ZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE 2,5 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE 2,5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zolmitriptan.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient : un comprimé orodispersible contient 4,00 mg d’aspartam(E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc, rond et plat.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le zolmitriptan ne devra pas être utilisé à visée prophylactique.

Il est recommandé de prendre le comprimé le plus tôt possible dèsl’apparition de la céphalée migraineuse. Cependant, le zolmitriptan estaussi efficace lorsqu’il est administré plus tard.

Le zolmitriptan est inefficace lorsqu’il est administré au moment del’aura. Il est déconseillé de l’administrer au stade de l’aura.

La dose recommandée pour le traitement de la crise de migraine est de uncomprimé à 2,5 mg.

Le comprimé orodispersible se dissout rapidement dans la bouche et peutêtre avalé sans eau, permettant une administration précoce.

Le comprimé orodispersible peut être utilisé lorsqu'une boisson n'est pasdisponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuventaccompagner la prise de comprimés avec du liquide.

L’efficacité est significative dans l’heure suivant la prise ducomprimé.

Si un patient n’est pas soulagé après la première dose, une seconde dosene doit pas être prise au cours de la même crise. Le zolmitriptan pourra êtreutilisé pour la crise suivante.

Toutefois, l'apparition de l'effet pour certains patients peut êtreretardée en raison de l'absorption plus lente du zolmitriptan sous forme decomprimé orodispersible comparativement au comprimé pelliculé (voirrubrique 5.2).

Si un patient a été soulagé après la première dose mais que lessymptômes de la migraine réapparaissent, un deuxième comprimé peut êtrepris dans les 24 heures suivantes à condition de respecter un intervalled’au moins 2 heures entre les 2 prises.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose maximale de 10 mg par24 heures.

Utilisation chez l’enfant (de moins de 12 ans)

L’utilisation de ZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée chezles enfants car la sécurité et l’efficacité des comprimés de zolmitriptann’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans.

Adolescents (de 12 à 17 ans)

L’utilisation de ZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée chezles adolescents car l’efficacité de zolmitriptan comprimé n’a pas étédémontrée dans un essai clinique contrôlée contre placebo, réalisé chezdes patients âgés de 12 à 17 ans.

La sécurité et l’efficacité du zolmitriptan chez le sujet de plus de65 ans n’ont pas été établies.

En cas d’insuffisance hépatique sévère la dose maximale à ne pasdépasser par jour sera de 5 mg. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire dans l’insuffisance hépatique légère à modérée.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubriques4.3 et 5­.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE utilisé dans les cas suivants :

§ Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

§ Hypertension modérée ou sévère et hypertension légère noncontrôlée.

§ Cette classe de médicaments (agonistes des récepteurs 5HT1B/1D) ayantété associée à des vasospasmes coronariens, les patients atteints decardiopathie ischémique ont été exclus des essais cliniques. Par conséquent,ZOL­MITRIPTAN ZYDUS FRANCE ne doit pas être administré en cas d’antécédentsd’in­farctus du myocarde ou pathologie cardiaque ischémique, vasospasmecoro­narien (Angor de Prinzmetal), pathologie artérielle périphérique ousymptômes de pathologie cardiaque ischémique ou signes compatibles avec unepathologie cardiaque ischémique.

§ Association à l’ergotamine ou aux dérivés de l’ergotamine (ycompris le méthysergide) au sumatriptan, naratriptan et aux autres agonistesdes récepteurs 5HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

§ Antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accidentisché­mique transitoire (AIT).

§ Syndrome de Wolff Parkinson White ou troubles du rythme liés à une voiede conduction accessoire, connus.

§ Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs(ipro­niazide), sélectifs A et sélectifs B (sélégiline) (voirrubrique 4.5).

§ Association au linézolide.

§ Le zolmitriptan est contre-indiqué chez les patients avec une clairancede la créatinine inférieure à 15 ml/min.

§ En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiquéen cas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le zolmitriptan ne doit être utilisé qu’après un diagnostic certain demigraine.

Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiterles céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine, ou despatients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaired’exclure d’autres pathologies neurologiques potentiellement graves.

Le zolmitriptan n’est pas indiqué dans le traitement des migraineshémi­plégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Des hémorragies cérébrales, hémorragies sous-arachnoïdiennes et AVC ontété rapportées chez des patients traités par des agonistes des récepteurs5HT1B/1D, dont le zolmitriptan.

Il faut noter que les migraineux peuvent présenter un risque accru desurvenue d’événements vasculaires cérébraux (par exemple : AVC, AIT).

Comme avec les autres agonistes 5HT1B/1D, de très rares cas de vasospasmecoro­narien, d’angine de poitrine et d’infarctus du myocarde ont étérapportés.

Le zolmitriptan ne doit pas être administré aux patients ayant des facteursde risque de maladie cardiaque ischémique par exemple tabagisme, utilisation dethérapies de substitution à base de nicotine, hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, hérédité) sans un bilan cardio-vasculaire préalable (voirrubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées etaux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, cebilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladiecardio­vasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques gravessont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente.

