque d’hypotension.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Dronédarone

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution deson métabolisme.

+ Dompéridone

Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Eplérénone

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénonepar l’inhibiteur et de ses effets indésirables notammentl’hy­perkaliémie.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et parconséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolismehé­patique par l’inhibiteur).

+ Lomitapide

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide estcontre-indiquée en raison de la possibilité d’augmentation importante destransaminases.

+ Mizolastine

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque desurdosage.

+ Ranolazine

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de sonmétabolisme par l’inhibiteur.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant (voir rubrique 4.4).

+ Ticagrelor

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution deson métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de sonmétabolite ac­tif.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Bosutinib

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosinekinase par diminution de son métabolisme.

+ Bédaquiline

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur. Si l’association estnécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance destransaminases sont recommandées.

+ Disopyramide

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide :hypoglycémies sévères, allongement de l’intervalle QT et troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillancecli­nique, biologique et électrocardio­graphique régulière.

+ Ebastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujetsprédisposés (syndrome du QT long, congénital).

+ Eribuline

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par laclarithromycine.

+ Fésotérodine

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurslents, avec risque de surdosage.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l’association ne peutêtre évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines del’immunosup­presseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En casd’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage desconcentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle dela posologie.

+ Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan paraugmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+ Luméfantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Midazolam per os

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution deleur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

+ Oxycodone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant ladurée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Quinidine

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des torsades de pointesont été rapportées lors de la prise concomitante de clarithromycine et dequinidine. Un enregistrement ECG doit être réalisé lors de laco-administration de clarithromycine et de quinidine afin de surveiller unallongement de l’intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques de quinidinedoivent être mesurées lors d’un traitement par clarithromycine.

+ Régorafénib

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Riociguat

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Rivaroxaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majorationdu risque de saignement.

+ Siméprevir

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprevir pardiminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

+ Toltérodine

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez lesmétaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+ Anticoagulants oraux directs (AOD)

L’AOD dabigatran est un substrat pour le transporteur d’efflux P-gp. Lerivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés via le CYP3A4 et sont égalementdes substrats de la P-gp. Des précautions doivent être prises lors del’administration concomitante de la clarithromycine avec ces agents enparticulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voirrubrique 4.4).

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parun inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Antagonistes des canaux calciques

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

+ Atazanavir

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibitionde la formation de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

Une diminution de la posologie ne devrait pas être nécessaire chez lespatients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients ayantune insuffisance rénale, l’ajustement posologique suivant doit êtreconsidéré :

· Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 à60 ml/minute, la dose de clarithomycine doit être réduite de 50%.

· Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à30 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% enutilisant une formulation de clarithromycine appropriée.

· Des doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doiventpas être administrées en association avec des inhibiteurs de protéases.

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant. Utiliser des doses plus faiblesd’hypocho­lestérolémian­t. Si l’objectif thérapeutique n’est pasatteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction(voir rubrique 4.4).

+ Bortézomib

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, dubortézomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie du bortézomib pendant la durée dutraitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Cabazitaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxelpar inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant letraitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont nécessaires.

+ Daclatasvir

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’inhibiteur. La dose dedaclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas deco-administration avec cet inhibiteur.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majorationde ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle dela posologie de darifénacine.

+ Digoxine

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l’absorption de ladigoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par la clarithromycine et après son arrêt. Des patients ont eu dessignes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, notamment desarythmies potentiellement fatales.

+ Docétaxel

Risque de majoration de la toxicité du docétaxel par diminution de sonmétabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteuren­zymatique.

+ Fentanyl

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parun inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Ivacaftor

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor, avec risques demajoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg1 jour sur 2.

+ Maraviroc

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur. La dose demaraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas deco-administration avec cet inhibiteur.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Midazolam IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution deleur métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillancecli­nique et réduction de la posologie de midazolam pendant le traitement par laclarithromycine.

+ Quinine

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notammenttroubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme)­.Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de laquinine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et aprèsson arrêt.

+ Solifénacine

Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque desurdosage.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie desolifénacine.

+ Sufentanil

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parun inhibiteur puisant du CYP3A4.

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution deson métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillancecli­nique et réduction de la posologie pendant le traitement par laclarithromycine.

