ZIMINO 2,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZIMINO 2,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 2,5 mg delévosimendan.

Un flacon de 5 ml contient 12,5 mg de lévosimendan.

Excipient à effet notoire : éthanol.

Ce médicament contient 785 mg/ml d’éthanol (alcool).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente jaune à orange pour dilution avant administration.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZIMINO est indiqué dans le traitement à court terme de l’insuffisance­cardiaque chronique sévère en décompensation aiguë (ICDA) lorsque letraitement habituel est insuffisant et lorsque l’utilisation d’un agentinotrope est approprié (voir rubrique 5.1).

ZIMINO est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

ZIMINO doit être utilisé exclusivement à l’hôpital. Il doit êtreadministré en milieu hospitalier, dont les équipements de surveillance sontadéquats et l’utilisation des agents inotropes bien maîtrisée.

La dose et la durée du traitement seront adaptées à l’état clinique età la réponse du patient.

Le traitement doit être instauré avec une dose de charge de 6 à12 microgrammes/kg en perfusion de 10 minutes, suivie d’une perfusioncontinue de 0,1 microgram­me/kg/minute (voir rubrique 5.1).

La dose de charge la plus faible, de 6 microgrammes/kg, est recommandéepour les patients recevant simultanément des vasodilatateurs ou des agentsinotropes ou les deux par voie intraveineuse au début de la perfusion.

Les doses de charge les plus élevées produiront une réponse hémodynamiqueplus importante mais pourront être associées à une augmentation transitoirede l’incidence des effets indésirables.

La réponse du patient doit être évaluée avec la dose de charge ou dansles 30 à 60 minutes suivant l’adaptation posologique, et en fonction de sonétat clinique.

Si la réponse est jugée excessive (hypotension, tachycardie), la vitesse deperfusion pourra être réduite à 0,05 microgram­me/kg/minute ou la perfusionpourra être arrêtée (voir rubrique 4.4).

Si la dose initiale est tolérée et un effet hémodynamique plus importantest nécessaire, la vitesse de perfusion pourra être portée à0,2 microgram­me/kg/minute.

La durée de perfusion recommandée chez les patients présentant unedécompensation aiguë d’une insuffisance cardiaque sévère est de24 heures.

Aucun signe de développement d’une tolérance ni de phénomène de rebondn’a été observé après l’arrêt de la perfusion de lévosimendan.

Les effets hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures et peuventêtre visibles jusqu’à 9 jours après l’arrêt d’une perfusion de24 heures (voir rubrique 4.4).

L’expérience relative à l’administration répétée de lévosimendanest limitée. L’expérience de l’utilisation concomitante d’agentsvasoactifs, incluant des agents inotropes (sauf la digoxine), est limitée. Dansle programme REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of IntravenousLe­vosimendan Efficacy, évaluation randomisée multicentrique de l’efficacitédu lévosimendan en intraveineuse), une dose de charge faible(6 micro­grammes/kg) a été administrée concomitamment à des agentsvasoactifs (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

Surveillance du traitement

Conformément à la pratique médicale actuelle, l’EGC, la pressionartérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillés pendant letraitement et le débit urinaire doit être mesuré. Il est recommandé desurveiller ces paramètres pendant au moins 3 jours après la fin de laperfusion ou jusqu’à ce que le patient soit cliniquement stable (voirrubrique 4.4). Chez les adultes atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, la durée desurveillance recommandée est d’au moins 5 jours.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients atteints d’insuffisance rénale

ZIMINO doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée. ZIMINO ne doit pas êtreutilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

ZIMINO doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée, bien qu’aucune adaptationde la dose ne semble nécessaire pour ces patients. ZIMINO ne doit pas êtreutilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ZIMINO chez l’enfant et l’adolescentde moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucunerecomman­dation posologique ne peut être donnée.

ZIMINO doit être dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

La perfusion est destinée à une utilisation par voie intraveineuse­uniquement et peut être administrée par voie périphérique ou centrale.

