ZESTORETIC 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZESTORETIC 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lisinopril dihydraté....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.21,8 mg

(quantité correspondant à lisinoprilanhy­dre).........­.............­.............­.............­.............­............20,0 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé de 225,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, blanc, gravé « 20 12.5 » sur une face et présentant unebarre de sécabilité sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

· Fonction rénale normale : la posologie habituelle est d'un comprimé enune prise quotidienne à heure régulière.

· Insuffisance rénale :

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologieinitiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

· La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit êtreprise en compte pour la détermination de la dose initiale.

· Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 micromol/l : contre-indication.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au lisinopril, à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ;

· Hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide ou à tout autremédicament dérivé des sulfamides ;

· Antécédent d'angio-œdème associé à la prise d'un inhibiteur del'enzyme de conversion (IEC) ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) ;

· Anurie ;

· Insuffisance hépatique sévère ;

· Encéphalopathie hépatique ;

· L’association de Zestoretic à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan(Entres­to). Le traitement par lisinopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

Au cours du traitement de l'hypertension artérielle non compliquée, il estrare d’observer une hypotension symptomatique. Néanmoins, une hypotensionpeut survenir plus fréquemment lorsque Zestoretic est administré chezl'hypertendu présentant une déplétion hydrique (e.g. traitement diurétique,régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en cas d'hypertension­sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Un suivi desélectrolytes sériques doit être effectué chez de tels patients, àintervalles réguliers.

En cas de risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation dutraitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suiviétroit.

Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant unepathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctusdu myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être mis en positionallongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion IV de sérum salé. Lasurvenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à lapoursuite du traitement ; il peut généralement être poursuivi sansdifficulté après correction de la volémie et normalisation de la pressionartérielle.

En cas d'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale,des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plusfréquents en cas d'insuffisance cardiaque sévère (définie par l'utilisationde fortes doses de diurétiques de l'anse, la présence d'hyponatrémie oud'insuffisance rénale fonctionnelle).

Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pressionartérielle normale ou basse, le lisinopril peut provoquer une baissesupplémen­taire de la pression artérielle. Cet effet est prévisible et neconstitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension­devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou un arrêt dutraitement par Zestoretic peuvent être nécessaires.

Hypotension à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

Zestoretic est indiqué exclusivement dans l’hypertension artérielle et nedoit pas être administré à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde chezles patients risquant de présenter une détérioration hémodynamique sévèresupplémen­taire après traitement par vasodilatateur ; en cas de survenue d’uninfarctus du myocarde accompagné de détérioration hémodynamique sévère, ilest prudent d’envisager l’arrêt de Zestoretic.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique.

Comme avec les autres IEC, Zestoretic doit être administré avec précautionen cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du flotventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Altération de la fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés chez lespatients présentant une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque laclairance de la créatinine est ≤ 30 ml/min, ce qui correspond à uneinsuffisance rénale modérée ou sévère. En cas d'insuffisance rénale (ClCr< 80 ml/min), la posologie initiale du lisinopril doit être adaptée enfonction de la clairance de la créatinine, puis ajustée en fonction de laréponse au traitement. L’association lisinopril-hydrochlorothiazide ne doitpas être administrée aux patients présentant une insuffisance rénale (ClCr≤ 80 ml/min) avant qu’une titration de chacun des principes actifs n’aitdémontré la nécessité d’une administration aux doses présentes dans uncomprimé.

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (définie par uneclairance de la créatinine comprise entre 30 ml/min et 80 ml/min), letraitement doit être initié par une posologie initiale réduite de moitié,puis celle-ci sera éventuellement ajustée en fonction de la réponsethérape­utique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

En cas d'insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnantl'i­nitiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonctionrénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ontété rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel uniquetraités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertensionréno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré soussurveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentationpru­dente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ceseffets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit êtresurveillée au cours des premières semaines de traitement par lelisinopril-hydrochlorothi­azide.

Chez certains hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistanteap­parente, des cas d’augmentation de l’urémie et de la créatininémie,ha­bituellement mineures et transitoires, ont été observés, en particulierlorsque le lisinopril était associé à un diurétique. Ce risque augmente encas d’insuffisance rénale préexistante.

Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du traitement par diurétiqueet/ou lisinopril doivent être envisagés.

