ZOLADEX 3,6 mg, implant en seringue préremplie pour voie sous-cutanée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOLADEX 3,6 mg, implant en seringue préremplie pour voie sous-cutanée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Goséréline base.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,6 mg

(Sous forme d'acétate de goséréline)

Pour un implant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Implant en seringue préremplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Zoladex est indiqué chez les adultes dans le :

· Traitement du cancer de la prostate métastasé.

· Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquentque le patient n'a pas reçu antérieurement de traitement hormonal.

· Traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de laprostate localement avancé (stade T3 -T4 de la classification TNM ou stade C dela classification A­UA).

· Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femmepréménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne estnécessaire.

Remarque : Ce médicament n'est en aucune façon le traitement adjuvant ducancer du sein non métastasé.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des précautions doivent être prises lors de l’injection de Zoladex3,6 mg dans la paroi abdominale antérieure du fait de la proximité del’artère épigastrique inférieure sous-jacente et de ses branches.

Une prudence particulière doit être observée lors de l’administration deZoladex 3,6 mg chez les patients ayant un IMC bas et/ou recevant un traitementanti­coagulant (voir rubrique 4.4).

Pour une administration correcte, se reporter au schéma du moded'adminis­tration inséré dans la boite.

Cancer du sein et de la prostate :

Un implant d'acétate de goséréline, dosé à 3,6 mg, sera injecté parvoie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure, tous les 28 jours.

Dans l'indication : « traitement adjuvant à la radiothérapie externe dansle cancer de la prostate localement avancé », la durée de l'hormonothéra­pieest fixée à 3 ans.

Avant l'injection, il convient de s'assurer qu'une partie de l'implant estvisible dans la fenêtre de la seringue.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

Le piston ne doit pas être enlevé lorsque l'aiguille est en place et il estindispensable de le pousser à fond pour injecter l'implant dans le tissusous-cutané.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à l’un des composants de l’implant.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de Zoladex 3,6 mg n’est pas indiquée chez l’enfant carla sécurité d’emploi et l’efficacité de ce produit n’ont pas étéétablies pour ce groupe de patients.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peutêtre sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que lagoséréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Des lésions au site d’injection ont été rapportées avec Zoladex 3,6 mgincluant des douleurs, des hématomes, des hémorragies, et des lésionsvasculaires. Une surveillance des patients présentant des signes ou symptômesd’hé­morragie abdominale doit être réalisée. Dans de très rares cas, deserreurs d’administration ont provoqué une lésion vasculaire et un chochémorragique nécessitant des transfusions sanguines et une interventionchi­rurgicale. Une prudence particulière doit être observée lors del’administration de Zoladex 3,6 mg chez les patients ayant un IMC bas et/ourecevant un traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2).

Le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lesmédecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque en prenant en compte lerisque de torsade de pointes avant d’initier Zoladex.

Le traitement par Zoladex peut donner des réactions positives aux testsanti-dopage.

Chez l’homme :

L’utilisation de Zoladex 3,6 mg chez les hommes présentant un risqueparticulier d’obstruction de l’uretère ou de compression de la moelleépinière doit être envisagée avec prudence et ces patients doivent êtreétroitement surveillés pendant le premier mois de traitement.

L’utilisation initiale d’un anti-androgène (par ex. acétate decyprotérone 300 mg par jour pendant trois jours avant et trois semaines aprèsle début du traitement par Zoladex) doit être envisagée à l’instaurationd’un traitement par analogue de la LHRH, car il a été rapporté qu’ilprévient les séquelles éventuelles de l’augmentation initiale de latestostérone sérique. En présence d’une compression de la moelle épinièreou d’une insuffisance rénale due à une obstruction de l’uretère, untraitement standard spécifique de ces complications doit être instauré.

L’utilisation d’agonistes de la LHRH peut entraîner une diminution de ladensité minérale osseuse. Les données préliminaires obtenues chez l’hommeindiquent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association avec unagoniste de la LHRH pourrait réduire la perte de densité minéraleosseuse.

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients présentant desfacteurs supplémentaires de risque d’ostéoporose (par ex. consommationex­cessive chronique d'alcool, tabagisme, traitement au long court par desanticonvul­sivants ou des corticoïdes, antécédent familiald'osté­oporose).

Des troubles de l’humeur, y compris dépression, ont été rapportés. Lespatients dépressifs et les patients hypertendus doivent être soigneusementsur­veillés.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommesrecevant des agonistes de la LHRH. Elle peut se manifester sous la forme d’undiabète ou, chez les patients ayant déjà un diabète sucré, par une perte dela maîtrise de la glycémie. On doit donc envisager de surveiller laglycémie.

Une augmentation des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus dumyocarde a été observée lors d’une étude épidémiologique chez lespatients traités par agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaît augmenté lors de l’association d’agonistes dela LHRH et d’anti-androgènes.