Le tableau ci-dessous détaille les vitesses de perfusion pour les doses decharge et d’entretien d’une préparation à 0,05 mg/ml de ZIMINO pourperfusion :

Le tableau ci-dessous détaille les vitesses de perfusion pour les doses decharge et d’entretien d’une préparation à 0,025 mg/ml de ZIMINO pourperfusion :

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

Hypotension sévère et tachycardie (voir rubriques 4.4 et 5.1) ;

Obstructions mécaniques significatives affectant le remplissage oul’éjection ventriculaire ou les deux ;

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ;

Insuffisance hépatique sévère ;

Antécédents de torsades de pointes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un effet hémodynamique initial du lévosimendan peut être une diminution dela pression artérielle systolique et diastolique ; le lévosimendan doit doncêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant une pressionartérielle systolique ou diastolique initiale basse ou ceux à risqued’hypoten­sion. Des schémas posologiques plus prudents sont recommandés pources patients.

Les médecins devront adapter la dose et la durée du traitement en fonctionde l’état clinique et de la réponse du patient au traitement (voir rubriques4.2, 4.5 et 5.1).

Toute hypovolémie sévère devra être corrigée avant la perfusion delévosimendan.

Si des variations importantes de la pression artérielle ou de la fréquencecardiaque sont observées, la vitesse de perfusion devra être réduite ou laperfusion devra être arrêtée.

La durée exacte de tous les effets hémodynamiques n’a pas étédéterminée mais ces effets durent généralement 7 à 10 jours. Ceci est enpartie dû à la présence de métabolites actifs atteignant leur concentration­plasmatique maximale environ 48 heures après l’arrêt de la perfusion. Unesurveillance non-invasive d’au moins 4 à 5 jours est recommandée après lafin de la perfusion. Il est recommandé de poursuivre la surveillance jusqu’àce que la diminution de la pression artérielle ait atteint son maximum etjusqu’à ce que la pression artérielle recommence à augmenter ; lasurveillance peut dépasser 5 jours en cas de poursuite de la chute de lapression artérielle ou à l’inverse durer moins de de 5 jours si le patientest stable cliniquement. Chez les patients atteints d’insuffisance rénalelégère à modérée ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, ladurée de surveillance peut être prolongée.

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’une insuffisance rénale légère à modérée. Les données concernantl’é­limination des métabolites actifs chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sont limitées. L’insuffisance rénale peut conduireà une augmentation des concentrations des métabolites actifs entraînant uneffet hémodynamique plus prononcé et plus long (voir rubrique 5.2).

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’une insuffisance hépatique légère à modérée. L’insuffisance­hépatique pourrait entraîner une exposition prolongée aux métabolites actifspouvant avoir pour résultat un effet hémodynamique plus prononcé et plus long(voir rubrique 5.2).

La perfusion de lévosimendan peut conduire à une diminution de laconcentration sérique de potassium. En conséquence, toute hypokaliémie devraêtre corrigée avant administration de lévosimendan et la kaliémiesurveillée pendant le traitement.

Comme tous les autres médicaments destinés au traitement del’insuffisance cardiaque, une diminution de l’hémoglobine et del’hématocrite peut survenir. Il conviendra d’être particulièremen­tprudent avec les patients présentant une pathologie cardiovascula­ireischémique et une anémie concomitante.

Le lévosimendan pour perfusion doit être utilisé avec prudence chez lespatients souffrant de tachycardie, de fibrillation auriculaire avec réponseventri­culaire rapide ou d’arythmies pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

L’expérience relative à l’administration répétée de lévosimendanest limitée.

L’expérience de l’utilisation concomitante d’agents vasoactifs,incluant des agents inotropes (sauf la digoxine), est limitée. Le rapportbénéfice-risque pour chaque patient doit être évalué.

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence et sous surveillanceétroite de l’ECG chez les patients présentant une ischémie coronarienne encours, un intervalle QTc long indépendamment de l’étiologie, ou en casd’administration concomitante avec des médicaments qui allongentl’in­tervalle QTc (voir rubrique 4.9). (Intervalle QTc = intervalle QTcorrigé).

L’utilisation de lévosimendan dans le choc cardiogénique n’a pas étéétudiée.