Après administration, la prise de zolmitriptan, comme celle d’autresagonistes des récepteurs 5HT1, peut être associée à des symptômestran­sitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d’oppressionpouvant être intense et pouvant s’étendre au niveau de la gorge (voirrubrique 4.8). Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne fautpas prendre des doses supplémentaires du produit et des explorationsap­propriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes 5HT1B/1D, des augmentations transitoires dela pression artérielle systémique ont été rapportées chez des patients avecou sans antécédent d’hypertension. Très rarement, ces élévations de lapression artérielle ont été associées à des manifestations cliniquessigni­ficatives.

Ne pas dépasser la dose recommandée de zolmitriptan.

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée lors del’utilisation concomitante de triptans et de préparations contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum).

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles musculaires) ont été rapportés lors de traitementcon­comitant par triptan et inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN). Si un traitement associant le zolmitriptan et unISRS/IRSN s’avère nécessaire, une surveillance étroite du patient estconseillée, particulièrement lors de l’instauration du traitement, en casd’augmentation des doses ou lors de l’ajout d’un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée de tout type de traitement antalgique pour soulagerdes céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si une telleaggravation apparait ou est suspectée, un avis médical est nécessaire et letraitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abusmédicamenteux doit être suspecté chez les patients présentant descéphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation­régulière de médicaments contre les céphalées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectif (iproniazide)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

IMAO sélectifs A

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

IMAO sélectifs B (sélégiline)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

Linézolide (antibactérien)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

Vasoconstricteurs alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine,di­hydroergotami­ne, méthysergide) et autres agonistes desrécepteurs 5HT1D.

Les données issues de sujets sains suggèrent une absence d’interaction­pharmacocinéti­que ou d’interaction cliniquement significative entre lezolmitriptan et l’ergotamine. Toutefois, il existe un risque d’hypertensio­nartérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire, et une administration­concomitante est contre-indiquée.

Respecter un délai de 24 heures entre l’arrêt de l’alcaloïde et laprise du triptan.

Inversement, il est conseillé d’attendre au moins 6 heures après laprise de zolmitriptan avant d’administrer un médicament contenant del’ergotamine.

Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotonine

Risque potentiel d’hypertension artérielle, de vasoconstricti­onartérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique.

Vasoconstrictions alcaloïdes de l’ergot de seigle(méthyler­gométrine)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

L’administration concomitante d’un autre agoniste des récepteurs5HT1B/1D doit être évitée dans les 24 heures suivant un traitement parZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au coursd’études bien conduites sur deux espèces.

Dans l’espèce humaine, il n’existe pas actuellement de données ennombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique duzolmitriptan lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le zolmitriptan pendant la grossesse.

Chez l’animal, le zolmitriptan est excrété dans le lait.

En l’absence de données spécifiques chez la femme allaitante,l’u­tilisation de zolmitriptan est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZOLMITRIPTAN ZYDUS FRANCE a une influence modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinessera attirée sur les risques de somnolence ou de vertiges dus à la migraine ouau traitement par le zolmitriptan.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont habituellement transitoires, apparaissent endébut de traitement et disparaissent spontanément.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, en utilisant laclassification suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100-<1/10), peu fréquents (≥1/1000 – <1/100), rares (≥1/10000 –<1/1000), très rares (<1/10 000).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après administrationde zolmitriptan :

Certains symptômes peuvent faire partie de la crise de migraine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les volontaires sains recevant des doses orales uniques de 50 mg dezolmitriptan présentent fréquemment une sédation.

La demi-vie d’élimination du zolmitriptan étant de 2,5 à 3 heures(voir rubrique 5.2), en cas de surdosage, la surveillance des patients devraêtre poursuivie au moins 15 heures ou tant que les signes ou symptômespersis­tent.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du zolmitriptan. En casd’intoxication sévère, une surveillance intensive est recommandée, enétant particulièrement attentif à la surveillance et au maintien desfonctions ventilatoire et cardio-vasculaire.

L’effet d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques du zolmitriptan est inconnu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS 5HT1,code ATC : N02CC03.

Lors des études précliniques, le zolmitriptan s’est avéré être unagoniste sélectif des récepteurs recombinant humains vasculaires 5HT1Da et5HT1Db. Le zolmitriptan présente une forte affinité pour les récepteurs 5HT1Det une faible affinité pour les récepteurs 5HT1A. Le zolmitriptan ne présenteaucune affinité (mesurée par des dosages de radio ligands) ni effetspharmaco­logiques significatifs sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2,5HT3, 5HT4, adrénergiques alpha1, alpha2, beta1, histaminiques H1, H2,muscariniques, dopaminergiques 1 ou 2.

Le système trigémino-vasculaire est impliqué dans la physiopathologie dela migraine.

Chez l’animal, le zolmitriptan, grâce à son activité agoniste sur lesrécepteurs 5HT1, induit une vasoconstriction et une inhibition de lalibération du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), du peptidevasoactif intestinal (VIP) et de la substance P. Ces deux effets(vasocon­striction et inhibition de la libération de neuropeptides) sontvraisembla­blement à l’origine de l’amélioration des crises de migraine,repré­sentée par une disparition de la douleur et des autres symptômes de lamigraine dans l’heure suivant l’administration.