Traitement diurétique préalable

Le traitement diurétique doit être interrompu 2 à 3 jours avantd’instaurer le traitement par Zestoretic. Si cela n’est pas possible, letraitement doit être initié avec le lisinopril seul à une dose de 5 mg.

Transplantation rénale

Zestoretic ne doit pas être utilisé en cas de transplantation rénalepuisqu’il n’y a pas d’expérience chez les patients ayant fait récemmentl’objet d’une greffe de rein.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.3 et 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Zestoretic n’est pas indiqué chez les patients nécessitant une dialysepour insuffisance rénale. Des réactions anaphylactoïdes ont été observéeschez les patients hémodialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex: AN69) et traités par IEC. Chez ces patients, l'utilisation d'un autre type demembrane ou d'une autre classe d'antihypertenseurs devra être envisagée.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatalesont été observées chez des patients traités par IEC au cours de l'aphérèsedes LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées eninterrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Maladie hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive dufoie, car des altérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique (voir rubrique 4.3). En cas d’atteintehépa­tique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire uneencéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administration du diurétique doitêtre immédiatement interrompue.

Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome quidébute par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers unenécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndromen’est pas connu. En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée desenzymes hépatiques chez un patient traité par Zestoretic, le traitement doitêtre interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en œuvre.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Au cours d’interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisantdes produits hypotenseurs, le lisinopril peut bloquer la formationd'an­giotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En casde survenue d’une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme,celle-ci peut être prise en charge par correction de la volémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline,un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois detraitement par IEC (voir rubrique 4.5). Les diurétiques thiazidiques peuventaltérer la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie desantidiabétiques, y compris de l'insuline, peut être nécessaire. L’effethypergly­cémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste.Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit êtresystématique.

Une augmentation des taux de cholestérol et des triglycérides peut êtreassociée à un traitement par diurétique thiazidique.

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique. Toutefois, lelisinopril peut augmenter l'acide urique urinaire et donc atténuerl’hype­ruricémie engendrée par l'hydrochlorot­hiazide.

Equilibre hydroélectrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuéeà intervalles réguliers.

Une hypotension ou d’autres signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquemen­trecherchés.

Les diurétiques thiazidiques, dont l’hydrochlorot­hiazide, peuvententraîner un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémieet hypochlorémie, alcalose).

Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydro-électrolytique sontsécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, endormissement, douleursmusculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardieet troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements.

Une déplétion chlorée est en général légère et ne nécessite pas detraitement.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire demagnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. L’hyponatrémiepar dilution peut survenir chez les patients œdémateux lors de températureélevée.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortioridénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patientstraités par IEC, y compris par le lisinopril. Les patients à risque dedévelopper une hyperkaliémie sont : les patients insuffisants rénaux, lespatients diabétiques, les patients en insuffisance cardiaque congestive, lessujets âgés, les patients traités par diurétiques épargneurs de potassium,potas­sium, ou prenant des substituts de sel contenant du potassium, ainsi queceux traités par d'autres produits médicaments hyperkaliémiants (ex :héparine). Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, unesurveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voirrubrique 4.5).

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Les patients présentant un espace QT long à l’ECG sont également àrisque, que l’origine en soit congénitale ou médicamenteuse­.L’hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteurfavorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier destorsades de pointes, potentiellement fatales.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

avec : l'âge exprimé en années,

le poids en kg

la créatininémie en micromol/L.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

Hypersensibilité / Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été observé dans des cas peu fréquents chez despatients traités par IEC, y compris par Zestoretic Cet effet peut survenir àn'importe quel moment au cours du traitement.

Dans ces cas, Zestoretic doit être immédiatement arrêté et le patientdoit être traité et surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes.Une période prolongée d'observation peut être nécessaire, même en cas degonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitementpar antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas de décès liés à un angio-œdème associé à unœdème du larynx ou de la langue ont été observés. L'atteinte de la langue,de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes,par­ticulièrement en cas d'antécédents de chirurgie des voies respiratoires.Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué, ce traitement pouvantcomprendre l'administration d’adrénaline et/ou le maintien de la liberté desvoies aériennes. Une surveillance médicale attentive doit être maintenuejusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’angio-œdème s’ilssont administrés en association avec des IEC (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de lisinopril. Letraitement par lisinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés lors de l’utilisation desdiurétiques thiazidiques, avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthmebronchique. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportées avec l'utilisation de diurétiquesthi­azidiques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réaction dephotosensibi­lisation sous traitement, il est recommandé d’interrompre letraitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil et aux UVAartificiels.