+ Vérapamil

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.Hy­potension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observés chez despatients prenant de façon concomitante de la clarithromycine et duvérapamil.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, lecas échéant.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution deson métabolisme hépatique par la clarithromycine. Surveillance clinique etbiologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil,var­dénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la PDE5,avec risque d’hypotension. Débuter le traitement par l’inhibiteur de laPDE5 à la dose minimale. La réduction des posologies du sildénafil, tadalafilet vardénafil doit être considérée quand ces médicaments sont administrésen association avec la clarithromycine.

+ Pravastatine

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par laclarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement parl’antibiotique (voir rubrique 4.4).

+ Rifabutine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites)par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif parla clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycinepar la rifabutine, avec augmentation des concentrations de sonmétabolite ac­tif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Répaglinide

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques durépaglinide. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique etadapter éventuellement la posologie de l'hypoglycémiant pendant le traitementpar la clarithromycine.

+ Ritonavir seul et en association avec des inhibiteurs de protéases

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de sonmétabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par leritonavir.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

Une diminution de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patientsayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale, l’ajustement posologique suivant doit êtreconsidéré :

· Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 à60 ml/minute, la dose de clarithomycine doit être réduite de 50%.

· Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à30 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%.

· Des doses de clarithromycine supérieures à 1g/jour ne doivent pas êtreadministrées en association avec le ritonavir.

Des ajustements posologiques similaires doivent être considérés chez lespatients ayant une fonction rénale réduite quand le ritonavir est utilisé entant que potentilisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs deprotéases dont l’atazanavir et le saquinavir.

+ Glibenclamide, glimépiride

Risque d’hypoglycémie par augmentation de l’absorption et desconcentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient,renforcer l’auto surveillance glycémique et adapter éventuellement laposologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par laclarithromycine.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosinekinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme.Sur­veillance clinique.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques del’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillan­ceglycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémian­tpendant le traitement par la clarithromycine.

+ Efavirenz

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Itraconazole

La clarithromycine et l’itraconazole sont tous les deux des substrats etdes inhibiteurs du CYP3A, conduisant à une interaction médicamenteuse­bidirectionne­lle. La clarithromycine peut augmenter les concentration­splasmatiques de l’itraconazole tandis que l’itraconazole peut augmenter lesconcentrations plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenantconcomi­tamment de la clarithromycine et de l’itraconazole doivent êtresurveillés étroitement pour tout signe ou symptôme d’un effetpharmaco­logique prolongé ou augmenté.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Névirapine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Phénytoïne

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interaction pour lesinhibiteurs du CYP3A, incluant la clarithromycine, avec des médicaments quin’apparaissaient pas comme étant métabolisés par le CYP3A (tel que laphénytoïne). Le dosage des concentrations plasmatiques est recommandé pources médicaments lorsqu’ils sont administrés concomitamment à laclarithromycine. Des augmentations des concentrations sériques ont étérapportées.

+ Phénobarbital

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Rifapentine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine paraugmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentration­splasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc àune efficacité réduite. L’ajustement de la posologie de la clarithromycineou la considération de traitements alternatifs sont requis.

+ Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont tous les deux des substrats et desinhibiteurs du CYP3A, et il y a des preuves d’une interaction médicamenteuse­bidirectionne­lle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mgdeux fois par jour) et de saquinavir (capsules molles de gélatine, 1200 mg3 fois par jour) à 12 volontaires sains a entraîné une aire sous la courbe(AUC) à l’état d’équilibre et des valeurs de Cmax pour le saquinavir quiétaient 177% et 187% plus importantes que celles observées quand le saquinavirest pris seul. L’aire sous la courbe (AUC) de la clarithromycine et lesvaleurs du Cmax étaient approximativement 40% plus importantes que cellesobservées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement de la posologien’est nécessaire quand les deux médicaments sont administrés concomitammen­tpendant une période limitée aux posologies et avec les formulationsé­tudiées. Les observations provenant des études d’interaction­smédicamenteu­ses utilisant une formulation sous forme de capsule molle degélatine peuvent ne pas être représentatives des effets observés quand lesaquinavir est administré avec des gélules de gélatine. Les observationspro­venant des études d’interaction réalisées avec le saquinavir seulpeuvent ne pas être représentatives des effets observés avec un traitementpar saquinavir et ritonavir. Quand le saquinavir est co-administré avec leritonavir, les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine doiventêtre considérés.