Le zolmitriptan est efficace dans le traitement de la phase céphalalgique dela crise de migraine cataméniale.

Outre ses actions périphériques, le zolmitriptan traverse la barrièrehémato-méningée et peut accéder ainsi non seulement aux centrespériphé­riques de la migraine mais aussi à ceux du tronc cérébral. Il bloquela voie réflexe vasodilatatrice utilisant les fibres orthodromiques dutrijumeau et l’innervation parasympathique de la circulation cérébrale etinhibe ainsi la libération du VIP qui en est le principalneuro­transmetteur.

Un essai clinique réalisé chez 696 adolescents migraineux n’a pasmontré de supériorité du zolmitriptan en comprimés dosés à 2,5 mg, 5 mget 10 mg, par rapport au placebo. L’efficacité n’a pas étédémontrée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le zolmitriptan est rapidement absorbé chezl'homme (absorption ≥ 64 %) avec une biodisponibilité de l’ordre de40 %.

Après une dose unique comprise entre 2,5 et 50 mg, 75 % de la Cmax sontatteints en moins d’une heure. Les concentrations plasmatiques sont ensuitemaintenues pendant 4 à 6 heures.

L’absorption n’est pas modifiée par la nourriture.

La répétition des prises n’entraîne pas d’accumulation du produit.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution est de2,4 l/kg. La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable (25 %).

Le zolmitriptan est métabolisé essentiellement au niveau hépatique. Lestrois principaux métabolites sont : l’acide indole acétique (principalméta­bolite urinaire et plasmatique), les analogues N-oxyde et N-desméthyl duzolmitriptan. Ce dernier est le seul métabolite actif, agonisteséroto­ninergique 5HT1D, 2 à 6 fois plus puissant que la molécule mère chezl’animal. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représententenviron la moitié de celles du zolmitriptan ; il participe vraisemblablement àl’activité thérapeutique du produit.

Plus de 60 % de la dose administrée par voie orale sont retrouvés dans lesurines (principalement sous forme d’acide indole acétique) et environ 30 %dans les fèces sous forme inchangée.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale est de10 ml/min/kg, dont le tiers est représenté par la clairance rénale.

Les demi-vies d’élimination du zolmitriptan et de ses métabolites sontapproxima­tivement de 2,5 à 3 heures.

La bioéquivalence entre le comprimé orodispersible et le comprimé standardde zolmitriptan a été démontrée en terme d'AUC et de Cmax pour lezolmitriptan et son métabolite actif (C 183C91) N-déméthylé lors d'uneétude de pharmacologie clinique.

Les valeurs Tmax du métabolite actif N-déméthylé du zolmitriptan sontcomparables pour les deux formes:

– comprimé orodispersible (1 – 6 heures, médiane 3 heures) et

– comprimé standard (0,75 – 5 heures, médiane 3 heures).

Le Tmax de zolmitriptan peut être allongé pour le comprimé orodispersible,(0,6 – 5 heures, médiane 3 heures), par rapport au comprimé standard(0,5 – 3 heures, médiane 1,5 heure). Cependant, les concentration­splasmatiques de zolmitriptan sont comparables pour les deux formes, dans les45 premières minutes qui suivent l'administration, période essentielle pourl'absorption initiale après l'administration.

La clairance rénale du zolmitriptan et de ses métabolites est réduite (de7 à 8 fois) chez les patients avec insuffisance rénale modérée àsévère.

Cependant, les ASC du zolmitriptan et du métabolite actif sont légèrementsupé­rieures (16 et 35 %, respectivement) et les demi-vies d’éliminationsont légèrement augmentées, soit 3 à 3,5 heures. Ces valeurs restent dansles intervalles observés chez le volontaire sain.

Les données restent insuffisantes chez le sujet âgé de plus de65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans le programme d’évaluation de sécurité préclinique, chez le rat àforte dose (400 mg/kg/j), le zolmitriptan a provoqué une augmentation de lafréquence des adénomes de la thyroïde dont le mécanisme est inconnu.

A 100 mg/kg/j, une augmentation de la fréquence des tumeurs thyroïdiennesa été notée. A la dose sans effet thyroïdien (25 mg/kg/j), l’expositiondes animaux (ASC) par le zolmitriptan est plus de 80 fois supérieure àl’exposition chez l’homme à la dose maximale quotidienne recommandée de10 mg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), silicate de calcium, cellulose microcristalline, aspartam(E951), carboxyméthylamidon sodique (type A), crospovidone (type B), arômeorange (agents aromatisants, maltodextrine, acacia, acide ascorbique,bu­tylhydroxyani­sole), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 6, 10, 12 ou 18, comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 915 2 2 : 2 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 391 916 9 0 : 6 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 391 917 5 1 : 10 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 391 918 1 2 : 12 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 391 919 8 0 : 18 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

23/07/2010 – 23/07/2015.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

16/07/2015.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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