ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zofénopril calcique.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........30,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 56.20 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rouge pâle, rond, légèrement biconvexe de 9 mm, portant unebarre de cassure sur une des faces.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée avec leZofénopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Il est recommandé, avant de passer à l’association à dose fixe,d’augmenter progressivement les doses des deux composants individuellemen­t(c’est à dire le zofénopril et l’hydrochlorot­hiazide).

Si cela s’avère utile d’un point de vue clinique, il pourra êtreenvisagé de passer directement d’un traitement en monothérapie àl’association fi­xe.

Patients ne présentant pas de déplétion hydrosodée

La posologie habituelle efficace est de un comprimé par jour.

Patients susceptibles d’avoir une déplétion hydrosodée

L’emploi de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé n’est pasrecommandé.

Sujets âgés (au-dessus de 65 ans)

Chez le sujet âgé présentant une clairance de la créatinine normale,aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Chez le sujet âgé présentant une clairance de la créatinine réduite(inférieure à 45 mL/min), l’emploi de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimépelliculé n’est pas recommandé.

La clairance de la créatinine peut être calculée à partir des taux de lacréatinine sérique à l’aide de la formule de Cockroft-Gault :

ClCr (mL/min) = [(140-age) * poids (Kg)]

72 * Cr sérique (mg/dL)

La méthode de calcul indiquée ci-dessus permet de calculer la clairance dela créatinine chez l’homme. Chez la femme, la valeur obtenue doit êtremultipliée par 0,85.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimépelliculé n’ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans.

En conséquence, son emploi n’est pas recommandé.

Insuffisance rénale et dialyse

Les patients hypertendus, présentant une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine > 45 mL/min), pourront être traités avec lamême posologie. Le schéma d’administration quotidien en une prise par jourpourra être conservé.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine < 45 mL/min), son emploi n’est pasrecommandé (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 30 mL/min) ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculéest contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les patients hypertendus sous dialyse, l’utilisation de ZOFENILDUO30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients hypertendus présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, chez lesquels la dose de 30 mg de Zofénopril seul aété atteinte, le même schéma posologique que celui utilisé chez despatients présentant une fonction hépatique normale, peut être utilisé.

ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez lespatients hypertendus présentant une insuffisance hépatique sévère.

ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé àraison d’une seule prise par jour au moment ou en dehors des repas.

En cas de difficulté à avaler des comprimés, les comprimés pourront êtrefractionnés en deux et chaque moitié avalée l’une après l’autre aumoment prescrit.

4.3. Contre-indications

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Hypersensibilité au zofénopril ou à tout autre IEC.

· Hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide ou à tout autresulfamide.

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés dans larubrique 6.1.

· Antécédent d’œdème de Quincke associé à la prise d’un traitementpar un IEC.

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ne doit pasêtre débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· Œdème angioneurotique héréditaire/i­diopathique.

· Atteinte hépatique sévère.

· Atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

· Sténose bilatérale de l’artère rénale ou sténose unilatérale del’artère rénale en cas de rein unique.

· L’association de ZOFENILDUO à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension :

Comme avec les autres IEC et diurétiques, ZOFENILDUO peut provoquer unechute importante de la pression artérielle, notamment après la première dose,même si la survenue d'une hypotension symptomatique est rare chez les patientsatteints d'hypertension non compliquée.

Elle est davantage susceptible de se produire dans les cas suivants : chezdes patients ayant présenté une déplétion hydrosodée lors d’un traitementpar des diurétiques, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements, ouchez des patients ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voirrubrique 4.5 et rubrique 4.8).

En cas d'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale,des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plusfréquents en cas d'insuffisance cardiaque sévère lié à l'utilisation defortes doses de diurétiques de l'anse, à la présence d'hyponatrémie oud'insuffisance rénale fonctionnelle.

Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension symptomatique, letraitement devra être débuté sous contrôle médical, de préférence enmilieu hospitalier, avec des doses faibles et une adaptation posologiquepru­dente. Le traitement diurétique devra, si possible, être temporairemen­tinterrompu lors de l'instauration du traitement par ZOFENILDUO.

Cette recommandation vaut également pour les patients souffrant d’anginede poitrine ou de pathologies vasculaires cérébrales chez lesquels une chuteexcessive de la pression artérielle peut déclencher un infarctus du myocardeou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé sur le dos. Unecorrection de la déplétion volémique avec un soluté isotonique de chlorurede sodium par voie intraveineuse peut s’avérer nécessaire. Une hypotensionsur­venant dès l’instauration du traitement (première dose) n’exclut pasune adaptation posologique ultérieure, à doses progressives, effectuéeprudemment avec chacun des principes actifs du médicament, une fois quel’incident a été traité.

Hypertension rénovasculaire :

Chez les patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou de sténose de l’artère rénale en cas de rein unique, il existeun risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lors d’untraitement avec des IEC. Le traitement concomitant avec des diurétiques peutêtre un facteur aggravant. L’insuffisance rénale peut survenir même si lesvaleurs de la créatinine sont très peu modifiées et ce, même chez despatients souffrant de sténose unilatérale de l’artère rénale.

