ZOFENOPRIL MYLAN 30 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOFENOPRIL MYLAN 30 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 30 mg de zofénopril calcique, correspondant à28,7 mg de zofénopril.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé blanc, oblong, biconvexe, de 5,5 mm x 10,0 mm, avecune barre de sécabilité, avec la mention « ZP 1 » sur une face et « M »sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

ZOFENOPRIL MYLAN est indiqué dans le traitement de l'hypertensio­nartérielle légère à modérée.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

ZOFENOPRIL MYLAN est indiqué dans le traitement instauré au cours des24 premières heures d'un infarctus du myocarde en phase aiguë, avec ou sanssignes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, chez les patientshémody­namiquement stables n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique.

4.2. Posologie et mode d'administration

REMARQUE ! Toutes les posologies recommandées ne peuvent pas êtreadministrées avec ce médicament car la posologie la plus faible qui peut êtreadministrée est 15 mg (un demi-comprimé).

La posologie doit être ajustée selon la réponse du patient autraitement.

Hypertension

L'adaptation posologique est fonction de la valeur de la pression artériellemesurée juste avant l'administration de la dose suivante. L'augmentation de ladose doit se faire par paliers de 4 semaines.

Patients sans déplétion hydrosodée

Le traitement doit être débuté avec une posologie de 15 mg par jour en1 prise qui peut être augmentée jusqu'à l'obtention d'un contrôle optimalde la pression artérielle.

La posologie usuelle est de 30 mg par jour en 1 prise.

La dose maximale est de 60 mg par jour en une ou deux prises.

En cas de réponse insuffisante, d'autres agents antihypertenseurs comme lesdiurétiques peuvent être ajoutés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Patients susceptibles d'avoir une déplétion hydrosodée

La première administration peut entraîner une hypotension chez les patientsà haut risque (voir rubrique 4.4). La mise en route du traitement par lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) nécessite une correction desdéplétions en sel et/ou en eau, un arrêt du traitement par les diurétiques2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par les IEC et une doseinitiale de 15 mg par jour. Si cela n'est pas possible, une dose initiale de7,5 mg par jour sera administrée.

Les patients présentant un risque élevé d'hypotension aiguë sévèredoivent être étroitement suivis, de préférence à l'hôpital, aussilongtemps que l'effet maximal est attendu après l'administration de la 1re doseet à chaque fois que la posologie de l'IEC et/ou des diurétiques estaugmentée. Cela s'applique aussi aux patients avec angor ou maladiecérébro­vasculaire, chez qui une hypotension excessive peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance rénale et dialyse

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine > 45 ml/min), la même posologie de zofénoprilen une prise par jour peut être employée que pour les patients ayant unefonction rénale normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénalemodérée à sévère (clairance de la créatinine < 45 ml/min), onadministrera la moitié de la dose thérapeutique de zofénopril ; le schémaposologique à raison d'une prise par jour ne nécessite pas demodification.

La dose initiale et le schéma posologique de zofénopril chez les patientshypertendus sous dialyse doit être le quart de la dose administrée par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

De récentes observations cliniques ont montré une incidence élevée deréactions anaphylactoïdes chez les patients recevant des IEC durant unehémodialyse utilisant des membranes de haut flux ou lors d'aphérèses deslipoprotéines de basse densité (LDL) (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Chez les sujets âgés avec une clairance de la créatinine normale, aucunajustement n'est nécessaire.

Chez les sujets âgés avec une clairance de la créatinine réduite (moinsde 45 ml/min), la moitié de la dose quotidienne est recommandée.

La clairance de la créatinine peut être estimée à partir de lacréatinine sérique selon la formule suivante :

La méthode de calcul indiquée ci-dessus permet de calculer la clairance dela créatinine chez l’homme. Chez la femme, la valeur obtenue doit êtremultipliée par 0,85.

Insuffisance hépatique

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique légère àmodérée, la dose initiale de zofénopril est la moitié de la doseadministrée aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique sévère,ZOFENOPRIL MYLAN est contre-indiqué.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Le traitement par ZOFENOPRIL MYLAN devra débuter dans les 24 premièresheures après le début des symptômes de l'infarctus du myocarde en phaseaiguë et être poursuivi pendant 6 semaines.

La posologie devra être la suivante :

1er et 2e jours : 7,5 mg toutes les 12 heures

3e et 4e jours : 15 mg toutes les 12 heures

Du 5e jour jusqu'à la fin du traitement : 30 mg toutes les 12 heures.