+ Valproate

Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interaction pour lesinhibiteurs du CYP3A, incluant la clarithromycine, avec des médicaments quin’étaient pas supposés être métabolisés par le CYP3A (tel que levalproate). Le dosage des concentrations plasmatiques est recommandé pour cesmédicaments quand ils sont administrés concomitamment à la clarithromycine.Des augmentations des concentrations sériques ont été rapportées.

+ Zidovudine

L’administration simultanée par voie orale de comprimés declarithromycine et de zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIHpeut résulter en une diminution des concentrations de zidovudine à l’étatd’équilibre. La clarithromycine apparaissant interférer avec l’absorptionsi­multanée de zidovudine par voie orale, cette interaction peut être largementévitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine enlaissant un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interactionne semble pas se produire chez les enfants infectés par le VIH et prenant de laclarithromycine sous forme de suspension buvable avec la zidovudine ou ladidanosine. Cette interaction est peu probable quand la clarithromycine estadministrée par injection intraveineuse.

+ Dexaméthasone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone pardiminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique, avecrisque d’apparition d’un syndrome cunshingoïde.

+ Etravirine

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque dediminution de l'efficacité de la clarithromycine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'étravirine.

+ Fluconazole

Les concentrations plasmatiques de clarithromycine peuvent être augmentéeslors de l’administration concomitante de fluconazole. Cependant, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

+ Linézolide

Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par laclarithromycine, par augmentation de son absorption.

+ Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avecconséquences souvent sévères.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl'enfant.

+ Venlafaxine

Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.

+ Zolpidem

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Zopiclone

Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de l’utilisation de la clarithromycine au cours de lagrossesse n’a pas été établie. Compte tenu de résultats variables obtenuslors d’études chez l’animal, et des données cliniques disponibles chezl’homme, la possibilité d’effets indésirables sur le développementem­bryofoetal ne peut être exclue. Certaines études observationnelles évaluantl’expo­sition à la clarithromycine pendant le premier et le deuxièmetrimestre ont rapporté un risque accru de fausse couche comparativement à lanon-utilisation d’antibiotiques ou à l’utilisation d’autres antibiotiques­pendant la même période. Les études épidémiologiques disponibles sur lerisque de malformations congénitales importantes lors de l’utilisation demacrolides incluant la clarithromycine pendant la grossesse fournissent desrésultats contradictoires.

Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pasrecommandée sans avoir soigneusement évalué les bénéfices par rapport auxrisques.

La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel en petitesquantités. Il a été estimé qu’un nourrisson nourri exclusivement au seinrecevrait environ 1,7% de la dose maternelle de clarithromycine, ajustée enfonction du poids. L’allaitement est possible en cas de prise declarithromycine, toutefois, interrompre l’allaitement (ou le médicament) encas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycinesur la fertilité chez l’Homme. Chez le rat, les données limitéesdisponibles n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de la clarithromycinesur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le risqued'étourdis­sements, de vertige, de confusion et de désorientation, qui peuventse produire avec la clarithromycine, doit être pris en compte avant de conduireou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par laclarithromycine chez l'adulte comme chez l'enfant sont les douleurs abdominales,la diarrhée, les nausées, les vomissements et les dysgueusies. Ces effetsindésirables sont généralement d'intensité légère et sont cohérents avecle profil de sécurité d’emploi connu des antibiotiques de la famille desmacrolides (voir partie b. de la rubrique 4.8).

Il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de ces effetsindésirables gastro-intestinaux au cours des essais cliniques entre lespatients avec ou sans infection mycobactérienne préexistante.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés au cours desessais cliniques et depuis la mise sur le marché des différentes formespharmace­utiques de clarithromycine en comprimés à libération immédiate, engranulés pour suspension buvable, en poudre pour solution injectable, et encomprimés à libération modifiée.

Les évènements indésirables considérés comme au moins possiblementim­putables à la clarithromycine sont présentés par classe de systèmesd'organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés après lamise sur le marché avec une fréquence ne pouvant être estimée sur la basedes données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité lorsquecelle-ci a pu être évaluée.

1 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en poudrepour solution à diluer pour perfusion

2 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation encomprimés à libération modifiée

3 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation engranulés pour suspension buvable

4 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation encomprimés à libération immédiate

5, 7, 9, 10 Voir partie a.

6, 8, 11 Voir partie c.

La phlébite, la douleur et l'inflammation des vaisseaux au niveau du sited'injection sont spécifiques à la formulation intraveineuse declarithromycine.