Chez ces patients, le traitement devra être instauré sous surveillancemé­dicale étroite, avec des doses faibles, une titration prudente et un suivide la fonction rénale.

Insuffisance rénale :

Une surveillance étroite de la fonction rénale au cours du traitement seraeffectuée, si elle s’avère nécessaire. Une insuffisance rénale liée auxIEC a été observée, principalement chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque sévère ou de pathologies rénales sous-jacentes ycompris une sténose de l’artère rénale. Chez quelques patients chezlesquels aucune pathologie rénale n’était préalablement connue, uneaugmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine ontété observées, particulièrement lors de l’administration concomitante dediurétiques. Une diminution de la posologie de chacun des principes actifs peuts’avérer nécessaire. Il est recommandé de surveiller attentivement lafonction rénale pendant les premières semaines du traitement.

Dialyse :

Chez les patients traités par les IEC et qui sont dialysés avec desmembranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile (par exemple AN 69), desréactions anaphylactoïdes telles que gonflement facial, boufféesvasomo­trices, hypotension et dyspnée peuvent survenir quelques minutes aprèsle début de l’hémodialyse. Il est recommandé d’utiliser une autremembrane de dialyse ou un autre hypotenseur.

L’efficacité et la tolérance du zofénopril dans l’infarctus dumyocarde chez des patients hémodialysés n’a pas été établie. Parconséquent, le zofénopril ne devra pas être utilisé chez ces patients.

Aphérèse de LDL :

Les patients traités avec des IEC et soumis à une aphérèse de LDL avec dudextran sulfate peuvent réagir en développant des réactions anaphylactoïdes­similaires à celles des patients sous hémodialyse utilisant des membranes dehaute perméabilité (voir ci-dessus). Chez ces patients, il est recommandéd’u­tiliser un antihypertenseur d’une autre classe.

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation ou après unepiqûre d’insecte :

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes mettant en jeu lepronostic vital peuvent survenir chez des patients traités avec un IEC lorsd’un traitement de désensibilisation (par exemple venin d'hyménoptère) ouaprès une piqûre d’insecte. Chez ces mêmes patients, ces réactions ontété évitées lorsque les IEC ont été arrêtés temporairement mais ellessont réapparues en cas de ré-administration accidentelle de cesmédicaments.

La prudence s’impose donc chez des patients traités par un IEC et soumisà ce type de traitement de désensibilisation.

Transplantation rénale :

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de ZOFENILDUO30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé chez des patients ayant subi unetransplantation rénale récente. Son utilisation chez les transplantés rénauxn’est donc pas recommandée.

Aldostéronisme primaire :

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondenthabi­tuellement pas à un traitement par des antihypertenseurs agissant via lesystème rénine-angiotensine. L’utilisation de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg­,comprimé pelliculé n’est donc pas recommandée.

Hypersensibili­té/Angio-oedème :

Sous traitement avec les IEC, en particulier au cours des premières semainesde traitement, un angio-oedème du visage, des membres, des lèvres, desmuqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx peut survenir. Dans derares cas cependant, des angio-oedèmes sévères peuvent survenir après untraitement à long terme avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine. Le traitement par les IEC doit être immédiatement interrompuet remplacé par un antihypertenseur appartenant à une autre classepharmaco­logique.

Un angio-oedème de la langue, de la glotte ou du larynx peut être mortel.Le traitement d’urgence doit au moins comprendre l’administration immédiatepar voie sous-cutanée d’une solution d’adrénaline à 1/1000 (0,3 à0,5 mL) ou l’administration intraveineuse lente d’adrénaline à 1 mg/mL(à diluer selon les instructions) sous surveillance ECG et de la pressionartérielle. Le patient doit être hospitalisé et placé en observation pendantau moins 12 à 24 heures et il ne doit pas sortir de l’hôpital avant ladisparition complète des symptômes.

Même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire,les patients peuvent devoir être placés en observation car le traitement parantihistami­niques et corticoïdes peut ne pas être suffisant.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont responsablesd'un taux plus élevé d'angio-œdèmes chez les patients noirs que chez lesautres.

Les patients avec un antécédent d'angio-œdème non lié à un traitementpar des IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème lorsqu'ilsreçoivent un traitement par des IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ZOFENILDUO. Letraitement par ZOFENILDUO ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Toux :

Pendant le traitement avec des IEC, une toux sèche non productive peutsurvenir. Elle disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite parles IEC doit être prise en compte lors de l'établissement d'un diagnosticdif­férentiel de toux.

Insuffisance hépatique :

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute parun ictère cholestatique et qui évolue jusqu’à la nécrose hépatiquefulminante et parfois la mort. Le mécanisme sous-jacent à ce syndrome n’estpas connu. Les patients recevant des IEC et développant un ictère ou uneélévation marquée des enzymes hépatiques devront interrompre ce traitementet être suivis en conséquence.

