ZOLMITRIPTAN MYLAN 2,5 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOLMITRIPTAN MYLAN 2,5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 2,5 mg de zolmitriptan.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé orodispersible contient 5 mgd'aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé orodispersible blanc à blanc cassé, rond, plat et biseauté, de6,5 mm de diamètre, avec « M » gravé sur une face et « ZT1 » gravé surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZOLMITRIPTAN MYLAN est indiqué chez les adultes à partir de 18 ans pour letraitement aigu de la crise de migraine avec ou sans aura.

ZOLMITRIPTAN MYLAN n'est pas indiqué dans la prophylaxie de la migraine.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de ZOLMITRIPTAN MYLAN pour le traitement d'une crise demigraine est de 2,5 mg. Il est conseillé de prendre le zolmitriptan le plustôt possible dès l'apparition de la céphalée migraineuse. Cependant, il estaussi efficace lorsqu'il est administré plus tard.

Si les symptômes de la migraine réapparaissent dans les 24 heures suivantla réponse initiale, une seconde dose peut être prise. En cas de besoin d'uneseconde dose, celle-ci ne doit pas être prise dans les 2 heures suivant laprise de la première dose. Si un patient n'est pas soulagé après la premièredose, il est peu probable qu'une seconde dose apportera un bénéfice pour lamême crise.

Si un patient n'est pas soulagé de façon satisfaisante avec des doses de2,5 mg, des doses de 5 mg de zolmitriptan pourront être envisagées pour lescrises suivantes. La prudence est recommandée en raison d'un risque accrud'effet indésirable. La supériorité de la dose de 5 mg comparée à la dosede 2,5 mg n'a pas pu être démontrée lors d'une étude clinique contrôlée.Néan­moins, une dose de 5 mg peut être bénéfique pour certains patients.

La dose maximale ne doit pas dépasser 10 mg par 24 heures. Ne pas prendreplus de 2 doses de ZOLMITRIPTAN MYLAN au cours d'une période de24 heures.

Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité d'emploi et l'efficacité du zolmitriptan chez les personnesâgées de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Par conséquent,l'u­tilisation de ZOLMITRIPTAN MYLAN chez les personnes âgées n'est pasrecommandée.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme du zolmitriptan est réduit chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique modérée ou sévère, une dose maximale de 5 mg en24 heures est recommandée. Cependant, aucun ajustement de dose n'estnécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/min (voir rubriques4.3. et 5­.2).

Interactions nécessitant un ajustement de dose (voir rubrique 4.5)

Pour les patients prenant des inhibiteurs de la MAO-A, une dose maximale de5 mg en 24 heures est recommandée.

Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandéechez les patients prenant de la cimétidine.

Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandéechez les patients prenant des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2, comme lafluvoxamine et les quinolones (par exemple, ciprofloxacine).

Utilisation chez les enfants (de moins de 12 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité des comprimés de zolmitriptan chezles enfants âgés de 0 à < 12 ans n’ont pas été établies. Parconséquent, l'utilisation de ZOLMITRIPTAN MYLAN n'est pas recommandée chez lesenfants.

Adolescents (de 12 à 17 ans)

L'efficacité des comprimés de zolmitriptan chez les enfants âgés de12 à 17 ans n’a pas été établie. Les données actuellement disponiblessont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée. Par conséquent, l'utilisation de ZOLMITRIPTAN MYLANn'est pas recommandée chez les adolescents.

Voie orale.

Le comprimé n'a pas besoin d'être pris avec une boisson. Il se dissout surla langue et s'avale avec la salive. Cette formulation peut être utiliséelorsqu'une boisson n'est pas disponible, ou pour éviter les nausées et lesvomissements qui peuvent accompagner la prise de comprimés avec uneboisson.

Néanmoins, l'apparition de l'effet peut être retardée en raison du délaid'absorption du zolmitriptan contenu dans ZOLMITRIPTAN MYLAN.