Aucune information n’est disponible concernant l’utilisation delévosimendan dans les troubles suivants : cardiomyopathie restrictive,car­diomyopathie hypertrophique, insuffisance mitrale sévère, rupture dumyocarde, tamponnade cardiaque, et infarctus ventriculaire dro­it.

L’expérience de l’utilisation de lévosimendan chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque après chirurgie et chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère en attente d’une transplantati­oncardiaque est limitée.

Ce médicament contient 98 % vol. d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 3 925 mg par flacon de 5 ml, soit l’équivalent de 99,2 ml debière, 41,3 ml de vin par flacon de 5 ml.

L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliqueset doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, lesenfants et dans les groupes à haut risque, tels que les insuffisantshé­patiques ou les épileptiques. La quantité d’alcool contenue dans cemédicament peut modifier les effets des autres médicaments.

Le lévosimendan ne doit pas être administré à l’enfant carl’expérience de son utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de18 ans est très limitée (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Conformément à la pratique médicale actuelle, le lévosimendan doit êtreutilisé avec prudence lorsqu’il est administré concomitamment à d’autresmédicaments agents vasoactifs par voie intraveineuse du fait d’un risqued’augmen­tation du risque d’hypotension (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’isosorbide mononitrate et delévosimendan chez des volontaires sains a entraîné une hypotensionor­thostatique significative.

L’analyse d’une population de patients recevant de la digoxine et uneperfusion de lévosimendan n’a pas mis en évidence d’interaction­pharmacocinéti­que. Le lévosimendan en perfusion peut être utilisé chez despatients recevant des bétabloquants sans perte d’efficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune expérience concernant l’utilisation du lévosimendan chez la femmeenceinte n’est disponible. Des études chez l’animal ont mis en évidence uneffet toxique sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, lelévosimendan ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si lesbénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pourle fœtus.

L’information concernant l’utilisation après commercialisation chez lesfemmes allaitantes indique que les métabolites actifs du lévosimendanOR-1896 et OR-1855 sont excrétés dans le lait maternel et ont étédétectés dans le lait pendant au moins 14 jours après le début de laperfusion de 24 heures. Les femmes recevant du lévosimendan ne doivent pasallaiter afin d’éviter des effets indésirables cardiovasculaires potentielschez le nourrisson.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effetstoxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant une Insuffisance Cardiaque en Décompensation Aiguë (programmeREVIVE [Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous LevosimendanEf­ficacity, évaluation randomisée multicentrique de l’efficacité dulévosimendan en intraveineuse]), 53 % des patients ont présenté des effetsindésirables ; les plus fréquents ont été une tachycardie ventriculaire, unehypotension et des céphalées.

Dans une étude clinique contrôlée par dobutamine pour l’ICDA (SURVIVE[Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous InotropicSupport, survie des patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguënécessitant un agent inotrope en intraveineuse]), 18 % des patients ontprésenté des effets indésirables ; les plus fréquents ont été unetachycardie ventriculaire, une fibrillation auriculaire, une hypotension, desextrasystoles ventriculaires, une tachycardie et des céphalées.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables observés chez 1 % ouplus des patients pendant les études cliniques REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE,LIDO ([Levosimendan Infusion versus Dobutamine], perfusion de lévosimendanversus dobutamine), RUSSLAN ([Randomized Study On Safety and Effectiveness ofLevosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute MyocardialInfarct], étude randomisée évaluant la tolérance et l’efficacité dulévosimendan chez des patients atteints d’insuffisance ventriculaire gaucheaprès infarctus du myocarde), et les études 300105 et 3001024. Sil’in­cidence d’un effet indésirable dans une des études a été supérieureà celle observée dans les autres études, c’est l’incidence la plusélevée qui est indiquée dans le tableau.