En cas de faible pression artérielle systolique (≤ 120 mmHg) au début dutraitement ou dans les 3 jours suivant l'infarctus du myocarde, la posologiejourna­lière ne devra pas être augmentée. En cas de survenue d'une hypotensionar­térielle (≤ 100 mmHg), le traitement peut être continué avec laposologie précédemment tolérée. En cas de survenue d'une hypotensionsévère (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg sur deuxmesures consécutives éloignées d'au moins une heure), le traitement devraêtre interrompu.

Après 6 semaines de traitement, les patients devront être réévalués etle traitement devra être interrompu chez les patients ne présentant pas designes d'insuffisance ventriculaire gauche ou d'insuffisance cardiaque. Si cessignes sont présents, le traitement devra être poursuivi à long terme.

Les patients devront aussi recevoir, de façon appropriée, les traitementsstan­dards tels que les dérivés nitrés, l'aspirine ou les β-bloquants.

Sujet âgé

ZOFENOPRIL MYLAN doit être utilisé avec précaution chez les patients deplus de 75 ans ayant subi un infarctus du myocarde.

Insuffisance rénale et dialyse

L'efficacité et la tolérance du ZOFENOPRIL MYLAN au cours de l'infarctus dumyocarde n'ont pas été établies chez les patients ayant un dysfonctionne­mentrénal ou qui sont dialysés. C'est pourquoi ZOFENOPRIL MYLAN ne doit pas êtreutilisé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L'efficacité et la tolérance du ZOFENOPRIL MYLAN au cours de l'infarctus dumyocarde n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisancehé­patique. C'est pourquoi ce médicament ne doit pas être utilisé chez cespatients.

Toutes indications

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du zofénopril chez l'enfant et l'adolescentde moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pasêtre utilisé chez l'enfant.

Voie orale.

ZOFENOPRIL MYLAN peut être pris avant, pendant ou après les repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à tout autre IEC ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'œdème angioneurotique héréditaire/i­diopathique liéà la prise antérieure d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire/i­diopathique.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Femmes en âge de procréer à moins d’être sous contraceptionef­ficace.

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose unilatérale del’artère rénale dans le cadre d'un rein unique.

L’association de ZOFENOPRIL MYLAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Association avec un traitement par sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension

Comme les autres IEC, ZOFENOPRIL MYLAN peut provoquer une chute importante dela pression artérielle, particulièrement lors de la première administration,même si une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientsayant une hypertension non compliquée.

Cela peut davantage se produire chez les patients ayant une déplétionvolumique et électrolytique suite à un traitement diurétique, un régime sanssel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou qui présentent unehypertension rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisancerénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Cela peutdavantage se produire chez ces patients avec des stades plus sévèresd'insuf­fisance cardiaque, se reflétant par l'utilisation de doses élevées dediurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. Chez les patients à risque élevé d'hypotension symptomatique,le traitement devra démarrer sous surveillance médicale étroite depréférence à l'hôpital avec des doses faibles et une adaptation posologiquepru­dente.

Si possible, le traitement diurétique sera interrompu temporairement quandle traitement par ZOFENOPRIL MYLAN est instauré. De telles considération­ss'appliquent aussi aux patients avec angine de poitrine ou pathologiescé­rébrovasculai­res chez qui une chute de pression artérielle excessivepourrait générer un infarctus du myocarde ou un accidentcérébro­vasculaire.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en positioncouchée. La compensation volumique par voie intraveineuse avec un solutéphysiologique ordinaire peut être nécessaire. L'apparition d'une hypotensionaprès la dose initiale ne doit pas exclure ultérieurement une adaptationposo­logique prudente du médicament après une prise en charge efficace.

Chez certains patients insuffisants cardiaques ayant une pression artériellenormale ou basse, une diminution supplémentaire de la pression artériellesys­témique peut se produire avec ZOFENOPRIL MYLAN. Cet effet est attendu et nejustifie normalement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement parZOFENOPRIL MYLAN peut s'avérer nécessaire.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension dans l'infarctus aigu du myocarde

Le traitement par ZOFENOPRIL MYLAN ne doit pas être administré chez lespatients présentant un infarctus aigu du myocarde s'il y a un risque dedétérioration hémodynamique sévère (pression artérielle systoliqueinfé­rieure à 100 mmHg ou choc cardiogénique) après traitement parvasodilatateur. Le traitement par ZOFENOPRIL MYLAN chez les patients présentantun infarctus du myocarde en phase aiguë peut contribuer à une hypotensionsévère. En cas d'hypotension persistante (pression artérielle systoliqueinfé­rieure à 90 mmHg pendant plus d'une heure), ZOFENOPRIL MYLAN devra êtreinterrompu. Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère suivantun infarctus aigu du myocarde, ZOFENOPRIL MYLAN ne doit être administré que sile patient est hémodynamiquement stable.