Des mesures de surveillance ciblées sur les facteurs de risquescardio­vasculaires sont nécessaires. Chez les patients présentant ces facteursde risque et/ou une pathologie cardiovasculaire préexistante, une prise encharge et un traitement des facteurs de risques est nécessaire. VoirRubrique 4.8.

Chez la femme :

Cancer du sein

Diminution de la densité minérale osseuse.

L’utilisation d’agonistes de la LHRH peut entraîner une diminution de ladensité minérale osseuse. Après deux ans de traitement pour un cancer du seinprécoce, la perte moyenne de densité minérale osseuse a été de 6,2 % et11,5 % au niveau du col du fémur et de la colonne lombaire respectivement. Ila été montré que cette perte est en partie réversible, au cours du suiviaprès un an sans traitement, avec une récupération de 3,4 % et 6,4 %comparati­vement à l’inclusion au niveau du col du fémur et de la colonnelombaire respectivement, bien que cette récupération soit fondée sur desdonnées très limitées.

Pour la majorité des femmes, les données actuellement disponiblessug­gèrent qu’une récupération de la perte osseuse survient aprèsl’arrêt du traitement.

Des données préliminaires suggèrent que l’utilisation de Zoladex enassociation avec le tamoxifène chez les patientes atteintes d’un cancer dusein pourrait réduire la déminéralisation osseuse.

Hémorragie de privation

Au début du traitement par Zoladex, certaines femmes peuvent présenter unehémorragie vaginale de durée et d’intensité variables. Ces hémorragiesva­ginales surviennent généralement au cours du premier mois suivant le débutdu traitement. Une telle hémorragie correspond probablement à une hémorragiede privation d’estrogène et devrait s’arrêter spontanément. Si ellepersiste, il faudra en rechercher la cause.

L’utilisation de Zoladex pourrait entraîner une augmentation de larésistance cervicale ; il convient donc d’être prudent lors de la dilatationdu col de l’utérus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception non hormonales pendant le traitement par Zoladex et jusqu’aurétablis­sement des règles après l’arrêt du traitement par Zoladex.

Des troubles de l’humeur, y compris dépression, ont été rapportés. Lespatientes dépressives et les patientes hypertendues doivent être soigneusementsur­veillées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etant donné que le traitement par suppression androgénique peut entraînerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de Zoladexavec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicamentspouvant induire des torsades de pointes tels que les médicamentsan­tiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classeIII (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, lamoxifloxacine, les antipsychotiques, etc… doit être évaluée avecprécaution (voir rubrique 4.4)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Zoladex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car l’utilisationin­tercurrente d’agonistes de la LHRH est associée à un risque théoriqued’avor­tement ou d’anomalie fœtale.

Avant le traitement, les femmes potentiellement fertiles doivent êtresoigneusement examinées afin d’exclure toute grossesse. Des méthodes decontraception non hormonales doivent être utilisées pendant le traitementjusqu’au rétablissement des règles.

Zoladex ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Zoladex 3,6 mg n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les catégories de fréquences suivantes sont basées sur tous les effetsindésirables provenant des études cliniques, des étudespost-commercialisation et des rapports spontanés.

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Tableau : Réactions indésirables médicamenteuses à Zoladex 3,6 mgprésentées par classe de système d’organe MedDRA

a Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez leshommes recevant des agonistes de la LHRH. Elle peut se manifester sous la formed’un diabète ou, chez les patients ayant déjà un diabète sucré, par uneperte de la maîtrise de la glycémie.

b Effets pharmacologiques qui ne nécessitent que rarement l’arrêt dutraitement. Les bouffées de chaleur et sueurs peuvent continuer aprèsl’arrêt du traitement par Zoladex.

c Peuvent se manifester sous forme d’une hypotension ou d’unehypertension et sont parfois observées chez les patients ayant reçu de lagoséréline. Ces modifications sont habituellement transitoires, disparaissantpen­dant le traitement ou après l’arrêt du traitement par la goséréline.Dans de rares cas, ces modifications ont été suffisamment importantes pournécessiter une intervention médicale, notamment l’arrêt du traitement pargoséréline.

d Généralement léger, régressant souvent sans nécessiter l’arrêt dutraitement.

e Initialement, les patients atteints de cancer de la prostate pourrontressentir une augmentation temporaire des douleurs osseuses pouvant être priseen charge par un traitement symptomatique.

f Une augmentation des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus dumyocarde a été observée lors d’une étude épidémiologique chez lespatients traités par agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaît augmenté lors de l’association d’agonistes dela LHRH et d’anti-androgènes.

g Une perte des cheveux a été rapportée chez les femmes. Elle esthabituellement légère mais peut être sévère dans certains cas.

h Particulièrement perte des poils au niveau du corps, ce qui est un effetattendu de la baisse des taux d’androgènes.

i L’apparition d’acné a généralement été observée le mois suivantle début de traitement par goséréline.