Dans certains des cas rapportés de rhabdomyolyse, la clarithromycine avaitété co-administrée avec des médicaments connus pour être impliqués dansdes rhabdomyolyses, tels que des statines, des fibrates, la colchicine oul'allopurinol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

De rares cas de présence de comprimés pelliculés à libération modifiéede clarithromycine dans les selles ont été rapportés le plus souvent chez despatients avec des problèmes gastro-intestinaux anatomiques (dont iléostomie oucolostomie) ou fonctionnels associés à un raccourcissement du temps de transitGI. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés ont été retrouvés dans lecontexte d'une diarrhée. Chez les patients retrouvant des résidus decomprimés dans les selles sans aucune amélioration de leur état, il estrecommandé de passer à une autre formulation de clarithromycine (p.ex.suspension) ou à un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patientsimmuno­déprimés (voir partie d.).

Chez les patients atteints du SIDA et autres patients immunodéprimés­traités aux posologies maximales recommandées de clarithromycine sur despériodes de temps prolongées pour des infections mycobactériennes, il asouvent été difficile de distinguer les effets indésirables possiblementas­sociés à la clarithromycine des signes sous-jacents de l'infection par levirus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de pathologies concomitantes.

Chez l'adulte, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chezles patients traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et de2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausée, vomissement,trouble du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption, flatulence,cép­halée, constipation, troubles de l'audition, augmentations de latransaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et de la transaminaseglu­tamique pyruvidique sérique (SGPT). D'autres effets indésirables ont étérapportés, mais moins fréquemment : dyspnée, insomnie et sécheresse de labouche. Les incidences ont été comparables chez les patients traités par1 000 mg et par 2 000 mg, mais elles ont généralement été 3 à 4 foisplus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de4 000 mg de clarithromycine.

Chez les patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs biologiquesont été faites en analysant les valeurs situées très en dehors des valeursnormales (c'est-à-dire au-delà des limites extrêmement élevées ouextrêmement faibles) pour l'examen concerné. Sur la base de ces critères,environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 mg ou 2 000 mg declarithromycine par jour ont présenté des taux très anormalement élevés deSGOT et de SGPT et des taux sanguins anormalement bas de globules blancs et deplaquettes. Des pourcentages plus faibles de patients de ces deux groupesposologiques ont également présenté des taux élevés d'urémie. Desincidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observéespour tous les paramètres, à l'exception du taux de globules blancs, chez lespatients ayant reçu 4 000 mg par jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Conduite à tenir en cas de surdosage : élimination rapide du médicamentnon absorbé, notamment lavage gastrique, et traitement symptomatique.

Des cas rapportés indiquent que l'ingestion de quantités importantes declarithromycine peut entraîner la survenue de symptômes gastro-intestinaux. Unpatient avec un antécédent de trouble bipolaire a ingéré huit grammes declarithromycine et présenté une altération de son état mental, uncomportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Comme pour d'autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine nedevraient pas être sensiblement modifiés par l'hémodialyse ou la dialysepéritonéale.

En cas de surdosage, l’administration de ZECLAR par voie intraveineuse doitêtre interrompue et toutes les mesures d’accompagnement doivent être misesen place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la familledes macrolides, code ATC : J01FA09.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétiquede l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (2011.01.05 (v1.3))

Staphylococcus : S ≤ 1 mg/L et R > 2 mg/L

Streptococcus A, B, C, G : S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L

Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L

Haemophilus influenzae : S ≤ 1 mg/L et R > 32 mg/L

Moraxella catarrhalis : S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L

La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMIest £ 0,25 µg/ml, elle a été établie par le CLSI (Clinical and LaboratoryStandards Institute).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine estsupérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ontsuggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de lamolécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Voie I.V.

Lors des études avec la clarithromycine IV chez le volontaire sain, desdoses de 75, 125, 250 et 500 mg dans 100 ml ont été perfusées pendant30 minutes et des doses de 500, 750 et 1000 mg dans 250 ml pendant60 minutes. Le pic de concentration moyenne (Cmax) est de 1,23 µg/ml avec75 mg et de 9,40 µg/ml avec 1000 mg. La Cmax de la 14-hydroxyclarit­hromycine est de 0,21 µg/ml avec 125 mg et de 1,06 µg/ml avec1000 mg. Les quantités de ce métabolite sont indétectables en dessous de ladose de 75 mg.