Les effets indésirables considérés comme potentiellement liés aulévosimendan sont présentés par classe de systèmes d’organes et parfréquence, suivant la convention ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, <1/10)

Tableau 3

Résumé des effets indésirables

Etude clinique SURVIVE, programme REVIVE et études cliniquesLIDO/RUS­SLAN/300105/3001024 combinées

Effets indésirables en post-marketing :

Au cours de l’expérience en post-marketing, une fibrillation ventriculairea été rapportée chez les patients ayant reçu du lévosimendan.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en lévosimendan peut entraîner une hypotension et unetachycardie. Dans les études cliniques avec le lévosimendan, l’hypotension aété résolue par des vasopresseurs (ex. dopamine chez les patients avecinsuffisance cardiaque congestive et adrénaline après une opérationcardi­aque). Des diminutions excessives des pressions de remplissage du cœurpeuvent limiter la réponse au lévosimendan et peuvent être traitées paradministration de solutés de remplissage par voie parentérale. Des dosesélevées (0,4 microgram­me/kg/minute ou plus) et des perfusions durant plusde 24 heures augmentent la fréquence cardiaque et sont parfois associées àun allongement de l’intervalle QTc. En cas de surdosage de lévosimendan, unesurveillance continue de l’ECG, des dosages répétés des électrolytessé­riques et une surveillance hémodynamique poussée devront être entrepris.Un surdosage de lévosimendan entraîne une augmentation des concentration­splasmatiques du métabolite actif qui peut avoir pour conséquence un effet plusprononcé et prolongé sur la fréquence cardiaque pouvant nécessiter unallongement de la période d’observation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres stimulants cardiaques, code ATC :C01CX08.

Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéinescontrac­tiles par liaison à la troponine C cardiaque de façoncalcium-dépendante. Le lévosimendan augmente la force contractile sansaffecter la relaxation ventriculaire.

De plus, le lévosimendan ouvre les canaux potassiques sensibles à l’ATPdes muscles lisses vasculaires, induisant ainsi une vasodilatation du systèmeartériel, notamment coronarien et du système veineux. Le lévosimendan est uninhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III in vitro. La pertinence decette propriété à ces concentrations thérapeutiques n’est pas claire. Chezles patients souffrant d’insuffisance cardiaque, les effets inotropes positifset vasodilatateurs du lévosimendan entraînent une augmentation de la forcecontractile et une diminution de la précharge et de la postcharge sans impactnégatif sur la fonction diastolique. Le lévosimendan est utilisé dans laprise en charge de la sidération myocardique chez les patients ayant subi uneACTP (angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou une thrombolyse.

Les études hémodynamiques effectuées chez des volontaires sains et despatients atteints d’insuffisance cardiaque stable et instable ont montré uneffet dose-dépendant du lévosimendan administré par voie intraveineuse endose de charge (3 microgrammes/kg à 24 microgrammes /kg) et en perfusioncontinue (0,05 à 0,2 microgramme/kg par minute).

Comparativement au placebo, le lévosimendan a augmenté le débit cardiaque,le débit systolique, la fraction d’éjection et la fréquence cardiaque et ila diminué la pression artérielle systolique, la pression artérielledias­tolique, la pression capillaire pulmonaire bloquée, la pression auriculairedroite et les résistances vasculaires périphériques.

La perfusion de lévosimendan augmente le débit sanguin coronarien chez lespatients en convalescence après une intervention coronarienne et améliore laperfusion du myocarde chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Cesbénéfices sont obtenus sans augmentation significative de la consommation enoxygène du myocarde.

Le traitement par lévosimendan en perfusion diminue significativement lestaux circulant d’endothéline-1 chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque congestive. Il n’augmente pas les taux plasmatiques decatécholamine aux vitesses de perfusion recommandées.

Le lévosimendan a été évalué dans des études cliniques incluant plus de2 800 patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’efficacité et lasécurité d’emploi du lévosimendan pour le traitement de l’ICDA ont étéévaluées dans les études cliniques randomisées, en double aveugle,multi­centriques suivants :

Programme REVIVE

REVIVE I

Dans une étude clinique pilote, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, incluant 100 patients présentant une ICDA ayant reçu une perfusionde 24 heures de lévosimendan, un bénéfice, mesuré par le critèred’évaluation clinique combiné, a été observé chez les patients recevantdu lévosimendan comparativement aux patients recevant le placebo associé auxsoins standards.