Désensibilisation

Les patients traités par IEC au cours d'une désensibilisation (ex : venind'hyménoptère) présentent des réactions anaphylactoïdes prolongées. Cesréactions ont pu être évitées en interrompant temporairement l'IEC maiselles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle dutraitement.

Cancer de la peau non-mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Neutropénie / Agranulocytose

Une neutropénie /agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ontété rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d'observer uneneutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur decomplications. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles àl'arrêt du traitement. Le lisinopril doit être administré avec une prudenceextrême en cas de collagénose, de traitement concomitant parimmunosuppres­seur, allopurinol ou procainamide, ou lorsque plusieurs de cesfacteurs sont associés, surtout en cas d’altération pré-éxistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionssévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapi­eintensive. Si le lisinopril est administré chez de tels patients, unesurveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convientd’informer le patient de signaler tout signe d'infection.

Epanchement choroïdien, Myopie aigue et glaucome secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfonamide, seuls quelques casisolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sanslien de causalité définitif avec la prise de l’hydrochlorot­hiazide. Lessymptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuitévisuelle ou des douleurs oculaires surviennent en général quelques heures ouquelques semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à anglefermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision.

Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent êtreenvisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteursde risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure desantécédents d’allergie à la penicilline ou aux sulfonamides.

Origine ethnique

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur du lisinopril peut-êtremoins marqué chez les patients de population noire que chez les autrespopulations de patients ; à cause d’une prévalence accrue de patients àfaible activité rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elleest caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement.

La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors del'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, Zestoretic doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Lithium

Zestoretic est généralement déconseillé en association avec le lithium enraison d’une potentialisation de la toxicité du lithium (voirrubrique 4.5).

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Sujets âgés

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose initiale sera ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d’éviter toute hypotension de survenue brutale.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Enfant

L’efficacité et la tolérance de Zestoretic chez l’enfant n’ayant pasété établies, son utilisation chez l’enfant est déconseillée.

Allaitement

L’administration de Zestoretic est déconseillée chez la femme qui allaite(voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU LISINOPRIL ET A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Lorsque Zestorectic est associé avec d’autres agents antihypertense­urs,des baisses supplémentaires de la pression artérielle peuvent survenir. Lesdonnées issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, avec signes de surdosage en lithium pouvantatteindre des valeurs toxiques, comme lors d’un régime désodé (diminutionde l'excrétion rénale et urinaire du lithium). Si l’association ne peutêtre évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de laposologie du lithium (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas lasurvenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et lediabétique, d’hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l’ECG et, s’il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont l'acideacétyl­salicylique

L'administration chronique d'AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase-2) peut diminuer l'effet antihypertenseur d'un IEC. Les AINS etles IEC peuvent exercer un effet additif sur la détérioration de la fonctionrénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisancerénale aigue peut survenir, en particulier chez les patients ayant une fonctionrénale altérée comme les personnes âgées ou déshydratées.

AINS : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgéet/ou déshydraté, sujets traités par diurétiques, avec une fonction rénalealtérée) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1g parprise et/ou ≥ 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseur alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

LIEES AU LISINOPRIL

Médicaments pouvant augmenter le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril (inhibiteurs del’endopeptidase neutre), les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus), les activateurs du plasminogène tissulaire et lavildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voirrubrique 4.4).

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire. De plus, cette association estcontre-indiquée chez le patient diabétique ou insuffisant rénal.

+ Sacubitril

Augmentation du risque d'angio-œdème

+ Sacubitril/Val­sartan (Entresto)

L'utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan (Entresto) est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. En Effet l'inhibition concomitante de la néprilysine et del'enzyme de conversion de l'angiotensine peut accroître le risqued'angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le traitement par sacubitril/val­sartan (Entresto) ne doit être initié que36 heures après la prise de la dernière dose de Zestoretic. Le traitement parIEC ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose parsacubitril/val­sartan (voir rubrique 4.3).

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride,can­rénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), supplémentspo­tassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Risque d’hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Bien que lakaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, unehyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par lisinoprill.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de lisinopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du lisinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie et de la fonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Racécadotril

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril peut entraîner unrisque accru d’angio-œdème (majoration des effets indésirables à typed'œdème angioneurotique) (voir rubrique 4.4).