Infarctus du myocarde chez des patients ayant un dysfonctionne­menthépatique

L'efficacité et la tolérance de ZOFENOPRIL MYLAN en cas d'infarctus dumyocarde chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique n'ont pas étéétablies. C'est pourquoi ce médicament ne doit pas être utilisé chez cespatients.

Sujets âgés

ZOFENOPRIL MYLAN doit être utilisé avec précaution en cas d'infarctus dumyocarde chez les sujets de plus de 75 ans ou plus.

Hypertension rénovasculaire

Sous traitement par IEC, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est augmenté chez les patients présentant une hypertensionré­novasculaire et une sténose bilatérale de l'artère rénale préexistanteou une sténose de l'artère sur un rein unique. Le traitement par diurétiquespeut être un facteur favorisant. La perte de la fonction rénale peut seproduire avec uniquement des changements modérés de la créatininémie, mêmechez les patients ayant une sténose unilatérale de l'artère rénale. S'il estconsidéré comme absolument nécessaire, le traitement avec zofénopril peutdébuter à l'hôpital sous surveillance médicale étroite avec des dosesfaibles et une adaptation posologique prudente. Le traitement par diurétiquesdoit être interrompu temporairement lors de l'instauration du traitement parZOFENOPRIL MYLAN et la fonction rénale sera surveillée attentivement durantles premières semaines de traitement.

Insuffisance rénale

ZOFENOPRIL MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantune insuffisance rénale, car ils requièrent des doses réduites. Unesurveillance étroite de la fonction rénale doit être réalisée, sinécessaire, durant le traitement. Une insuffisance rénale a été rapportéeen association avec les IEC, principalement chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y comprisune sténose de l'artère rénale. Chez certains patients sans pathologierénale sous-jacente apparente, une augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine peut survenir, particulièrement quand un diurétiqueest donné de façon concomitante. Une diminution de la posologie des IEC et/ouun arrêt du traitement par les diurétiques peuvent être nécessaires. Il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale durant les premièressemaines de traitement.

L'efficacité et la sécurité de ZOFENOPRIL MYLAN dans l'infarctus dumyocarde chez des patients ayant une insuffisance rénale n'ont pas étéétablies. Ainsi, en cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique ≥2,1 mg/dl et protéinurie ≥ 500 mg/jour) associée à un infarctus dumyocarde, ZOFENOPRIL MYLAN ne doit pas être utilisé.

Dialyse rénale

Les patients dialysés utilisant des membranes de haut flux enpolyacrylonitrile (par exemple, AN 69) et traités par inhibiteurs de l'enzymede conversion peuvent développer des réactions anaphylactoïdes telles quegonflement facial, rougeur, hypotension et dyspnée dès les premières minutesde l'hémodialyse. Il est recommandé d'utiliser des membranes alternatives ouun médicament antihypertenseur alternatif.

L'efficacité et la sécurité de ZOFENOPRIL MYLAN dans l'infarctus dumyocarde chez des patients hémodialysés n'ont pas été établies. Ainsi, chezces patients, ce médicament ne doit pas être utilisé.

Aphérèse des LDL

Les patients traités par IEC lors d'aphérèses des LDL avec du sulfate dedextrane peuvent développer des réactions anaphylactoïdes similaires àcelles des patients sous hémodialyse utilisant des membranes de haut flux (voirau-dessus). Il est recommandé d'utiliser chez ces patients un agent appartenantà une autre classe d'antihyperten­seurs.

Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation ou après piqûresd'insectes

Rarement, les patients recevant des IEC lors d'un traitement dedésensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptères) ou après piqûred'insectes ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellemen­tmortelles. Chez ces patients, ces réactions ont été évitées en suspendanttran­sitoirement le traitement par IEC mais elles sont réapparues à la suite dela ré-administration par inadvertance du médicament. Ainsi, la prudence estrecommandée chez les patients traités par IEC et suivant des traitements dedésensibili­sation.

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données concernant l'administration de ZOFENOPRIL MYLANchez des transplantés rénaux récents.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Ainsi, l'utilisation de ce produitn'est pas recommandée.

Hypersensibili­té/Angio-œdème

L’association de zofénopril avec le sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubrique 4.3).Le sacubitril/val­sartan ne doit pas être instauré pendant les 36 heures quisuivent la dernière dose de traitement par zofénopril. En cas d’arrêt dutraitement par sacubitril/val­sartan, le traitement par zofénopril ne doit pasêtre instauré pendant les 36 heures qui suivent la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'utilisation concomitanted'au­tres inhibiteurs de la NEP (p. ex. racécadotril) et des IEC peut égalementaugmenter le risque d'angio-œdème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, il estnécessaire d’évaluer rigoureusement le rapport risque/bénéfice avantd’instaurer un traitement par des inhibiteurs de la NEP (p. ex. racécadotril)chez les patients sous zofénopril.