Kaliémie :

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, del’héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Chirurgie/Anes­thésie :

Au cours d’opérations importantes ou au cours d’une anesthésie, les IECpeuvent entraîner une hypotension voire un choc hypotensif car ils peuventbloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libérationcom­pensatoire de rénine. Si l’arrêt préalable de l’IEC n’est paspossible, les volumes intravasculaires et plasmatiques devront êtreétroitement surveillés.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathiehyper­trophique :

Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune sténose de la valve mitrale et des obstacles sur la voie d’éjection duventricule gauche. Les IEC doivent être évités en cas de choc cardiogéniqueet d’obstruction hémodynamiquement significative.

Neutropénie/A­granulocytose :

Neutropénies/a­granulocytoses, thrombopénies et anémies ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Le risque de développer uneneutropénie semble lié à la posologie et dépendant de l’état clinique dupatient. Il est rarement observé chez des patients ne présentant pas decomplications, mais peut survenir chez des patients souffrant de troubles de lafonction rénale, en particulier lorsque sont associés des troubles vasculairesco­llagèniques tels que lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, et destraitements par des immunosuppresseurs, l’allopurinol ou le procaïnamide ouen cas d’association de ces facteurs aggravants. Certains de ces patients ontdéveloppé des affections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas réponduà un traitement intensif par des antibiotiques.

Si le zofénopril est utilisé chez ce type de patients, il est conseilléd’ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines au cours des troispremiers mois de traitement avec le zofénopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, les patients devront être informés de la nécessité derapporter tout signe d’infection (par ex. maux de gorge, fièvre) et unenumération de la formule leucocytaire doit être effectuée. Le zofénopril etles autres médicaments concomitants (voir rubrique 4.5) devront être arrêtésen cas de neutropénie suspectée ou avérée (neutrophiles inférieurs à1000/mm3). Elle est réversible à l’arrêt de l’IEC.

Psoriasis :

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrantde psoriasis.

Protéinurie :

Elle peut survenir en particulier chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou lorsque les IEC sont utilisés à des doses relativementé­levées. Chez les patients présentant des antécédents d’affectionrénale, une évaluation des protéines doit être effectuée (bandelettesré­actives sur la première urine du matin) avant le traitement puispériodiquement.

Patients diabétiques :

La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patientsdiabétiques traités antérieurement avec des antidiabétiques oraux ou parl’insuline au cours du premier mois de traitement avec un IEC (voirrubrique 4.5).

Lithium :

L'association du lithium et de ZOFENILDUO est généralement déconseillée(voir rubrique 4.5).

Différences ethniques :

Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,le zofénopril peut avoir une moindre action antihypertensive chez les patientsnoirs que chez les autres.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont responsablesd'un taux plus élevé d'angio-œdèmes chez les patients noirs que chez lesautres.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance rénale :

Chez les patients présentant des affections rénales, les diurétiquesthi­azidiques peuvent provoquer une augmentation de l’urémie. Les effetscumulés de ce principe actif peuvent survenir chez des patients présentant uneinsuffisance rénale. En cas de survenue d’une insuffisance rénaleévolutive, révélée par une augmentation de l’urémie, il conviendra deréévaluer le bien fondé du traitement, en envisageant un arrêt dudiurétique.

Insuffisance hépatique :

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chezles patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathieé­volutive, étant donné que des modifications mineures de l’équilibrehydro-électrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Effets métaboliques et endocriniens :

Un traitement avec des diurétiques thiazidiques est susceptible de diminuerla tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie del’insuline et des antidiabétiques oraux (voir rubrique 4.5). Un diabètesucré latent peut se révéler lors d’un traitement par des diurétiquesthi­azidiques.

Des augmentations des taux du cholestérol et des triglycérides ont étéassociées à un traitement avec des diurétiques thiazidiques. Un traitementpar des diurétiques thiazidiques peut précipiter une hyperuricémie et/ou unegoutte chez certains patients.

Déséquilibre électrolytique :

Comme chez tout patient recevant un traitement par des diurétiques, ilconvient d’effectuer un dosage des électrolytes sériques à intervallesap­propriés.

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide peuvententraîner des déséquilibres hydro-électrolytiques (hypokaliémie,hy­ponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’undéséquilibre hydro-électrolytique sont les suivants: sécheresse de labouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculairesou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troublesgastro-intestinaux à type de nausées ou vomissements.

Bien qu’une hypokaliémie puisse survenir au cours d’un traitement avecdes diurétiques thiazidiques, le traitement simultané avec le zofénopril peutdiminuer l’hypokaliémie induite par le diurétique. Le risqued’hypoka­liémie est plus important chez les patients souffrant d’unecirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse importante, chezceux ayant pris par voie orale une quantité insuffisante d’électrolytes etchez les patients traités simultanément par des corticoïdes ou de l’ACTH(voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie de dilution peut survenir chez des patients présentant unœdème par temps chaud. La déplétion chlorée est habituellement légère etne nécessite pas de traitement.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire ducalcium et entraîner une légère élévation transitoire de la calcémie, enl’absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie­importante peut révéler une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitementpar diurétiques thiazidiques doit être interrompu avant d’effectuer lestests d’exploration de la fonction parathyroïdienne.