Association contre-indiquée en cas d’antécédent d’angio-œdèmesous IEC.

+ Insulines, sulfamides hypoglycémiants

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamideshypo­glycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle(a­mélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence uneréduction des besoins en insuline).

Renforcer l’autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

o soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’inhibiteur de l’enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

o soit administrer des doses initiales réduites d’inhibiteur del’enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’inhibiteur de l’enzyme deconversion.

+ Eplerenone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d'IEC. Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémieet d’insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie etde la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis unefois par mois ensuite).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l’hyperkaliémie, ainsi que de l’hypotension et dessyncopes.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de mTOR (p. ex.sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peut entraîner un risque accrud’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesantagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémi­e,devenant potentiellement létale. Ce risque est particulièrement important avecles diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associésentre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IECet d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sontmises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapitre.

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Sels d’or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, vertiges, hypotension, éventuellemen­tcollapsus)

+ Vildagliptine :

L’utilisation concomitante d’IEC avec la vildagliptine peut entraîner unrisque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Autres interactions

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet antihypertense­ursdes IEC.

+ Allopurinol

L'administration concomitante d’IEC et d’allopurinol augmente le risquede lésions rénales et peut conduire à un risque accru de leucopénie.

+ Agents cytostatiques, immunosuppresseurs, procainamide

L'administration concomitante d’IEC peut entraîner un risque accru deleucopénie (voir. rubrique 4.4).

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un antagoniste de l’angiotensine II en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hyrdosodée, il faut :

o soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

o soit administrer des doses initiales réduites d’antagoniste del’angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’antagoniste del’angiotensi­ne II.

+ Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digitaliques

Risque d’hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

o soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IEC,et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

o soit administrer des doses initiales réduites d’IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par IEC.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Digoxine

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Médicaments hypokaliémiants

L’hypokaliémie est un facteur favorisant l’apparition de troubles durythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine.

De ce fait, les médicaments, qui peuvent entraîner une hypokaliémie ou uneperte de potassium peuvent potentialiser l’effet hypokaliémiant del’hydrochlo­rothiazide et sont impliqués dans un grand nombred’interac­tions. Il s’agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ouassociés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, des dérivés del’acide salicylique, du tétracosactide, du carbenoxolone, de lacorticotropine (ACTH), des stéroïdes et de l’amphotéricine B(voie IV).

Risque majoré d’hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors del'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

Autres interactions

+ Cholestyramine

Risque de retard ou de réduction de l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide.Par conséquent, les diurétiques sulfonamides doivent être pris au moins1 heure avant ou 4–6 heures après la prise de ce traitement.

+ Myorelaxants non-dépolarisants

Risque de potentialisation des effets des myorelaxants non-dépolarisants(tu­bocurarine par exemple) par les diurétiques thiazidiques.

+ Suppléments en potassium, diurétiques épargneurs de potassium,sub­stituts de sel contenant du potassium et autres médicaments pouvantaugmenter le taux de potassium sérique

L’effet hypokaliémiant des diurétiques thiazidiques est généralementatténué par l’effet hyperkaliémiant du lisinopril. L’utilisation desuppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou desubstituts de sel contenant du potassium ainsi que d’autres médicamentspouvant augmenter la kaliémie (héparine, cotrimoxazole), en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale, peut conduire à uneaugmentation significative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante del’association lisinopril – hydrochlorothiazide et de l’un de cesmédicaments est jugée nécessaire, celle‑ci devra se faire avec précautionet une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Antidiabétiques

Risque d’altération de la tolérance au glucose. Un ajustement de laposologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline, peut êtrenécessaire.

+ Diazoxide

Risque de potentialisation de l’effet hyperglycémique du diazoxide.

+ Autres agents vasopresseurs

Risque de diminution de la réponse artérielle à la noradrénaline. Cettediminution n’est toutefois pas suffisante pour altérer l’efficacité desvasopresseurs lors d’une utilisation thérapeutique.

+ Médicaments cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiserleurs effets myélosuppresseurs.

+ Alcool, barbituriques ou anesthésiques

Risque d’aggravation de l’hypotension orthostatique par la priseconcomitante d’alcool, de barbituriques ou d’anesthésiques.