La plaquette thermoformée doit être ouverte comme indiqué sur la feuilled’aluminium (les comprimés ne doivent pas être expulsés à travers cettefeuille). Le comprimé de ZOLMITRIPTAN MYLAN doit être placé sur la langue,où il se dissoudra et sera avalé avec la salive.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

· Hypertension modérée ou sévère et hypertension bénigne noncontrôlée.

· Cette classe de médicaments (agonistes des récepteurs 5HT1B/1D) a étéassociée à des vasospasmes coronariens, ce qui a entraîné l'exclusion despatients présentant une cardiopathie ischémique dans les essais cliniques. Lezolmitriptan ne doit donc pas être administré chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde ou une pathologie cardiaque ischémique, unvasospasme coronarien (angor de Prinzmetal), une pathologie vasculairepérip­hérique ou chez les patients présentant des symptômes ou des signescompatibles avec une pathologie cardiaque ischémique.

· L'association d'ergotamine, de dérivés de l'ergotamine (y compris leméthysergide), sumatriptan, naratriptan et autres agonistes du récepteur5HT1B/1D est contre-indiquée avec le zolmitriptan (voir rubrique 4.5).

· Le zolmitriptan ne doit pas être administré chez les patients ayant desantécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

· Le zolmitriptan est contre-indiqué chez les patients dont la clairance dela créatinine est inférieure à 15 ml/min.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le zolmitriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnosticcertain de migraine. Comme avec les autres traitements de la crise de migraineaiguë, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic antérieurde migraine, ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, ilest nécessaire d'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellemen­tgraves. Le zolmitriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraineshémi­plégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques. Des AVC et autresévénements cérébrovasculaires ont été rapportés chez des patientstraités par des agonistes des récepteurs 5HT1B/1D. Il faut noter que lespatients migraineux peuvent présenter un risque accru de survenued'évé­nements vasculaires cérébraux.

Le zolmitriptan ne doit pas être administré chez les patients présentantun syndrome de Wolff‑Parkinson-White symptomatique ou souffrant d’arythmieassociée à une voie de conduction cardiaque accessoire.

Dans de très rares cas, comme avec d'autres agonistes des récepteurs5HT1B/1D, des cas de vasospasme coronarien, angine de poitrine et infarctus dumyocarde ont été rapportés. Le zolmitriptan ne doit pas être administré auxpatients ayant des facteurs de risque de maladie cardiaque ischémique (parexemple, tabagisme, hypertension, hyperlipidémie, diabète, antécédentsfa­miliaux), sans un bilan cardiovasculaire préalable (voir rubrique 4.3). Uneattention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et auxhommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, cebilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladiecardio­vasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques gravessont survenus chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT1B/1D, des sensations delourdeur, pression ou oppression dans la région précordiale (voir rubrique4.8) ont été rapportées après l’administration de zolmitriptan. En cas dedouleurs thoraciques ou de symptômes évoquant une ischémie cardiaque, il nefaut pas prendre de doses supplémentaires de zolmitriptan jusqu'à ce qu'uneévaluation médicale appropriée soit réalisée.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT1B/1D, des augmentationstran­sitoires de la pression artérielle ont été rapportées chez des patientsavec ou sans antécédents d'hypertension. Très rarement, ces augmentationstran­sitoires de la pression artérielle ont été associées à des événementscliniques significatifs. Ne pas dépasser la dose recommandée dezolmitriptan.

Un syndrome sérotoninergique a été signalé lors de l'utilisation­combinée de triptans et de médicaments sérotoninergiques, tels que lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Lesyndrome sérotoninergique est une affection potentiellement mortelle et lediagnostic est probable lorsque (en présence d'un agent sérotoninergique) l'undes éléments suivants est observé :

· Clonus spontané,

· Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse,

· Tremblements et hyperréflexie,

· Hypertonie et température corporelle > 38° C et clonus inductible ouoculaire.