Il a été démontré que les diurétiques thiazidiques augmententl’ex­crétion urinaire du magnésium, pouvant conduire à unehypomagnésémie.

Lupus érythémateux :

Une exacerbation ou activation d’un lupus érythémateux disséminé aété rapportée lors d’un traitement avec des diurétiques thiazidiques.

Cancer de la peau non mélanome :

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé:

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent une diminution aiguë de l'acuité visuelleou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures ou lessemaines qui suivent la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle ferménon traité peut entraîner une perte permanente de la vision. Le traitementprincipal consiste à arrêter la prise médicamenteuse aussi vite que possible.Il peut être nécessaire d'envisager des traitements médicaux ou chirurgicauxurgents si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risquede développement d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure desantécédents d'allergies aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé doit être retiréet un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide nedoit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Tests anti-dopage :

L’hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament pourrait conduire àdes résultats positifs lors de tests anti-dopage.

Autres :

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patientsprésentant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec desdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandéd'arrêter celui-ci. Si la réintroduction du diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ouaux UVA artificiels.

Outre les mises en garde propres à chacun des produits, il conviendra detenir compte des mises en garde suivantes :

Grossesse :

ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé aucours du premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Insuffisance rénale :

Compte tenu de l’effet du zofénopril et de l’hydrochlorot­hiazide chezles patients présentant une insuffisance rénale, ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg­,comprimé pelliculé ne doit pas être administré à des patients présentantune insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <45 mL/min).

Risque d’hypokaliémie :

L’association d’un IEC et d’un diurétique thiazidique ne permet pasd’exclure la survenue d’une hypokaliémie. Il convient d’effectuer unesurveillance régulière de la kaliémie.

Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, syndrome demalabsorption du glucose et du galactose :

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsde sel contenant du potassium ou autres substances augmentant la kaliémie

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par zofenopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de zofenopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du zofenopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement antérieur avec des diurétiques à fortes doses peutentraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors del’initiation du traitement avec le zofénopril (voir rubrique 4.4). Les effetshypotenseurs peuvent être diminués par l’arrêt du diurétique, parl’augmentation de l’absorption de liquides ou de sels ou en instaurant untraitement à une faible dose de zofénopril.

+ Anesthésiques

Les IEC peuvent augmenter les effets hypotenseurs de certainsanesthé­siques.

+ Narcotiques/An­tidépresseurstri­cycliques/Antip­sychotiques/Bar­bituriques

Une hypotension orthostatique peut survenir.

+ Autres agents antihypertenseurs (par exemple : béta-bloquants,alpha-bloquants, antagonistes calciques)

Il peut survenir des effets hypotenseurs ou une potentialisation de leurseffets. Un traitement concomitant avec de la trinitrine et d’autres dérivésnitrés, ou autres vasodilatateurs, doit être administré avec prudence.

+ Cimétidine

La cimétidine peut augmenter le risque d’effet hypotenseur.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Allopurinol, procaïnamide, corticostéroïdes systémiques, cytostatiquesou immunosuppresseurs

Risque accru de réactions d’hypersensibilité lors de l’utilisation­simultanée d’IEC. Les données provenant d’autres IEC montrent un risqueaccru de leucopénie lors d’une utilisation simultanée.

+ Antidiabétiques

Dans de rares cas, les IEC peuvent potentialiser les effets hypoglycémiantsde l’insuline et des antidiabétiques oraux tels que les sulfonylurées chezles diabétiques. Dans ce cas, il peut être nécessaire de diminuer la dose del’antidiabétique lors du traitement simultané avec les IEC.

+ Hémodialyse utilisant des membranes de haute perméabilité

Risque accru de réactions anaphylactoïdes en cas d’utilisation­simultanée d’I­EC.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC; les patientsdevront être surveillés attentivement afin de s’assurer que l’effetsouhaité a été atteint.

+ Anti-acides

Ils diminuent la biodisponibilité des IEC.

+ Prise de nourriture

Elle peut diminuer la vitesse d’absorption mais pas l’importance del’absorption du zofénopril.

+ Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant boufféesvasomo­trices, nausées, étourdissements et hypotension, qui peuvent être trèssévères) suivant une injection de sels d'or (par exemple l'aurothiomalate desodium) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant untraitement par IEC.

Informations supplémentaires

Enzymes du CYP : il n’existe pas de données cliniques directes surl’interaction du zofénopril avec d’autres principes actifs qui sontmétabolisés par les enzymes du CYP. Cependant, des études métaboliques invitro conduites avec le zofénopril ont montré l’absence d’interaction­spotentielles avec des principes actifs qui sont métabolisés par les enzymesdu CYP.