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx peut se produire chez les patientstraités par les IEC et plus particulièrement au cours des premières semainesde traitement. Cependant, dans de rares cas, un angio-œdème sévère peut seproduire après un traitement prolongé par IEC. Le traitement par IEC doitêtre interrompu immédiatement et remplacé par un agent appartenant à uneautre classe.

L'angio-œdème mettant en jeu la langue, la glotte ou le larynx peut êtrefatal. Un traitement d'urgence doit être administré incluant, mais pasnécessairement limité à, une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1 000(0,3 à 0,5 ml) ou une solution d'adrénaline en intraveineuse lente à1 mg/ml (qui peut être diluée selon les recommandations) avec unesurveillance de l'ECG et de la tension artérielle. Le patient doit êtrehospitalisé et surveillé pendant au moins 12 à 24 heures et il ne doit passortir tant qu'il n'y a pas disparition complète des symptômes.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue se manifeste, sansdétresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une surveillance car letraitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérerinsuf­fisant.

Les IEC entraînent un plus fort taux d'angio-œdèmes chez les patientsnoirs que chez les autres patients.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdèmes non liés à untraitement par IEC peuvent présenter un risque accru de développer unangio-œdème lors de l'administration d'un IEC (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angio-œdème (par exemple, gonflement des voies respiratoires ou dela langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Toux

Durant le traitement avec ZOFENOPRIL MYLAN, une toux sèche et non productivea été rapportée. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induitepar les IEC doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel dela toux.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholéstatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois)la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevantdes IEC et qui développent un ictère ou des élévations importantes desenzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et faire l'objet d'unsuivi médical approprié.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut se produire durant le traitement par les IEC.

Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent ceuxatteints d'insuffisance rénale, de diabète sucré, d’hypoaldosté­ronismeou ceux recevant de manière concomitante des diurétiques épargneurs depotassium, des compléments potassiques ou des substituts contenant des sels depotassium ; ou ceux recevant en association d'autres substances activesaugmentant la kaliémie (par exemple : héparine, co-trimoxazole égalementdénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole). Si un traitement concomitant parces agents doit être instauré, ils doivent être utilisés avec unesurveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.5).

Chirurgie/Anes­thésie

Les IEC peuvent conduire à une hypotension ou même à un choc hypotensifchez les patients qui subissent une intervention majeure ou durantl'anesthésie, car ils peuvent bloquer la formation d'angiotensine II secondaireà la libération compensatoire de rénine. S'il n'est pas possible de renonceraux IEC, les volumes intravasculaire et plasmatique doivent être suivisrigoure­usement.

Sténose des valves aortique et mitrale/Cardi­omyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant une sténose mitrale et une obstruction de la voie d'éjection duventricule gauche.

Neutropénie/A­granulocytose

Des neutropénies/a­granulocytoses, thrombocytopénies et anémies ont étérapportées chez les patients recevant des IEC. Le risque de neutropénieparaît être lié à la posologie et au type d’IEC et est dépendant dustatut clinique du patient. Cela se voit rarement chez les patients neprésentant pas de complication mais pourrait se produire chez les patientsinsuf­fisants rénaux, spécialement en cas d'association avec des collagénosesvas­culaires (telles que lupus érythémateux disséminé, sclérodermie) et destraitements avec des agents immunosuppresseurs, le traitement par allopurinol ouprocaïnamide, ou une association de ces facteurs de complication. Certainspatients développent des infections graves qui, dans certains cas, nerépondent pas aux traitements antibiotiques intensifs.

Si le zofénopril est utilisé chez ces patients, il est recommandé deréaliser une numération-formule leucocytaire avant le traitement, puis toutesles 2 semaines durant les 3 premiers mois de traitement par zofénopril, etrégulièrement par la suite. Durant le traitement, tous les patients doiventrecevoir la consigne de signaler tout signe d'infection (par exemple, mal degorge, fièvre) et une numération-formule leucocytaire doit être pratiquée lecas échéant. Le zofénopril et les autres traitements concomitants (voirrubrique 4.5) doivent être arrêtés si une neutropénie (neutrophiles <1 000/mm3) est détectée ou suspectée.

Cela est réversible après l'arrêt du traitement par les IEC.

Psoriasis

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteintsde psoriasis.

Protéinurie

Une protéinurie peut se produire particulièrement chez les patients avecune insuffisance rénale ou avec des doses relativement élevées d'IEC. Uneestimation de la protéinurie (test bandelette sur la première urine du matin)doit être réalisée chez les patients avec une néphropathie préexistante,avant le traitement, et régulièrement par la suite.