REVIVE II

Dans une étude clinique pivot en double aveugle, contrôlée versus placebo,600 pa­tients ont reçu en 10 minutes une dose de charge de 6 à12 microgrammes/kg, suivie d’une titration de lévosimendan telle quespécifiée dans le protocole par paliers de 0,05 à0,2 micro­gramme/kg/minu­te pendant 24 heures, qui a apporté un bénéficeclinique chez les patients présentant une ICDA et dyspnéiques malgré untraitement diurétique en intraveineuse.

Le programme clinique REVIVE a été conçu pour comparer l’efficacité dulévosimendan associé aux soins standard à celle d’un placebo associé auxsoins standards dans le traitement de l’ICDA.

Les critères d'inclusion incluaient des patients hospitalisés avec ICDA,une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 % aucours des 12 mois précédents et une dyspnée au repos. Tous les traitementsétaient autorisés à l'état initial, hormis la milrinone enintraveineuse.

Les critères d’exclusion comprenaient une obstruction sévère de la voied’éjection ventriculaire, un choc cardiogénique, une pression artériellesys­tolique ≤ 90 mmHg ou une fréquence cardiaque ≥ 120 battements parminute (persistant pendant au moins cinq minutes) ou un recours nécessaire àla ventilation mécanique.

Une amélioration du critère principal d’évaluation a été observéedans une grande proportion de patients et une faible proportion de patients amontré une détérioration (valeur de p = 0,015) de ce critère d'évaluationcli­nique combiné reflétant la persistance de l’efficacité clinique dutraitement à trois moments différents : 6 heures, 24 heures et cinq jours.Le peptide natriurétique B a été significativement réduit dans le groupelévosimendan comparativement au groupe placebo associé aux soins standards, à24 heures et jusqu'à cinq jours (valeur de p = 0,001).

Dans le groupe lévosimendan, le taux de décès a été légèrementsupé­rieur, bien que statistiquement non significatif, à celui du groupecontrôle à 90 jours (15 % vs. 12 %). Les analyses post-hoc ont déterminéqu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pressionartérielle diastolique < 60 mmHg à l'état initial constituaient desfacteurs augmentant le risque de mortalité.

SURVIVE

Une étude en double aveugle, double placebo, en groupes parallèles,mul­ticentrique, comparant le lévosimendan à la dobutamine, a évalué lamortalité à 180 jours chez 1 327 patients présentant une ICDA etnécessitant un traitement supplémentaire après une réponse inadéquate auxdiurétiques ou aux vasodilatateurs par voie intraveineuse. Cette population depatients était quasi similaire à celle de l'étude REVIVE II. Cependant, despatients sans antécédents d'insuffisance cardiaque ont été inclus (ex.infarctus aigu du myocarde), ainsi que des patients nécessitant une ventilationmé­canique. Environ 90 % des patients sont entrés dans l’étude en raison dela présence d'une dyspnée au repos.

Les résultats de l'étude SURVIVE n'ont pas montré de différencesta­tistiquement significative entre le lévosimendan et la dobutamine pour lamortalité toutes causes confondues à 180 jours {risque relatif = 0,91 (IC95 % [0,74 ; 1,13], valeur de p = 0,401)}. Toutefois, un avantage numériquerelatif à la mortalité au jour 5 a été observé pour le lévosimendan (4 %lévosimendan vs. 6 % dobutamine). Cet avantage était maintenu pendant31 jours (12 % lévosimendan vs. 14 % dobutamine) et était particulièremen­tmarqué chez les sujets ayant reçu initialement un traitement parbétabloquants. Dans les deux groupes de traitement, le taux de mortalitéétait plus élevé chez les patients présentant une pression artérielleinitiale basse que chez ceux présentant une pression artérielle initiale plusélevée.

LIDO

Il a été montré que le lévosimendan entraînait des augmentationsdose-dépendantes du débit cardiaque et du débit systolique, ainsi qu'unediminution dose-dépendante de la pression capillaire pulmonaire bloquée, de lapression artérielle moyenne et des résistances périphériques totales.