+ Résines de cholestyramine et de colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d’anions. Des doses uniques soit de résines decholestyramine ou de colestipol se fixent à l’hydrochlorot­hiazide etdiminuent son absorption au niveau du tractus gastro-intestinal derespectivement 85% et 43%.

Les sulfamides diurétiques doivent être pris au moins une heure avant ou4 à 6 heures après ces médicaments.

+ Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B (voie parentérale), carbénoxolone,la­xatifs stimulants

Il peut survenir une déplétion électrolytique en particulier unehypokaliémie lors de l’administration simultanée avecl’hydrochlo­rothiazide.

+ Sels de calcium

Une augmentation de la calcémie en raison d’une diminution del’excrétion peut survenir lors d’une administration simultanée avec desdiurétiques thiazidiques.

+ Glucosides cardiotoniques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par des diurétiquesthi­azidiques favorisent la survenue d’arythmie cardiaque induite par lesdigitaliques.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes

En raison du risque de survenue d’une hypokaliémie, des précautionss’im­posent lors de l’administration simultanée d’hydrochlorot­hiazide etde médicaments donnant des torsades de pointes, comme par exemple certainsantia­rythmiques, certains antipsychotiques et d’autres médicaments connuspour induire des torsades de pointes.

+ Amines pressives (par ex. adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives mais qui n’est passuffisante pour en exclure leur emploi avec l’hydrochlorot­hiazide.

+ Myorelaxants du muscle squelettique, non-dépolarisants (par ex.tubocurarine)

Possible augmentation de la réactivité au myorelaxant lors d’uneutilisation avec l’hydrochlorot­hiazide.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque de survenue deseffets indésirables causés par l’amantadine.

+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone, allopurinol)

Une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peuts’avérer nécessaire car l’hydrocholorot­hiazide peut augmenter les tauxsériques d’acide urique. L’augmentation de la posologie du probénécide oude la sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration simultanée dediurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol.

Interactions avec les paramètres biologiques : en raison de leurs effets surle métabolisme calcique, les diurétiques thiazidiques peuvent interférer avecles tests d’exploration de la fonction parathyroïdienne.

Outre les interactions liées à chacun des composants actifs seuls, lesprécautions suivantes doivent être respectées :

+ Lithium

L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut entraînerune augmentation du risque d’intoxication au lithium et augmenter le risqued’intoxi­cation au lithium déjà présent avec les IEC.

Par conséquent, la prise simultanée de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg­,comprimé pelliculé et de lithium n’est pas recommandée; si une telleassociation est nécessaire, une surveillance attentive de la lithémies’impose.

+ Biochimie

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguins d’iodelié aux protéines sans apparition de signes de dysfonctionne­mentthyroïdien.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l’acideacétyl­salicylique ³ 3g/jour)

L’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut entraînerune diminution des effets antihypertenseurs des IEC et des diurétiques. Enoutre, il a été rapporté que les AINS et les IEC exercent un effet additifsur l’augmentation de la kaliémie alors que la fonction rénale peutdiminuer. Ces effets sont en principe réversibles et surviennent en particulierchez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Dans derares cas, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale compromise comme les sujets âgés oudéshydratés.

+ Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC et del’hydrochlo­rothiazide.

+ Triméthoprime

L’administration simultanée d’IEC et de diurétiques thiazidiques avecle triméthoprime augmente les risques d’hypercalcémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Zofénopril et hydrochlorothiazide

Compte tenu des effets de chacun des composants de cette association sur lagrossesse, l'utilisation de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé estdéconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation de ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé estcontre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Zofénopril

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2eet 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition à des IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à des IEC à partir du 2e trimestre de lagrossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mères traitées par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes chez l’animal sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deZOFENILDUO au cours de l'allaitement, ZOFENILDUO est déconseillé. Il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété en petite quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques à forte dose, en causant une diurèseintense, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de ZOFENILDUOn’est pas recommandée durant l’allaitement. Si ZOFENILDUO est utilisépendant l’allaitement, les doses doivent être maintenue aussi faibles quepossible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude portant sur la capacité à conduire des véhicules oud’utiliser des machines n’a été réalisée. Il convient de rappeler auxpersonnes conduisant des véhicules ou utilisant des machines, qu’unesomnolence, des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois survenir.

4.8. Effets indésirables

Au cours d’études cliniques contrôlées portant sur 597 patientsran­domisés pour recevoir le zofénopril plus l’hydrochlorot­hiazide, aucuneréaction indésirable spécifique à cette association n’a été observée.Les réactions indésirables ont été limitées à celles rapportéesanté­rieurement avec le zofénopril calcium seul ou l’hydrochlorot­hiazideseul. L’incidence des effets indésirables n’a pas montré de corrélationavec le sexe ou l’âge des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous indique toutes les réactions indésirables rapportéesau cours des études cliniques considérées comme ayant un lien de causalitéau moins probable ou possible avec l’association­zofénopril/hy­drochlorothia­zide dans un rapport de doses de 30/12,5. Ilssont indiqués par système d’organe et classés par fréquence selon laconvention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, ≤ 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, ≤1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000).