Une observation attentive du patient est conseillée si un traitementcon­comitant par zolmitriptan et un ISRS ou un IRSN est nécessaire, enparticulier lors de l'initiation du traitement et des augmentations posologiques(voir rubrique 4.5). L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraînegénéra­lement une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de lagravité des symptômes.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

La prévention des crises migraineuses, lorsque le zolmitriptan estadministré par voie orale sous forme de comprimés classiques au moment del'aura, n'a pas été démontrée. ZOLMITRIPTAN MYLAN doit donc être pris aucours de la céphalée migraineuse.

Ce médicament contient 5 mg d’aspartam par comprimé orodispersible. Cemédicament contient de l’aspartam, une source de phénylalanine, ce qui peutêtre dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d'interaction ont été réalisées avec la caféine,l'ergo­tamine, la dihydroergotamine, le paracétamol, le métoclopramide, lepizotifène, la fluoxétine, la rifampicine et le propranolol et aucunedifférence cliniquement significative dans la pharmacocinétique duzolmitriptan ou de son métabolite actif n'a été observée.

Des données chez le sujet sain suggèrent qu'il n'y a pas d'interaction­spharmacociné­tiques ou cliniques significatives entre le zolmitriptan etl'ergotamine. Toutefois, le risque accru de vasospasme coronarien représenteune possibilité théorique et l'administration concomitante estcontre-indiquée. Il est conseillé d'attendre au moins 24 heures suite àl'utilisation de préparations à base d'ergotamine avant l'administration dezolmitriptan. Inversement, il est conseillé d'attendre au moins six heuressuite à l'utilisation de zolmitriptan avant l'administration d'un produit àbase d'ergotamine (voir rubrique 4.3).

Suite à l'administration de moclobémide, un inhibiteur spécifique de laMAO-A, une légère augmentation (26 %) de l'ASC pour le zolmitriptan et uneaugmentation 3 fois supérieure de l'ASC du métabolite actif ont étéobservées. C'est pourquoi une prise maximale de 5 mg de zolmitriptan en24 heures est recommandée chez les patients prenant un inhibiteur de la MAO-A.Les médicaments ne doivent pas être utilisés en association si des doses democlobémide supérieures à 150 mg deux fois par jour sont administrées.

Suite à l'administration de cimétidine, un inhibiteur du P450 général, lademi-vie du zolmitriptan a été augmentée de 44 % et l'ASC a augmenté de48 %. De plus, la demi-vie et l'ASC du métabolite actif N-desméthylé(N-desméthylzolmi­triptan) ont doublé. Une dose maximale de 5 mg dezolmitriptan en 24 heures est recommandée pour les patients prenant de lacimétidine. En fonction du profil général d'interaction, une interaction avecdes inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2 ne peut être exclue. La mêmeréduction de posologie est donc recommandée avec des composés de ce type,comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, la ciprofloxacine).

La sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B) et la fluoxétine (un inhibiteursélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS) n'ont pas entraînéd'inte­raction pharmacocinétique avec le zolmitriptan. Toutefois, des casisolés décrivant des patients présentant des symptômes compatibles avec unsyndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie etanomalies neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation d'uninhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) avec des triptans(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors del’utilisation concomitante de triptans et de préparations à base de plantescontenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT1B/1D, le zolmitriptan peutretarder l'absorption d'autres médicaments.

L'administration concomitante d'autres agonistes 5HT1B/1D doit être évitéedans les 24 heures qui suivent un traitement par le zolmitriptan. De même,l'adminis­tration de zolmitriptan doit être évitée dans les 24 heures quisuivent l'utilisation d'autres agonistes 5HT1B/1D.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de ce médicament dans l'utilisation au cours de la grossessechez l'Homme n'a pas été établie. Les études expérimentales chez l'animaln'ont pas mis en évidence d'effet tératogène direct. Toutefois, certainsrésultats d'études d'embryotoxicité ont suggéré une viabilité altérée del'embryon. L'administration de zolmitriptan ne doit être envisagée que si lesbénéfices escomptés pour la mère sont supérieurs aux risques éventuelspour le fœtus.