Patients diabétiques

La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patientsdiabétiques déjà traités par antidiabétiques oraux ou insuline, durant lepremier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'association du lithium avec ZOFENOPRIL MYLAN est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme les autres IEC, le zofénopril peut être moins efficace dans la baissede la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients.

Les IEC entraînent un plus fort taux d'angio-œdèmes chez les patientsnoirs que chez les autres patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une thérapie par double blocage est considérée commeabsolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,des électrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs de la NEP

L'association de zofénopril avec le sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée, car l'inhibition concomitante de la néprilysine (NEP) et del'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Le sacubitril/val­sartan nedoit pas être commencé dans les 36 heures qui suivent la dernière dose dutraitement par zofénopril. Le traitement par zofénopril ne doit pas êtrecommencé dans les 36 heures qui suivent la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’association avec autresinhibiteurs de la NEP (p. ex. racécadotril) et du zofénopril peut égalementaugmenter le risque d'angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques hyperkaliémiants ou suppléments potassiques.

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargnant le potassium tels que spironolactone, triamtérène, ouamiloride, les suppléments potassiques ou les substituts contenant des sels depotassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Siune utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémiedo­cumentée, ils devront être utilisés avec précaution et contrôle fréquentde la kaliémie et de l'ECG (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)

Un traitement antérieur par de hautes doses de diurétiques peut conduire àune déplétion volumique et un risque d'hypotension à l'instauration dutraitement par zofénopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotensifs peuventêtre réduits à l'arrêt des diurétiques, par l’augmentation du volume oude l’apport en sel ou par l'initiation du traitement par zofénopril àfaible dose.

+ Lithium

Des hausses réversibles de la concentration sérique et de la toxicité dulithium ont été rapportées durant l'administration concomitante des IEC avecle lithium. L'utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques peutaccroître la toxicité du lithium et potentialiser le risque déjà augmentépar l'administration des IEC.

Ainsi, l'association de ZOFENOPRIL MYLAN avec le lithium n'est pasrecommandée et la lithiémie doit être surveillée étroitement si uneassociation est nécessaire.

+ Or

Des réactions telles que celles observées avec les dérivés nitrés(symptômes à type de vasodilatation incluant flush, nausées, tremblements ethypotensions, qui peuvent être très sévères) suite à l'injection d'or (parexemple, l'aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemmentchez les patients traités par IEC.

+ Produits anesthésiques

Les IEC peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de certains produitsanesthé­siques.

+ Stupéfiants/An­tidépresseurstri­cycliques/Antip­sychotiques/Bar­bituriques

Une hypotension orthostatique peut se produire.

+ Autres agents antihypertenseurs (tels que β-bloquants, α-bloquants,anta­gonistes calciques)

Une addition ou une potentialisation des effets hypotensifs peut se produire.Le traitement par la trinitrine et autres dérivés nitrés, ou les autresvasodila­tateurs, doit être envisagé avec précaution.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et la diminution de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Cimétidine

Peut potentialiser le risque d'hypotension.

+ Ciclosporine

Risque accru de dysfonctionnement rénal quand les IEC sont utiliséssimul­tanément.

+ Allopurinol, médicaments cytostatiques ou immunosuppres­seurs,corticos­téroïdes systémiques ou procaïnamide

Risque augmenté de réactions d'hypersensibilité quand les IEC sontutilisés simultanément. L’administration concomitante avec des IEC peutmener à une augmentation du risque de leucopénie.

+ Antidiabétiques

Rarement, les IEC peuvent potentialiser les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux tels que les sulfamides, chez lessujets diabétiques. Le cas échéant, il peut s'avérer nécessaire de diminuerla posologie des antidiabétiques quand les IEC sont utiliséssimul­tanément.

+ Hémodialyse utilisant des membranes de haute perméabilité

Augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes quand les IEC sontutilisés simultanément.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (incluant l'aspirine ≥3 g/jour)

L'administration d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Deplus, il a été décrit un effet additif sous AINS et IEC sur l'augmentation dela kaliémie alors que la fonction rénale peut être diminuée. Ces effets sonten principe réversibles et apparaissent particulièrement chez les patientsavec une fonction rénale altérée. Rarement, une insuffisance rénale aiguëpeut survenir, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale estaltérée, tels que les sujets âgés ou déshydratés.

+ Antiacides

Réduisent la biodisponibilité des IEC.

+ Sympathomimétiques

Peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC ; un suivi étroit despatients doit être réalisé pour s'assurer que l'effet recherché estobtenu.

+ Nourriture

Peut réduire la vitesse mais pas l'importance de l'absorption du zofénoprilcalcium.