Informations complémentaires sur chacun des composants :

Les réactions susceptibles de survenir avec chacun des composants donnés enmonothérapie au cours d’un traitement avec ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg­,comprimé pelliculé sont les suivantes :

Les effets indésirables les plus fréquents, caractéristiques des IEC,survenus au cours d’études cliniques conduites chez des patients traitésavec le zofénopril, ont été les suivantes :

Les réactions indésirables suivantes ont été observées lors d’untraitement avec des IEC :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Chez quelques patients, une agranulocytose et une pancytopénie peuvent seproduire.

Il a été fait état d’anémie hémolytique chez des patients présentantun déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très rarement, hypoglycémie.

Affections psychiatriques :

Rarement, dépression, troubles de l'humeur, troubles du sommeil, étatconfusionnel.

Affections du système nerveux :

Parfois, paresthésie, dysgueusie, trouble de l'équilibre.

Affections oculaires :

Rarement, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rarement, acouphènes.

Affections cardiaques :

Quelques cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, angine depoitrine, infarctus du myocarde ont été rapportés lors d'un traitement pardes IEC en association avec une hypotension.

Affections vasculaires :

Une hypotension sévère a été observée au début du traitement ou en casd'augmentation de la posologie, en particulier chez certains groupes à risques(voir Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi). En association avecune hypotension, des symptômes tels que vertiges, sensation de faiblesse,troubles de la vue, rarement accompagnés de troubles de la conscience (syncope)peuvent survenir.

Rarement, un flush peut survenir.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rarement des dyspnées, sinusites, rhinites, glossites, bronchites etbronchospasmes ont été rapportés. Les IEC ont été associés à l'apparitiond'œdème angioneurotique du visage et des tissus rhino-pharyngés chez un petitnombre de patients. Des cas isolés d'œdème de Quincke touchant les voiesaériennes supérieures ont entraîné une obstruction mortelle des voiesrespiratoires.

Affections gastro-intestinales :

Des douleurs abdominales, des diarrhées, une constipation et une sécheressede la bouche peuvent parfois être observées.

Des cas isolés de pancréatite et d'iléus ont été décrits lors detraitements par IEC.

Très rarement, angio-œdème touchant l'intestin grêle.

Affections hépato-biliaires :

Des cas isolés d'ictère cholestatique et d'hépatite ont été décritslors de traitements par IEC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions allergiques et d'hypersensibilité peuvent parfois êtreobservées telles que prurit, urticaire, érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson, nécro-épidermolyse aiguë, efflorescences de type psoriasis,alopécie. Ces symptômes peuvent être accompagnés de fièvre, myalgies,arthral­gies, éosinophilie et/ou d'une augmentation des taux des anticorpsanti­nucléaires (A­AN).

De rares cas d'hyperhidrose ont été rapportés.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Des myalgies ont parfois été observées.

Affections du rein et des voies urinaires :

Une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisancerénale aiguë a été rapportée (voir Mises en gardes spéciales etprécautions d'emploi).

Des troubles de la miction sont survenus dans de rares cas.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rarement, troubles de l'érection.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très rarement, œdème périphérique et douleurs thoraciques.

Investigations :

Une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine, réversible àl'arrêt du traitement, peut survenir, en particulier en cas d'insuffisance­rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension­rénovasculaire.

Chez quelques patients, des diminutions de l'hémoglobine, de l'hématocrite,des plaquettes et des globules blancs ont été rapportées.

Des augmentations des taux sériques des enzymes hépatiques et de labilirubine ont également été rapportées.

Les événements indésirables rapportés au cours d’un traitement avecl’hydrochlo­rothiazide seul sont les suivants :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes) :

Fréquence indéterminée : Cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie aplasique,anémie hémolytique, insuffisance de la moelle osseuse.

Affections du système immunitaire :

Réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Anorexie, déshydratation, goutte, diabète, alcalose métabolique,hy­peruricémie, déséquilibre électrolytique (y compris hyponatrémie,hy­pokaliémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie),hy­perglycémie, hyperamylasémie.

Affections psychiatriques :

Apathie, état confusionnel, dépression, nervosité, agitation, troubles dusommeil.

Affections du système nerveux :

Convulsions, diminution du niveau de conscience, coma, céphalées,étou­rdissements, paresthésie, parésie.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucomeaigu à angle fermé. Xanthopsie, vison trouble, myopie (aggravée), diminutionde la sécrétion lacrymale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Vertige.

Affections cardiaques :

Arythmie cardiaque, palpitations

Affections vasculaires :

Hypotension orthostatique, thrombose, embolie, choc

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Pneumopathie, maladie pulmonaire interstitielle, œdème pulmonaire.