Dans une étude multicentrique en double aveugle, 203 patients présentantune insuffisance cardiaque sévère à bas débit (fraction d'éjection ≤0,35, indice cardiaque < 2,5 L/min/m², pression capillaire pulmonairebloquée (PCPB > 15 mmHg) et nécessitant l’administration d’un agentinotrope, ont reçu du lévosimendan (dose de charge de 24 microgrammes/kg en10 minutes, suivie d'une perfusion continue de0,1–0,2 microgram­me/kg/minute) ou de la dobutamine (5–10microgrammes/kg/mi­nute) pendant 24 heures. L'étiologie de l'insuffisance­cardiaque était ischémique chez 47 % des patients ; 45 % avaient unemyocardiopathie idiopathique dilatée. 76 % des patients souffraient dedyspnée au repos. Les principaux critères d'exclusion étaient une pressionartérielle systolique inférieure à 90 mmHg et une fréquence cardiaquesupérieure à 120 battements par minute. Le critère d'évaluation principalétait une augmentation du débit cardiaque de ≥ 30 % et une diminutionsimul­tanée de la PCPB de ≥ 25 % à 24 heures. Ce critère a été atteintpour 28 % des patients recevant le lévosimendan contre 15 % des patientsrecevant la dobutamine (p = 0,025). Soixante-huit pour cent des patientssympto­matiques recevant le lévosimendan présentaient une amélioration de ladyspnée, contre 59 % des patients recevant la dobutamine. La fatigue étaitaméliorée de 63 % et 47 % après l’administration de lévosimendan et dedobutamine, respectivement. La mortalité toutes causes confondues à 31 joursétait de 7,8 % pour les patients recevant le lévosimendan et de 17 % pourles patients recevant la dobutamine.

RUSSLAN

Dans une autre étude multicentrique en double aveugle destinéeprinci­palement à évaluer la sécurité d'emploi du lévosimendan,504 pa­tients présentant une insuffisance cardiaque décompensée après uninfarctus aigu du myocarde et nécessitant un agent inotrope ont reçu lelévosimendan ou un placebo pendant 6 heures. Aucune différence significativen'a été observée quant à la survenue d'hypotensions et d'ischémies entreles groupes de traitement.

Une analyse rétrospective des études LIDO et RUSSLAN n’a mis en évidenceaucun effet délétère sur la survie à 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IV, des taux sanguins de la molécule mère sontatteints en environ 1 heure. L'état d'équilibre est atteint dans les5 heures suivant la perfusion d'une dose constante.

Le volume de distribution (Vd) du lévosimendan est d'environ 0,3 L/kg etaugmente linéairement avec le poids du corps. Les concentrations dans le sangtotal, dans les globules rouges, et dans la salive correspondent à 60 %, 10 %et 20 % de la concentration plasmatique, respectivement.

La liaison du lévosimendan aux protéines plasmatiques s'élève à 97–98% ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine. Pour les métabolitesactifs, OR-1855 et OR-1896, les liaisons aux protéines plasmatiques sont de34 % et 42 %, respectivement chez les patients. Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, la pharmacocinétique du lévosimendan est linéaireentre 0,05 et 0,2 µg/kg/min pendant 24 h.

Le lévosimendan est complètement métabolisé et des quantitésnégli­geables de la molécule mère sont excrétées dans l'urine et les fèces.Le lévosimendan est principalement métabolisé par conjugaison à lacystéinylglycine cyclique ou N-acétylée inactive et aux conjugués cystéine.Environ 5 % de la dose de lévosimendan est métabolisée dans l'intestin parréduction en métabolites actifs, l'aminophényl­pyridazinone (OR-1855), qui,après réabsorption, est métabolisée par la N-acétyltransférase enOR-1896. Le taux d'acétylation est déterminé génétiquement. Chez lesacétyleurs rapides, les concentrations du métabolite OR-1896 sontlégèrement plus élevées que chez les acétyleurs lents. Toutefois, cela n'apas d’impact hémodynamique clinique aux doses recommandées.