Des études ont montré que le zolmitriptan passe dans le lait des animauxallaitant. Il n'existe aucune donnée chez l'Homme sur le passage dezolmitriptan dans le lait. Il faut donc faire preuve de prudence lors del'administration de zolmitriptan chez les femmes allaitantes. L'exposition dunouveau-né doit être minimisée en évitant l'allaitement dans les 24 heuressuivant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZOLMITRIPTAN MYLAN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucunealtération significative de la performance des tests psychomoteurs avec desdoses allant jusqu'à 20 mg de zolmitriptan n'a été mise en évidence dans unpetit groupe de volontaires sains. La prudence est recommandée chez lespatients effectuant des tâches nécessitant une certaine habileté (parexemple, conduite de véhicule ou utilisation de machines), car une somnolenceou d'autres symptômes peuvent survenir lors d'une crise de migraine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables éventuels sont habituellement transitoires, onttendance à apparaître dans les quatre heures suivant l'administration, ne sontpas plus fréquents suite à une administration répétée et disparaissentspon­tanément sans traitement.

Les définitions suivantes s'appliquent à l'incidence des effetsindésira­bles :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été signalés suite àl'administration de zolmitriptan :

Rare : réactions d'hypersensibilité, comprenant urticaire, angio-œdème etréactions anaphylactiques.

Fréquent : anomalies ou troubles de la sensibilité, vertiges, céphalées,hype­resthésie, paresthésie, somnolence, sensation de chaleur.

Fréquent : palpitations.

Peu fréquent : tachycardie.

Très rare : infarctus du myocarde, angine de poitrine, vasospasmecoro­narien.

Peu fréquent : légère augmentation de la pression artérielle,au­gmentation transitoire de la pression artérielle.

Fréquent : douleurs abdominales ; nausées ; vomissements ; sècheresse dela bouche, dysphagie.

Très rare : ischémie ou infarctus (par exemple, ischémie intestinale,in­farctus intestinal, infarctus splénique) qui peut se manifester sous forme dediarrhées sanglantes ou douleurs abdominales.

Fréquent : faiblesse musculaire, myalgie.

Peu fréquent : polyurie, miction fréquente.

Très rare : miction impérieuse.

Fréquent : asthénie, lourdeur, oppression, douleur ou pression au niveau dela gorge, du cou, des membres ou de la poitrine.

Certains symptômes peuvent faire partie de la crise de migraineelle-même.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site Internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les volontaires sains recevant des doses orales uniques de 50 mg présententfré­quemment une sédation.

La demi-vie d'élimination des comprimés de zolmitriptan est de 2,5 à3 heures (voir rubrique 5.2) et, en cas de surdosage avec le zolmitriptan, lasurveillance des patients devra être poursuivie pendant au moins 15 heures outant que les symptômes ou signes persistent.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du zolmitriptan. En cas d'intoxication­grave, une surveillance en soins intensifs est recommandée, celle-ci inclut lemaintien de la perméabilité des voies respiratoires, une ventilation et uneoxygénation adéquate, le contrôle et le maintien des fonctionscardi­ovasculaires.

L'effet d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques du zolmitriptan est inconnu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques ; préparationsan­timigraineuses, agonistes sélectifs de la sérotonine (5HT1), Code ATC :N02CC03.

Le zolmitriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1B/1D quiinduisent la contraction vasculaire. Le zolmitriptan présente une forteaffinité pour les récepteurs recombinants humains 5-HT1B et 5-HT1D et unefaible affinité pour les récepteurs 5-HT1A. Le zolmitriptan ne présenteaucune affinité ou activité pharmacologique significative avec les autressous-types de récepteurs de la 5-HT (5-HT2, 5-HT3, 5‑HT4) ou récepteursadré­nergiques, histaminiques, muscariniques ou dopaminergiques.

Chez l'animal, l'administration de zolmitriptan induit une vasoconstrictionde la circulation artérielle carotidienne. En outre, des donnéesexpéri­mentales chez l'animal suggèrent que le zolmitriptan inhibe l'activitépérip­hérique et centrale du nerf trijumeau en inhibant la libération deneuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), peptideintestinal vaso-actif (VIP) et substance P).