Informations complémentaires

Des données cliniques étudiant directement l'interaction du zofénoprilavec d'autres médicaments métabolisés par les enzymes CYP ne sont pasdisponibles. Cependant, des études de métabolisme in vitro avec le zofénoprilont démontré qu'il n'existait pas d'interactions potentielles avec lesmédicaments métabolisés par les enzymes CYP.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité dans l’espèce humaine (diminutionde la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne)et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographieafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés afin derepérer une éventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation duzofénopril au cours de l'allaitement, ZOFENOPRIL MYLAN est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du zofénopril sur l'aptitude à conduire des véhicules n'ont pasété étudiés. Il doit être rappelé aux conducteurs de véhicules et auxutilisateurs de machines qu'occasionne­llement une somnolence, des vertiges ouune lassitude peuvent se produire.

4.8. Effets indésirables

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont étérapportés lors des études cliniques chez des patients traités parZOFENOPRIL MY­LAN.

Les fréquences des effets indésirables ont été classées par systèmeclasse/or­gane et en fonction de leur fréquence selon la conventionsui­vante :

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquents (≥ 1/1 000, ≤ 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000) ;très rares (≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été observés en association avec untraitement par IEC :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez quelques patients une agranulocytose et une pancytopénie peuventsurvenir.

Il a été rapporté des cas d'anémie hémolytique chez les patients quiprésentent une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares, hypoglycémies.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée, sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique.

Affections psychiatriques

Rarement, dépression, humeur modifiées, troubles du sommeil, étatconfusionnel.

Affections du système nerveux

Occasionnellement, paresthésie, dysgueusie, trouble de l'équilibre.

Affections oculaires

Rarement, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rarement, acouphènes.

Affections cardiaques

Des cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, angor, infarctus dumyocarde ont été rapportés avec les IEC en association avec unehypotension.

Affections vasculaires

Une hypotension sévère s'est produite après l'instauration oul'augmentation du traitement. Cela se produit particulièrement chez des groupesà risques (voir rubrique 4.4). En association avec l'hypotension, dessymptômes comme des vertiges, une sensation de faiblesse, des troubles visuels,rarement avec troubles de la conscience (syncope) peuvent se produire.

Rarement, un flush peut survenir.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement, dyspnée, sinusite, rhinite, glossite, bronchite et bronchospasmeont été rapportés. Les IEC ont été impliqués dans la survenue d'un œdèmeangioneu­rotique chez un petit nombre de patients impliquant le visage et lestissus oropharyngés. Dans quelques cas isolés, les œdèmes angioneurotiqu­esimpliquant les voies aériennes supérieures ont provoqué une obstructionfatale des voies aériennes.

Affections gastro-intestinales

Occasionnellement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation et bouchesèche peuvent survenir. Des cas isolés de pancréatite et d'occlusionin­testinale (iléus) ont été décrits en association avec les IEC.

Très rares, cas d'angioœdème de l'intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Des cas isolés d'ictère choléstatique, d'hépatite, ont été rapportéssous IEC.

Peau et affections du tissu sous-cutané

Occasionnellement des réactions allergiques ou d'hypersensibilité peuventse produire comme prurit, urticaire, érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption de type psoriasique,a­lopécie. Ces réactions peuvent s'accompagner de fièvre, myalgie, arthralgie,éo­sinophilie et/ou augmentation du taux d'anticorps antinucléaires.

Rarement, des hyperhydroses peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnellement, des myalgies peuvent se produire.

Affections du rein et des voies urinaires

Une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisancerénale aiguë a été rapportée (voir rubrique 4.4).

Rarement, des troubles mictionnels peuvent survenir.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rarement, une dysfonction érectile peut survenir.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rarement, œdème périphérique et douleur thoracique.

Investigations

Augmentation de l'urée et de la créatinine sanguine, réversible àl'arrêt du traitement, particulièrement en cas d'insuffisance rénale,d'insuf­fisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire.

Chez certains patients, des diminutions de l'hémoglobine, de l'hématocrite,des plaquettes et des globules blancs ont été rapportées. Des augmentationsdes enzymes hépatiques et de la bilirubine sériques ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage sont une hypotension sévère, avec choc,stupeur, bradycardie, perturbation électrolytique et insuffisance rénale.

En cas de surdosage, les patients doivent être gardés sous surveillanceétroite de préférence dans une unité de soins intensifs. Les taux sanguinsd'élec­trolytes et de créatinine doivent être suivis fréquemment. Les mesuresthérape­utiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Sil'ingestion est récente, des mesures pour prévenir l'absorption comme lelavage gastrique, l'administration d'adsorbants et de sulfate de sodium peuventêtre instaurées. Si une hypotension survient, le patient doit être placé endécubitus et l’utilisation judicieuse d’une expansion volumique et/oud’un traitement avec de l'angiotensine II doit être envisagées. Bradycardieou réactions vagales importantes doivent être traitées par administration­d'atropine. L'utilisation d'un pacemaker peut être envisagée. Les IEC peuventêtre éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. L'utilisation demembranes polyacrylonitrile à haute perméabilité doit être évitée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine, inhibiteurs de conversion de l'angiotensine, nonassociés, code ATC : C09AA15.