Dans la circulation systémique, les seuls métabolites significatifsdé­tectables après administration de lévosimendan sont OR-1855 etOR-1896. Ces métabolites atteignent l'équilibre in vivo par les voiesmétaboliques de l'acétylation et de la désacétylation, qui sont médiéespar la N-acétyl transférase-2, une enzyme polymorphique. Chez les acétyleurslents, le métabolite OR-1855 est prédominant tandis que c'est le métaboliteOR-1896 chez les acétyleurs rapides. L’exposition aux deux métabolites estsimilaire chez les acétyleurs lents et rapides et il n'y a pas de différenceentre ces deux groupes en terme hémodynamique. Les effets hémodynamiques­prolongés (durant jusqu'à 7–9 jours après l'arrêt d'une perfusion delévosimendan de 24 heures) sont attribués à ces métabolites.

Des études in vitro ont montré que le lévosimendan et ses métabolitesOR-1855 et OR-1896 n'inhibaient pas les cytochromes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4 aux concentrations thérapeutiques. De plus, lelévosimendan n'inhibe pas le cytochrome CYP1A1 et aucun des métabolitesOR-1855 ou OR-1896 n'inhibe le cytochrome CYP2C9. Les résultats des étudesd'interac­tions médicamenteuses chez l'homme réalisées avec la warfarine, lafélodipine et l'itraconazole ont confirmé que le lévosimendan n'inhibait pasles cytochromes CYP3A4 ni CYP2C9 et que le métabolisme du lévosimendann’était pas affecté par les inhibiteurs du cytochrome CYP3A.

La clairance du lévosimendan est d'environ 3,0 ml/min/kg et sa demi-vied’élimination est d'environ 1 heure. 54 % de la dose de lévosimendan estexcrétée dans les urines et 44 % dans les fèces principalement sous forme dedérivés conjugués inactifs. Plus de 95 % de la dose est excrétée en unesemaine. Des quantités négligeables (< 0,05 % de la dose) sont excrétéessous forme de lévosimendan inchangé dans l'urine. Les métabolites mineursOR-1855 et OR-1896 (environ 5 % de la dose de lévosimendan) sont formés etéliminés lentement de la circulation. Les concentrations plasmatiquesma­ximales des métabolites actifs du lévosimendan, OR-1855 et OR-1896, sontatteintes environ 2 jours après l'arrêt d'une perfusion de lévosimendan. Lademi-vie des métabolites est d'environ 75 à 80 heures. Les métabolitesOR-1855 et OR-1896 sont conjugués ou filtrés au niveau rénal, et sontéliminés principalement dans l'urine

La pharmacocinétique du lévosimendan est linéaire dans l’intervalle desdoses thérapeutiques de 0,05–0,2 microgram­me/kg/minute.

Enfants et adolescents :

Le lévosimendan ne doit pas être administré à l'enfant ni à l'adolescent(voir rubrique 4.4).

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du lévosimendanaprès une dose unique chez l'enfant (de 3 mois à 6 ans) est similaire àcelle observée chez l'adulte. La pharmacocinétique du métabolite actif n'apas été étudiée chez l'enfant.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du lévosimendan a été étudiée chez des sujetsprésentant divers stades d'insuffisance rénale et ne souffrant pasd'insuffisance cardiaque. L'exposition au lévosimendan a été similaire chezles sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chezles sujets sous hémodialyse, tandis que l'exposition au lévosimendan seraitsensiblement plus basse chez les sujets présentant une insuffisance rénalesévère.

Comparativement aux sujets sains, la fraction libre du lévosimendan estsensiblement accrue et l'ASC des métabolites (OR-1855 et OR-1896) areprésenté jusqu'à 170 % celle des sujets présentant une insuffisancerénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. Les conséquences d'uneinsuffisance rénale légère et modérée sur la pharmacocinéti­qued'OR-1855 et d'OR-1896 sont probablement moins importantes que ceux d'uneinsuffisance rénale sévère.

Le lévosimendan n'est pas dialysable. Bien que OR-1855 et OR-1896 soientdi­alysables, les clairances de dialyse sont faibles (environ 8–23 ml/minute)et l’impact d'une session de dialyse de 4 heures sur l'exposition globale àces métabolites est limité.