Dans les études cliniques avec des comprimés classiques de zolmitriptan, ledébut de l'efficacité est apparent au bout d'une heure, avec une efficacitéaccrue entre 2 et 4 heures sur les céphalées et autres symptômes de lamigraine, comme les nausées, la photophobie et la phonophobie.

Le zolmitriptan, lorsqu’il est administré par voie orale sous forme decomprimés classiques, est efficace dans la migraine avec ou sans aura et dansla migraine associée aux menstruations. La prévention des crises migraineuses,lor­sque le zolmitriptan est administré par voie orale sous forme de comprimésclassiques au moment de l'aura, n'a pas été démontrée. ZOLMITRIPTAN MYLANdoit donc être pris au cours de la phase céphalalgique de la migraine.

Un essai clinique contrôlé mené chez 696 adolescents migraineux n'a pasdémontré la supériorité des comprimés de zolmitriptan à des doses de2,5 mg, 5 mg et 10 mg par rapport au placebo. L'efficacité n'a pas étédémontrée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le zolmitriptan sous forme de comprimés classiques est rapidement etefficacement absorbé (au moins 64 %) après l’administration orale chezl'Homme. La biodisponibilité absolue moyenne de la molécule mère estd'environ 40 %.

Chez les volontaires sains, après l’administration d'une dose unique, lezolmitriptan et son métabolite actif, le N-desméthyl, ont une ASC et une Cmaxproportion­nelles à la dose dans la fourchette de dose de 2,5 à 50 mg.L'absorption du zolmitriptan est rapide. Chez les volontaires sains, 75 % de laCmax sont atteints en 1 heure, puis la concentration plasmatique duzolmitriptan se maintient approximativement à ce niveau jusqu'à 4 à5 heures après l'administration.

L'absorption du zolmitriptan n'est pas modifiée par la nourriture. Larépétition des prises de zolmitriptan n’a pas mis en évidenced'accu­mulation du produit.

La concentration plasmatique de zolmitriptan et de ses métabolites est plusbasse au cours des 4 premières heures après l'administration du médicamentlors d'une crise de migraine comparativement à une période sans migraine, cequi suggère une absorption retardée compatible avec une vitesse réduite de lavidange gastrique observée lors d'une crise de migraine.

Il a été démontré que les comprimés orodispersibles de zolmitriptan sontbio-équivalents aux comprimés classiques en termes d'ASC et de Cmax pour lezolmitriptan et son métabolite actif N‑desméthylzol­mitriptan. Les donnéespharma­cologiques cliniques montrent que le tmax du zolmitriptan peut apparaîtreplus tard pour les comprimés orodispersibles (entre 0,6 et 5h, médiane 3h)que pour les comprimés classiques (entre 0,5 et 3 h, médiane 1h30). Le tmaxpour le métabolite actif était similaire pour les deux formulations(mé­diane 3h).

Le volume de distribution suite à l'administration intraveineuse est de2,4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du zolmitriptan et dumétabolite N-desméthyl est faible (approximativement 25 %).

Le métabolisme du zolmitriptan dépend du CYP1A2 et le métabolisme dumétabolite actif N‑desméthylzol­mitriptan s'effectue via le systèmeenzymatique de la monoamine oxydase A (MAOA). Les trois métabolites principauxsont : l'acide indole acétique (principal métabolite plasmatique et urinaire),les analogues N-oxyde et N-desméthyl. Le métabolite N-desméthylé est actifcontrairement aux autres. Le métabolite N‑desméthyl, est également unagoniste des récepteurs 5HT1B/1D et il est 2 à 6 fois plus puissant, dansles modèles animaux, que le zolmitriptan. Les concentrations plasmatiques dumétabolite N-desméthylé représentent environ la moitié de celles de lamolécule mère, ce qui permet de penser qu'il contribue à l'actionthéra­peutique du zolmitriptan.

Le zolmitriptan est largement éliminé par biotransformation hépatiquesuivie d'une excrétion urinaire des métabolites. Plus de 60 % d'une doseorale unique sont éliminés dans l'urine (principalement sous forme demétabolite indole acétique) et environ 30 % dans les selles principalementsous forme de molécule mère inchangée.