Fréquence très rare : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)(voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales :

Sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, gêne gastrique,dia­rrhées, constipation, douleurs abdominales, iléus paralytique, flatulence,si­aladénite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Ictère cholestatique, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Prurit, purpura, urticaire, réactions de photosensibilité, éruptions,réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d’un lupusérythémateux, vascularite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Spasmes musculaires, myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires :

Détérioration de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë,néphrite interstitielle, glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Asthénie, fièvre, fatigue, soif.

Investigations :

Modification de l'électrocardi­ogramme, augmentation du taux sanguin decholestérol, augmentation du taux sanguin de triglycérides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont les suivants : hypotension sévère, choc,stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.

Le traitement est symptomatique et consiste à maintenir les fonctionsvitales. Après surdosage, les patients seront surveillés attentivement depréférence dans une unité de soins intensifs. Le taux sérique desélectrolytes et de la créatinine doit être fréquemment contrôlé. Lesmesures thérapeutiques à prendre sont fonction de la nature et de lasévérité des symptômes. S’il s’agit d’une ingestion récente, desmesures visant à empêcher l’absorption, telles qu’un lavage gastrique etl’administration d’adsorbants et de sulfate de sodium seront mises en place.Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc etl’emploi judicieux de solutés à effet d’expansion volémique et/ou d’untraitement avec de l’angiotensine II sera envisagé. Les bradycardies ou lesréactions vagales sévères doivent être traitées par administration­d’atropine. Le recours à un stimulateur cardiaque peut être envisagé. LesIEC peuvent être éliminés de la circulation générale par hémodialyse.L’u­tilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile doitêtre évitée.

Hydrochlorothiazide : les signes et symptômes sont ceux entraînés par ladéplétion hydroélectrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) et ladéshydratation due à la diurèse excessive. Les signes et symptômes les plusfréquents de surdosage sont les nausées et la somnolence. Dans le cas où undigitalique ou certains anti-arythmiques sont co-administrés, une hypokaliémiepeut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer les troubles du rythmecardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) et diurétiques, code ATC : C09BA15.

Comprimés associant le zofénopril et l’hydrochlorot­hiazide

ZOFENILDUO 30 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est l’association à dosesfixes du zofénopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) et de l’hydrochlorot­hiazide, un diurétiquethi­azidique. Ces deux composants ont des modes d’action complémentaires etont un effet antihypertenseur additif.

Le zofénopril est un IEC possédant un groupement sulfhydryle capabled’inhiber l’enzyme de conversion de l’angiotensine, enzyme impliquée dansla conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, peptidevasocon­stricteur. En inhibant cette enzyme de conversion, il entraîne unediminution de l’activité vasopressive et une réduction de la sécrétiond’al­dostérone. Cette réduction peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques en potassium avec pertes hydrosodées. La suppressiondu rétrocontrôle négatif d’angiotensine II sur la sécrétion de rénineentraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique. Le mécanismede l’action anti-hypertensive paraît essentiellement en rapport avec uneinhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’IEC est identiqueà la kininase II, une enzyme qui dégrade la bradykinine, peptidevasodi­latateur puissant qui semble jouer un rôle dans l’effet thérapeutiquedes inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Ilintervient au niveau du mécanisme de réabsorption des électrolytes dans letubule contourné distal. L’hydrochlorot­hiazide augmente l’excrétionionique du sodium et du chlore en quantités à peu près équivalentes.

La natriurèse peut s’accompagner de certaines pertes en potassium et enbicarbonates. La co-administration du zofénopril, vraisemblablement via unblocage du système rénine-angiotensine-aldostérone tend à inverser la pertede potassium associée à l’utilisation des diurétiques. Lors del’administration d’hydrochlorot­hiazide, la diurèse commence dans les deuxheures de la prise. Son effet diurétique atteint son maximum à la quatrièmeheure et se prolonge pendant 6 à 12 heures.

Autres informations :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration simultanée du zofénopril et d’hydrochlorot­hiazide apeu, voire pas, d’effet sur la biodisponibilité de chacun des deux principesactifs. Il y a bioéquivalence entre le comprimé associant les deux principesactifs et l’administration simultanée des deux principes actifs prisséparément.

Le zofénopril est un précurseur (prodrogue), la forme active étant lecomposé sulfhydrylé libre, le zofénoprilate, résultant d’une hydrolyse duthio-ester.

Le zofénopril est rapidement et complètement absorbé par voie orale et ilest quasi-totalement hydrolysé en zofénoprilate. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes 1,5 heures après l’administrati­onorale de zofénopril. La cinétique après dose unique est linéaire entre10 et 80 mg de zofénopril et aucune accumulation ne se produit aprèsl’adminis­tration de 15 à 60 mg de zofénopril pendant 3 semaines. Laprésence de nourriture dans le tractus digestif diminue la vitesse mais pas laquantité absorbée et l’AUC du zofénoprilate est quasiment identique à jeunou après la prise d’aliments.

Environ 88% de la radioactivité circulante mesurée ex-vivo suite àl’administration d’une dose de zofénopril radiomarquée est fixée auxprotéines plasmatiques et, à l’état d’équilibre, le volume dedistribution est d’environ 96 litres.