Insuffisance hépatique :

Aucune différence relative à la pharmacocinétique ou à la liaison dulévosimendan aux protéines plasmatiques n'a été observée chez les sujetsprésentant une cirrhose légère à modérée comparativement aux sujets sains.La pharmacocinétique du lévosimendan, d'OR-1855 et d'OR-1896 est similaireentre les sujets sains et les sujets présentant une insuffisance hépatiquemodérée (classe Child-Pugh B), hormis le fait que les demi-vies d'éliminationd'OR-1855 et d'OR-1896 sont sensiblement prolongées chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée.

Une analyse de population n'a révélé aucun effet de l'âge, de l'origineethnique ou du sexe sur la pharmacocinétique du lévosimendan. Toutefois, cettemême analyse a révélé que le volume de distribution et la clairance totaledépendaient du poids.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de toxicologie générale et de génotoxicitén'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme dans le cadre d'uneutilisation à court terme.

Au cours des études précliniques, le lévosimendan n'a pas ététératogène, mais il a entraîné une réduction généralisée du degréd'ossification des fœtus de rat et de lapin avec un développement anormal del'os supraoccipital chez le lapin. Le lévosimendan administré avant lagrossesse et en début de grossesse a réduit la fertilité (diminution dunombre de corps jaunes et d'implantations) et a entraîné une toxicité sur ledéveloppement (diminution du nombre de petits par portée et augmentation dunombre de résorptions précoces et de pertes post-implantation) chez la rate.Ces effets ont été constatés à des niveaux d'exposition clinique.

Au cours des études précliniques, le lévosimendan est passé dans le laitmaternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone (Kollidon PF12), acide citrique anhydre, éthanol anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnées dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyle : 3 ans

Flacons avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle : 2 ans

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution diluée doitêtre utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après dilution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

La couleur de la solution diluée peut virer à l’orange pendant laconservation, mais sans perte d’effet et le produit peut être utiliséjusqu’à la date de péremption indiquée à condition que les instructions deconservation aient été respectées.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Flacons en verre de type I de 5 ml ;

· Bouchon en caoutchouc de chlorobutyle ou de bromobutyle avec revêtementen fluoropolymère.

Présentations

· 1, 4, 10 flacons de 5 ml avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyle

· 1, 4, 10 flacons de 5 ml avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ZIMINO est à usage unique.

Comme pour tous les médicaments à usage parentéral, inspecter visuellementla solution diluée pour vérifier l’absence de particules et de changement decouleur avant administration.

ZIMINO 2,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être diluéà une concentration supérieure à 0,05 mg/ml comme indiqué ci-dessous, sinonune opalescence et une précipitation peuvent apparaître.

Pour préparer la perfusion à 0,025 mg/ml, mélanger 5 ml de ZIMINO2,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion avec 500 ml de solution de glucoseà 5 %.

Pour préparer la perfusion à 0,05 mg/ml, mélanger 10 ml de ZIMINO2,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion avec 500 ml de solution de glucoseà 5 %.

Il a été démontré que ZIMINO est compatible avec des solutions de glucoseà 5 % dans différents types de conditionnement : en verre, PVC, PE, PP et encopolymère PE/PP pendant une période de 24 heures à des températuresré­frigérées ou ambiantes. La compatibilité avec différents types de pocheset de tubulures en PVC et non PVC a également été démontrée. La solutiondiluée n’a pas besoin d’être conservée à l’abri de la lumière.

Il a été démontré que ZIMINO est compatible avec les médicamentssuivants lorsqu’ils sont administrés simultanément en perfusionintra­veineuse :

· furosémide 1 mg/ml et 10 mg/ml ;

· digoxine 0,25 mg/ml ;

· trinitrate de glycéryle 0,1 mg/ml ;

· dopamine 2 mg/ml ;

· dobutamnie 5 mg/ml ;

· milrinone 0,4 mg/ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

FI-02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 210 4 0 : Boîte de 1 flacon de 5 ml en verre (type I).

· 34009 550 078 0 7 : Boîte de 4 flacons de 5 ml en verre(type I).

· 34009 550 078 1 4 : Boîte de 10 flacons de 5 ml en verre(type I).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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