Les effets bénéfiques de ZOFENOPRIL MYLAN dans l'hypertension et à laphase aiguë de l'infarctus du myocarde paraissent résulter principalement del'inhibition dans le plasma du système rénine-angiotensine-aldostérone.L'in­hibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (Ki 0,4 nM dans lespoumons de lapins pour le sel d'arginine de zofénoprilate) conduit à unediminution de l'angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une diminutionde l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.Bien que cette dernière soit faible, de légères augmentations de laconcentration sérique de potassium peuvent se produire, en parallèle avec laperte de sodium et de liquide. L'arrêt du feed-back négatif de l'angiotensineII sur les sécrétions de rénine conduit à une augmentation de l'activitéplas­matique de la rénine. L'activité plasmatique de l'enzyme de conversion del'angiotensine est supprimée de 53,4 % et 74,4 %, 24 heures aprèsl'adminis­tration d'une dose unique de 30 et de 60 mg de zofénopril calciumrespec­tivement.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à uneaugmentation de l'activité du système kinine-kallicréine local et circulant,ce qui contribue à une vasodilatation périphérique par activation du systèmeprosta­glandine. Il est possible que ce mécanisme soit impliqué dans les effetshypotenseurs du zofénopril calcium et soit responsable de certains effetssecondaires.

Chez les patients hypertendus, l'administration de ZOFENOPRIL MYLAN conduità une réduction environ équivalente de la tension artérielle en décubituset en orthostatisme sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque.La résistance vasculaire systémique moyenne a tendance à diminuer aprèsl'adminis­tration de ZOFENOPRIL MYLAN.

Chez certains patients, l'obtention de la réduction optimale de la pressionartérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L'effetantihy­pertenseur est maintenu pendant le traitement à long terme.

Un arrêt brutal du traitement n'a pas été associé à une rapideaugmentation de la pression artérielle. Actuellement, il n'existe pas dedonnées de morbidité et de mortalité du zofénopril chez les patientshyper­tendus.

Bien que l'effet antihypertenseur ait été observé quelle que soitl'origine ethnique, les patients noirs hypertendus (en général populationhyper­tensive avec de faibles taux de rénine) ont une réponse en moyenne plusfaible à une monothérapie par les IEC que les autres patients. Cettedifférence disparaît quand un diurétique est ajouté.

L'effet clinique résultant de l'utilisation précoce de ZOFENOPRIL MYLANdans les suites de l'infarctus du myocarde peut être lié à plusieurs facteurscomme la réduction des taux plasmatiques d'angiotensine II (limitant ainsi leprocessus de remaniement ventriculaire qui peut influencer négativement lepronostic vital du patient ayant un infarctus) et l'augmentation desconcentrations plasmatiques et tissulaires des substances vasodilatatri­ces(système prostaglandines-kinine).

Un essai clinique randomisé, contrôlé, zofénopril versus placebo a étéréalisé chez 1 556 patients ayant un infarctus du myocarde de localisationan­térieure et n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique. Le traitementétait commencé dans les 24 heures et continué pendant 6 semaines.L'in­cidence du critère principal combiné (insuffisance cardiaque sévèreet/ou décès à 6 semaines) était diminuée dans le groupe de patientstraités par zofénopril (zofénopril 7,1 %, placebo 10,6 %). À un an, letaux de survie était amélioré dans le groupe zofénopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le zofénopril calcium est une prodrogue, la forme active étant le composésulfhydryle libre, zofénoprilate, résultant d'une hydrolyse thio-ester.

Le zofénopril calcium est rapidement et complètement absorbé par voieorale ; il est transformé en quasi-totalité en zofénoprilate, dont le picplasmatique est atteint 1,5 heure après l'administration orale de zofénopril.La cinétique après dose unique est linéaire entre 10 et 80 mg dezofénopril calcium et aucune accumulation ne se produit après l'administrationde 15 à 60 mg de zofénopril calcium pendant 3 semaines. La présence denourriture dans le tractus gastro-duodénal réduit la vitesse mais pas laquantité absorbée et l'ASC du zofénoprilate est quasiment identique à jeunou après la prise d'aliments.

Approximativement 88 % de la radioactivité circulante mesurée ex-vivo,suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcium radio-marqué, estliée aux protéines plasmatiques et le volume de distribution à l’étatd’équilibre est de 96 litres.