Suite à une administration intraveineuse, la clairance plasmatique totalemoyenne est d'environ 10 ml/min/kg, dont un quart est une clairance rénale. Laclairance rénale est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce quisuggère une sécrétion tubulaire rénale. La demi-vie d'élimination moyennedu zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures. Les demi-vies de ses métabolites sontsimilaires, ce qui suggère que leur élimination est limitée par la vitesse deformation.

Populations particulières

La clairance rénale du zolmitriptan et de tous ses métabolites est réduite(7 à 8 fois) chez les patients présentant une insuffisance rénale modéréeà sévère comparativement aux sujets sains, même si l'ASC de la moléculemère et du métabolite actif est légèrement plus élevée (respectivement de16 et 35 %) avec une augmentation d'une heure de la demi-vie de 3 à3,5 heures. Ces paramètres restent dans la gamme des valeurs observées chezles volontaires sains.

Une étude réalisée afin d’évaluer l’effet d’une insuffisancehé­patique sur la pharmacocinétique du zolmitriptan a montré que l’ASC et laCmax étaient respectivement augmentées de 94 % et 50 % chez les patientsatteints d’une insuffisance hépatique modérée, et étaient respectivemen­taugmentées de 226 % et 47 % chez les patients atteints d’une insuffisancehé­patique sévère, par comparaison aux volontaires sains. L’exposition auxmétabolites, y compris le métabolite actif, était diminuée. Pour lemétabolite actif N‑desméthylzol­mitriptan, l’ASC et la Cmax étaientrespec­tivement réduites de 33 % et 44 % chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique modérée, et respectivement de 82 % et 90 % chez lespatients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

La pharmacocinétique du zolmitriptan chez le sujet âgé sain est similaireà celle du volontaire sain jeune.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets lors d’études portant sur l’administration d’une doseunique et de doses répétées n’ont été observés qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’Homme et ont peu de signification clinique.

Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo démontrentque les effets génotoxiques du zolmitriptan ne sont pas attendus dans desconditions d'utilisation clinique normale.

Aucune tumeur suite à une utilisation clinique normale n'a été trouvéechez la souris et le rat dans des études de cancérogénicité.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, le zolmitriptanse lie à la mélanine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, silice colloïdale anhydre, crospovidone (type A), crospovidone(type B), aspartam (E951), cellulose microcristalline, gomme guar, stéarate demagnésium, arôme orange (contient : arôme orange, maltodextrine de maïs,alpha tocophérol (E307)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Plaquette avec suremballage : Après la première ouverture du suremballage,u­tiliser dans les 90 jours.

Flacon : Après la première ouverture, utiliser dans les 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Plaquettes : À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri del'humidité.

Flacons : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24 ou 48 comprimés orodispersibles sousplaquettes pelables (polyamide/alu­minium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC)ou en blisters unitaires perforés en boîte de 6×1, 12×1 ou 24×1 compriméorodis­persible.

2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24 ou 48 comprimés orodispersibles sousplaquettes pelables (polyamide/alu­minium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC)ou en blisters unitaires perforés en boîte de 6×1, 12×1, 24×1 ou 48×1comprimé orodispersible. Les plaquettes sont placées dans une poche triplelaminé contenant des sachets de dessicant à base de gel de silice.

100 comprimés orodispersibles en flacon (PEHD) contenant un dessicant àbase de gel de silice, un coton absorbant et fermé par un bouchon enpolypropylène (PP) opaque blanc.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 738 9 1 : 2 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 739 5 2 : 3 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 740 3 4 : 4 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 743 2 4 : 5 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 222 526 9 8 : 6 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC- papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 746 1 4 : 10 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 222 527 5 9 : 12 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 750 9 3 : 18 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 581 568 1 6 : 20 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 581 569 8 4 : 24 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 581 570 6 6 : 48 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 581 571 2 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 219 744 9 2 : 6×1 sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

· 34009 219 747 8 2 : 12×1 comprimés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/PVC-papier/polyes­ter/aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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