La demi-vie d’élimination de la clarithromycine est dose-dépendante. Elleest comprise entre 2,1 heures après 75 mg et 4,5 heures après 1000 mg. Lamoyenne estimée de la demi-vie plasmatique du métabolite 14-hydroxyléprésente une légère augmentation dose-dépendante aux fortes doses et varieentre 5,3 heures pour 250 mg et 9,3 heures pour 1000 mg.

La demi-vie plasmatique moyenne estimée après 30 minutes de perfusion àla dose de 125 mg est de 7,2 heures. L’AUC moyenne présente uneaugmentation dose-dépendante non linéaire pour la clarithromycine de2,29 µgh/ml après 75 mg à 53,26 µgh/ml après 1000 mg.

L’AUC moyenne pour la 14-hydroxy clarithromycine varie de 2,10 µgh/mlaprès 125 mg à 14,76 µg.h/ml après 1000 mg.

Dans une étude clinique multidoses de 7 jours, les sujets ont reçu 125 et250 mg de clarithromycine IV dans un volume de 100 ml perfusé en 30 minutesou 500 à 750 mg dans un volume de 250 ml pendant 60 minutes.L’ad­ministration était réalisée toutes les 12 heures. Dans cette étude,les Cmax augmentent de 2,1 µg/ml pour 125 mg à 3,2, 5,5, 8,6 µg/ml pourrespectivement 250, 500 et 750 mg.

La demi-vie d’élimination augmente progressivement de 2,8 heures aprèsperfusion de 125 mg à 6,3 heures pour 500 mg. Pour 750 mg, elle est de4,8 heures.

La Cmax à l’état d’équilibre pour le métabolite 14-hydroxyléaugmente de 0,33 µg/ml pour 125 mg à 0,55, 1,02 et 1,37 µg/mlres­pectivement pour des doses de 250, 500 et 750 mg.

Les demi-vies d’élimination pour le métabolite sont 4,8, 5,4, 7,9 et5,4 heures pour respectivement 125, 250, 500 et 750 mg. Aucune relation avecla dose n’a été montrée.

Liaison aux protéines

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromyci­nevarie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % enfonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon,1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquidesinter­stitiels.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur lesbactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel.Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : ladescladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatifque qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Lemétabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées.L'augmen­tation des posologies et la multiplication des prises entraînent uneaugmentation des concentrations plasmatiques de clarithromyci­neproportionne­llement plus importante que celle des doses et une diminution de lafraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de lamolécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2, voirrubrique « Distribution »).

La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.

· Chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dosesont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, laclarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel del'excrétion urinaire de la clarithromycine.

· L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, lamolécule-mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de laclarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.

· L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que lafraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtoutde la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation desConcentrations Maximales, Concentrations Résiduelles, des Surfaces Sous Courbeset de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance estinférieure à 30 ml/minute la demi-vie d'élimination est multipliée par3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycineavec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine estdiminuée et ses concentrations sériques et ses Surfaces Sous Courbesréduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de laclarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé ( 65 ans), il existe une augmentation des Cmax et desconcentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de laclarithromycine ( 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). LesSurfaces Sous Courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sontdoubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactobionique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Conditions de conservation après reconstitution et dilution dumédicament :

La stabilité physico-chimique de la solution initiale après reconstitution(500 mg dans 10 ml d’eau p.p.i.) a été démontrée pendant 24 heuresentre 2 et 8°C (au réfrigérateur). D'un point de vue microbiologique, saufsi la méthode d'ouverture, de reconstitution prévient tout risque decontamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation encours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

La stabilité physico-chimique de la solution finale après dilution (500 mgdans 250 ml) a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8°C (auréfrigérateur) ou 6 heures à une température inférieure à 25°C. D'unpoint de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution prévient toutrisque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) de 30 ml : Boîte de 1.

Poudre en flacon (verre) de 15 ml : Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparer la solution initiale de la clarithromycine en ajoutant 10 mld’eau pour préparations injectables au contenu du flacon de clarithromyci­ne500 mg.

La solution finale est obtenue en diluant la solution initiale (500 mg dans10 ml d’eau pour préparations injectables) dans 250 ml des solutéssuivants : soluté salé isotonique, soluté glucosé à 5 %, soluté de Ringerlactate.

La solution finale est à administrer en 60 minutes (voirrubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 439 0 3 : Poudre en flacon (verre) de 30 ml. Boîtede 1.

· 34009 355 843 5 9 : Poudre en flacon (verre) de 15 ml. Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 avril 1998

Date de dernier renouvellement : 11 septembre 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

4 mars 2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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