Huit métabolites, correspondant à 76% de la radioactivité urinaire ontété identifiés chez l’homme suite à l’administration d’une dose dezofénopril radiomarqué. Le métabolite principal est le zofénoprilate (22%),qui est métabolisé via différentes voies métaboliques incluant laglucurono-conjugaison (17%), cyclisation et glucurono-conjugaison (13%), laconjugaison à la cystéine (9%) et la S-méthylation du groupementthi­ol (8%).

Le zofénoprilate radiomarqué administré par voie intraveineuse estéliminé par les urines (76%) et les fécès (16%) alors que suite àl’administration de zofénopril radiomarqué, respectivement 69% et 26% de laradioactivité est retrouvée dans les urines et les fécès, indiquant unedouble voie d’élimination (rein et foie). La demi-vie du zofénoprilate estde 5,5 heures et sa clairance totale est de 1300 mL/mn suite àl’administration orale de zofénopril.

Chez le sujet âgé, si la fonction rénale est normale, il n’est pasnécessaire d’adapter la posologie.

En comparant les paramètres pharmacocinétiques clés du zofénoprilate­mesurés après administration orale de zofénopril radiomarqué, chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine >45 et <90 mL/min), la vitesse d’élimination du zofénoprilest la même que celle des patients dont la fonction rénale est normale(clairance de la créatinine > 90 mL/min).

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (7–44 mL/mn), éliminent le zofénopril deux fois plus lentement que les patientsdont la fonction rénale est normale (vitesse d’élimination diminuéed’envi­ron 50%).

Chez les patients au stade terminal de l’insuffisance rénale et sousdialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale), la vitesse d’élimination estréduite de 25 % par rapport à la normale.

Les valeurs de la Cmax et de la Tmax chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée et ayant reçu des doses uniquesde zofénopril radiomarqué, sont comparables à celles observées chez dessujets normaux. L’AUC chez des patients atteints de cirrhose était cependantdeux fois plus élevée que chez les sujets normaux. De ce fait, la doseinitiale de zofénopril, chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquelégère à modérée doit être réduite de moitié par rapport à celle depatients ayant une fonction hépatique normale.

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques du zofénopril et duzofénoprilate chez des patients présentant une insuffisance hépatiquesévère. Le zofénopril est, par conséquent, contre-indiqué chez cespatients.

Après administration orale, l’hydrochlorot­hiazide est bien absorbé(65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes.L’ab­sorption d’hydrochlorot­hiazide est fonction de la vitesse du transitintestinal; elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lorsd’une administration avec de la nourriture. L’observation des tauxplasmatiques pendant au moins 24 heures a montré que la demi-vie varie entre5,6 et 14,8 heures et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintesentre 1 et 5 heures après la prise.

Les diurétiques thiazidiques sont largement distribués dans les liquides del’organisme et sont fortement fixés aux protéines plasmatiques (92 %), enparticulier à l’albumine, les molécules substituées étant les plusfortement fixées. Ceci conduit à une clairance rénale plus faible que celledes molécules précédentes et à une durée d’action plus longue. Il n’apas été démontré de lien entre les taux plasmatiquesd’hy­drochlorothia­zide et le niveau de réduction de la pressionartérielle.

L’hydrochlorot­hiazide est essentiellement éliminé par le rein. Il estprincipalement excrété sous forme inchangée, plus de 95 % del’hydrochlo­rothiazide étant retrouvé sous forme libre dans les urines3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d’uneaffection rénale, les concentrations plasmatiques d’hydrochlorot­hiazidesont augmentées et la demi-vie d’élimination allongée.L’hy­drochlorothia­zide passe la barrière placentaire mais pas la barrièrehémato-cérébrale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë, à doses réitérées et les études degénotoxicité réalisées avec l’association fixezofénopril/hy­drochlorothia­zide n’ont pas démontré de risquesparticuliers pour un emploi chez l’homme.

La toxicité de la reproduction conduite avec l’association a étéétudiée chez le rat et le lapin ; le zofénopril et l’hydrochlorot­hiaziden’ont pas démontré de potentiel tératogène. Néanmoins, chez les rates etles lapines gravides, l’association a augmenté de manière importante latoxicité maternelle par rapport à celle induite par le zofénopril seul.

Des études de carcinogenicité n’ont pas été conduites avecl’association zofénopril/ hydrochlorothi­azide.

Des études de carcinogenicité conduites chez la souris et le rat avec lezofénopril seul n’ont pas démontré de potentiel carcinogène.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse de l'HCTZ n'ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon demaïs, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage : Opadry rose 02B24436 composé de : hypromellose, dioxyde detitane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E 172), macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA

1 avenue de la Gare

1611 Luxembourg

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 900 5 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 366 901 1 0 : 28 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 366 902 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 374 212 7 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 566 562 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 566 563 2 5 : 56 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 566 564 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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