Huit métabolites, correspondant à 76 % de la radioactivité urinaire, ontété identifiés dans les urines humaines suite à l'administration d'une dosede zofénopril calcium radio-marqué. Le principal métabolite est lezofénoprilate (22 %), qui est ensuite métabolisé par plusieurs voiesincluant la glucuro-conjugaison (17 %), cyclisation et glucuro-conjugaison(13 %), la cystéine conjugaison (9 %) et la S-méthylation du groupementthiol (8 %). La demi-vie du zofénoprilate est de 5,5 heures et sa clairancecorporelle totale est de 1 300 ml/min après administration orale dezofénopril calcium.

Le zofénoprilate radio-marqué administré par voie intraveineuse estéliminé par les urines (76 %) et les fèces (16 %), alors qu'après uneadministration orale de zofénopril calcium radio-marqué, on retrouverespec­tivement 69 % et 26 % de la radioactivité dans les urines et dans lesfèces respectivement, ce qui indique deux voies d'élimination (foieet rein).

Autres populations particulières

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Chez le sujet âgé, l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire quandla fonction rénale est normale.

Pharmacocinétique en cas de dysfonctionnement rénal

Basé sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques clés duzofénoprilate mesurés après administration orale de zofénopril calciumradio-marqué, les patients ayant une anomalie rénale modérée (45 ml/min< clairance de la créatinine < 90 ml/min) éliminent le zofénopril del’organisme à la même vitesse que les sujets normaux (clairance de lacréatinine > 90 ml/min).

Chez les patients ayant une anomalie rénale modérée à sévère (7 à44 ml/min), la vitesse d'élimination est réduite d'environ 50 % par rapportà la normale. Cela indique que chez ces patients la dose de départ usuelle dezofénopril doit être réduite de moitié.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse oudialyse péritonéale, la vitesse d'élimination est réduite à 25 % de lavitesse normale. Cela indique que, chez ces patients, la dose de départ doitêtre le quart de la dose de départ usuelle de zofénopril.

Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques

Chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré ayantreçu une dose unique de zofénopril calcium radio-marqué, les valeurs des Cmaxet Tmax du zofénoprilate étaient similaires à celles des sujets normaux.Cependant, les valeurs des ASC retrouvées chez les patients cirrhotiquesétaient doublées par rapport à celles des sujets normaux, indiquant que ladose initiale de ZOFENOPRIL MYLAN chez les patients avec dysfonctionne­menthépatique léger à modéré doit être réduite de moitié par rapport auxsujets à fonction hépatique normale.

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur le zofénopril et lezofénoprilate chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère,ainsi le zofénopril est contre-indiqué chez ce type de patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité répétée après administration orale qui ontété conduites chez trois espèces de mammifères, la plupart des effetsreliés au traitement étaient ceux habituellement rencontrés pour les IEC. Ceschangements incluaient une diminution des paramètres érythrocytaires, uneaugmentation de l'urée sérique, une diminution de la masse cardiaque et unehyperplasie des cellules juxta-glomérulaires, qui se produisent à des dosesplus élevées que les doses maximales recommandées chez l'Homme. Dans uneétude de toxicité répétée après administration orale chez le chien, unedyscrasie sanguine spécifique à l’espèce liée à une réactionimmuno­logique est apparue à forte dose.

Aucune différence significative dans l'activité des enzymes à cytochromeP450 n'a été observée dans l'étude de toxicologie à doses répétées parvoie orale chez le singe pendant 1 an.

Dans les études de toxicité sur la reproduction, le zofénopril a engendréune diminution dose-dépendante de la vitesse de croissance de la descendance,une néphrotoxicité et une viabilité post-natale réduite pour des dosescomprises entre 90 et 270 mg/kg pour la génération F1. Le traitement par lezofénopril durant la grossesse a causé une toxicité fœtale etdéveloppementale dans la descendance chez le rat et également une embryo- etune fœtotoxicité chez le lapin mais seulement pour des dosesmaternoto­xiques.

Les études de génotoxicité ont montré que le zofénopril n'était pasmutagène ni clastogène.

Les études de cancérogenèse conduites chez la souris et le rat n'ont pasrévélé de carcinogénicité. Une augmentation de l'incidence de l'atrophietes­ticulaire s'est produite uniquement dans les études chez la souris, lasignification clinique de celle-ci étant inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline

Amidon prégélatinisé (maïs)

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture (pour les flacons PEHD avec bouchon PP) :30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

500 comprimés en flacons (PEHD) avec bouchon (PP) (conditionnemen­thospitalier).

Boîtes de 7, 12, 14, 28, 30, 56, 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 505 8 2 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 506 4 3 : 12 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 507 0 4 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 508 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 509 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 510 1 5 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 419 511 8 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 580 425 2 2 : 500 comprimés en flacons (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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