+ Amantadine

Risque de majoration de survenue d’effets indésirables causés parl’amantadine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LISINOPRIL

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure.

Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales nepeut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

LISINOPRIL

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deZestoretic 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable, au cours de l'allaitement,Zes­toretic 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est déconseillé. Il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation de Zestoretic20 mg/12,5 mg, comprimé sécable durant l'allaitement n'est pas recommandée.Si Zestoretic 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est utilisé au cours del'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme d'autres antihypertenseurs, Zestoretic peut avoir un effet,d’intensité légère à modérée, sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Ces effets apparaissent particulièrement au débutdu traitement ou lorsque la dose est modifiée, et également lorsqu'il estutilisé en combinaison avec de l'alcool, mais ceux-ci dépendent de lasensibilité de l'individu.

Les patients amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machinesdoivent être attentifs à la survenue possible de vertiges et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la toux, lessensations vertigineuses, l'hypotension, des maux de tête qui peuvent survenirdans 1 à 10% des patients traités. Dans les études cliniques, les effetsindésirables ont habituellement été d’intensité légère et transitoire,et dans la plupart des cas, n'ont pas exigé l'interruption du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par lisinopril et/ou hydrochlorothiazide selon les fréquencessuivantes : très fréquent (³10 %), fréquent (³1 %, < 10 %), peufréquent (³ 0,1, < 1 %), rare (³ 0,01, < 0,1 %), très rare (<0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

LIES A l’ASSOCIATION LISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE

LIES AU LISINOPRIL

LIES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE (fréquence indéterminée)

Au plan clinique :

Très rare :

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent inclure : hypotension, choccirculatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensationsver­tigineuses, anxiété et toux.

LISINOPRIL

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de solution saline. Encas d’hypotension sévère, le patient doit être positionné en décubitusdorsal. Si nécessaire, l’administration d’angiotensine II en perfusionet/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En casd’ingestion récente, des mesures visant à l’élimination du lisinoprildoivent être prises (vomissement, lavage gastrique, administration d’agentsabsorbants, sulfate de sodium). Le lisinopril peut être éliminé de lacirculation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La pose de pacemakerest indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle dessignes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devraêtre effectué fréquemment.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les signes de l'intoxication aiguë par hydrochlorothiazide se manifestentsurtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie).

Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotensionar­térielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ouoligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie), augmentation de ladiurèse, diminution du niveau de conscience (y compris coma), convulsions,pa­résie, arythmies cardiaques et insuffisance rénale. Les bradycardies et lesréactions vagales étendues doivent être traitées par l’administrati­ond’atropine. Si des digitaliques ont également été administrés,l’hy­pokaliémie peut accentuer l’arythmie cardiaque.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L’ENZYME DE CONVERSION(IEC) ET DIURETIQUES – Code ATC : C09BA03.

LIEES AUX LISINOPRIL

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du lisinopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le lisinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale à 6 heures et se maintient au moins pendant24 heures, sans modification du rythme circadien de la pressionartérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Les IEC peuvent avoir une activité antihypertensive moins marquée chez lespatients hypertendus des populations noires que chez ceux des autrespopulations. Cette différence disparaît lorsqu’un diurétique estassocié.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Ilaugmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindredegré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiquesau-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenterles doses.

Cancer de la peau non-mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de lisinopril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de lisinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES AU LISINOPRIL

Par voie orale, le lisinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 25 % de la dose administrée, mais ilexiste une grande variabilité interindividuelle. L'absorption n'est pasinfluencée par la prise d'aliments.

Le pic de concentrations plasmatiques du lisinopril est atteint entre la6ième et la 8ième heure après la prise orale (à la phase aiguë del’infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif).

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques (excepté à l'enzymede conversion).

Après administration répétée de lisinopril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du lisinopril est de 12 heures.

Le lisinopril est éliminé dans les urines sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du lisinopril estproportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentration­splasmatiques de lisinopril sont significativement plus élevées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à70 ml/min.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidonde maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ce médicament est sensible à la lumière, conserver les plaquettesther­moformées dans leur emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

91 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

COPENHAGEN TOWERS

ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV

DK-2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400933173357 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 3400937153720 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 3400937153898 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 3400937153959 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 3400937154031 : 91 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 3400956131150 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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