Expérience post-commercialisation

Un petit nombre de cas de modification de la numération formule sanguine, dedysfonction hépatique, d’embolie pulmonaire et de pneumonie interstitielle aété rapporté lors de l’utilisation de Zoladex.

En début de traitement, les patientes atteintes de cancer du sein pourraientressentir une intensification temporaire des signes et des symptômes pouvantêtre prise en charge par un traitement symptomatique.

Rarement, des patientes atteintes de cancer du sein métastasé ontdéveloppé une hypercalcémie lors de l’instauration du traitement. Ilconvient d’exclure l’hypercalcémie en présence de signes évocateurs (parex. soif, etc.).

Rarement, certaines femmes entrent en ménopause pendant le traitement parles analogues de la LHRH et leurs règles ne reviennent pas à l’arrêt dutraitement. Il n’est pas déterminé s’il s’agit d’un effet dutraitement par Zoladex ou d’une conséquence de leurs étatsgynécolo­giques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience en matière de surdosage est limitée chez l’Homme. Dansdes cas où Zoladex a été administré avant la date prévue, ou lorsqu’unedose de goséréline plus importante que la dose prévue a été administrée,aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé. Lestests réalisés chez l’animal suggèrent que, à des doses plus élevées degoséréline, aucun autre effet que les effets thérapeutiques voulus sur lesconcentrations d’hormones sexuelles et l’appareil reproducteur ne seravisible. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE l'HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINE, code ATC : L02AE03

La goséréline est un décapeptide de synthèse analogue agoniste de laLH-RH naturelle.

L'administration chronique d'acétate de goséréline entraîne, aprèsenviron trois semaines, une forte réduction des taux de LH hypophysaire et destaux de testostérone plasmatique au niveau habituellement observé chez leshommes ayant subi une castration chirurgicale.

Celle-ci est maintenue pendant toute la durée du traitement.

Chez l'homme, à l'instauration du traitement par l'acétate de goséréline,la stimulation initiale de la sécrétion de LH entraîne une élévationtran­sitoire de la testostérone plasmatique.

Cependant, en une semaine, la concentration plasmatique de testostéroneretombe à son niveau initial.

Chez la femme, une stimulation initiale de la sécrétion de LH, FSH etd'estradiol est également observée.

Les concentrations plasmatiques de l'estradiol chutent 21 jours environaprès la première injection et restent à un niveau comparable à celuiobservé chez les femmes ménopausées lorsque le traitement est administrétoutes les 4 semaines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La goséréline a une demi-vie sérique d'élimination de 7 heures environchez les patients atteints d'un cancer de la prostate et de 2 à 4 heures chezles sujets ayant une fonction rénale normale (la LH-RH naturelle a une demi-viede 13 minutes).

La demi-vie de la goséréline augmente chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale jusqu'à 12 heures environ.

Chez l'insuffisant hépatique, les concentrations maximales et les aires souscourbes sont significativement plus élevées par rapport au sujet sain.

La formulation implant de l'acétate de goséréline libère le principeactif de façon continue, le pic de concentration sérique survenant 2 semainesenviron après l'administration.

Il n'est pas observé d'accumulation lorsque l'implant est administré toutesles 4 semaines

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors de l'administration à long terme, on a observé une augmentation del'incidence des tumeurs hypophysaires bénignes chez le rat mâle comparable àcelle déjà relevée dans cette espèce après castration chirurgicale. Aucunlien n'a été établi avec l'utilisation chez l'homme.

Chez la souris, l'administration à long terme de doses supérieures à ladose thérapeutique chez l'homme a entraîné une hyperplasie des cellules desîlots de Langerhans et une prolifération bénigne pylorique, phénomènespontané dans cette espèce.

L'éventuelle implication clinique est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère lactoglycolique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Implant en seringue préremplie (Polystyrène- Polyéthylène) avec systèmede sécurité (SafesystemTM) ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour une administration correcte, se reporter au schéma du moded'adminis­tration inséré dans la boite.

Vérifier l'intégrité de la pochette avant usage.

L'implant de goséréline s'utilise dès l'ouverture de la pochette. Uneprudence particulière doit être observée lors de l’administration deZoladex 3,6 mg chez les patients ayant un IMC bas et/ou recevant un traitementanti­coagulant (voir rubrique 4.4).

La présence du système de sécurité (SafesystemTM) est destinée àprotéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

TOUR CARPE DIEM

31 PLACE DES COROLLES

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 326 7 2 : implant en seringue préremplie (Polystyrène- PE)avec système de sécurité (SafesystemTM) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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