ZOLPIDEM ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZOLPIDEM ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate dezolpidem...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications sont limitées à un traitement à court terme des troublessévères du sommeil chez l’adulte :

· insomnie occasionnelle,

· insomnie transitoire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose

Le traitement doit être pris en une seule prise et ne doit pas êtreré-administré durant la même nuit. La dose journalière recommandée pour lesadultes est de 10 mg. La prise doit avoir lieu immédiatement au moment ducoucher.

Le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dosemaximale de 10 mg ne doit pas être dépassée.

Sujets âgés ou fragilisés

Les sujets âgés ou fragilisés étant particulièrement sensibles auxeffets du zolpidem, la posologie recommandée dans cette population est de 5 mg(soit 1/2 comprimé).

Insuffisants hépatiques

L'élimination et le métabolisme du zolpidem étant diminués en casd'insuffisance hépatique, le traitement doit être initié chez ces patients àla posologie de 5 mg par jour, en prêtant une attention particulière chez lessujets âgés.

Dans tous les cas, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg par jour.

ZOLPIDEM ZENTIVA peut être prescrit, soit de façon continue, soit à lademande, selon la symptomatologie du patient.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du zolpidem n'a pas été démontrée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, le zolpidemn’est pas recommandé dans cette population. Les données disponibles desessais cliniques contrôlés versus placebo sont présentées enrubrique 5.1.

Durée

Comme avec tous les hypnotiques, l’utilisation à long terme du zolpidemn’est pas recommandée. Le traitement doit être aussi bref que possible, etne doit pas excéder 4 semaines, y compris la période de réduction de laposologie (voir rubrique 4.4).

La durée du traitement doit être présentée au patient:

· 2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle (comme par exemple lorsd'un voyage),

· 2 à 3 semaines en cas d'insomnie transitoire (comme lors de la survenued'un événement grave).

Les traitements très brefs ne nécessitent pas d'arrêt progressif.

La prolongation du traitement au-delà de la période maximale préconiséene doit pas avoir lieu sans réévaluation de l’état du patient, car lerisque d’abus et de dépendance augmente avec la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· antécédents de comportements complexes du sommeil après la prise dezolpidem (voir rubrique 4.4)

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peutdiminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en casd'administration durant plusieurs semaines.

ABUS ET DEPENDANCE

Tout traitement par le zolpidem, notamment en cas d'utilisation prolongée,peut entraîner un usage abusif et/ou un état de pharmacodépendance physiqueet psychique.

Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée dutraitement.

Des cas de dépendance ont été rapportés plus fréquemment chez lespatients traités par le zolpidem pendant plus de 4 semaines. Le risque d'abuset de dépendance est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents de troubles psychiatriques et/ou de dépendance à l’alcool, auxdrogues ou d’abus de médicaments. Le zolpidem doit être utilisé avec uneextrême précaution chez les patients souffrant ou présentant desantécédents d’alcoolisme ou d’usage de substance(s).

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

SYNDROME DE SEVRAGE

A l’arrêt du traitement, un syndrome de sevrage peut apparaitre.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

(voir rubrique 4.4 « Modalités d’arrêt progressif du traitement »)

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationde l'insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés.

(voir rubrique 4.4 « Modalités d’arrêt progressif du traitement »)

ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Comme d’autres médicaments sédatifs/hypno­tiques, le zolpidem a deseffets dépresseurs sur le Système Nerveux Central.

Des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptiblesd’ap­paraître dans les heures qui suivent la prise.

Le risque d’altération des fonctions psychomotrices, dont l’aptitude àconduire, augmente dans les situations suivantes :

· prise de ce médicament moins de 8 heures avant d’exercer une activitéqui requiert une vigilance (voir rubrique 4.7) ;

· prise d’une dose supérieure à la dose recommandée ;

· coadministration avec d’autres dépresseurs du système nerveux central,d’autres molécules qui augmentent les concentrations sanguines de zolpidem,ou avec de l’alcool ou encore des substances illicites (voir rubriques4.5 et 4­.7).

Le zolpidem doit être pris en une seule prise immédiatement au moment ducoucher et ne doit pas être ré-administré durant la même nuit.

AMNESIE

Une amnésie antérograde est susceptible d’apparaître dans les heures quisuivent la prise.

Pour diminuer ces risques, les patients doivent s’assurer qu’ils pourrontavoir une durée de sommeil ininterrompue de 8 heures (voir rubrique 4.8).

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

· insomnie exacerbée, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de:

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

SOMNAMBULISME ET COMPORTEMENTS ASSOCIES

Des comportements complexes du sommeil, notamment le somnambulisme etd’autres comportements associés tels que conduire en état de somnambulisme,pré­parer et consommer des aliments, passer des appels téléphoniques ou avoirdes relations sexuelles, accompagnés d’amnésie au réveil, ont étérapportés chez des patients qui ont pris du zolpidem et n’étaient pastotalement éveillés. Ces évènements peuvent se produire après la premièreprise ou toute utilisation antérieure de zolpidem.

Le traitement par zolpidem doit être immédiatement arrêté si un patientprésente un comportement complexe du sommeil, en raison du risque pourlui-même et son entourage (voir rubrique 4.3). La consommation d'alcool oud'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) avec du zolpidem sembleaugmenter le risque de tels comportements tout comme la prise de zolpidem à desdoses supérieures à la dose maximale recommandée.

RISQUE D’ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez les personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Ceci n'est pas attendu avec le zolpidem en cas d'insuffisance rénale,compte-tenu de son métabolisme (voir rubrique 5.2).

RISQUE EN CAS DE PRISE CONCOMITANTE D’OPIOÏDES

La prise concomitante de zolpidem et d’opioïdes peut entrainer unesédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante d’opioïdes et de médicamentssé­datifs, comme les benzodiazépines ou produits apparentés, tel que lezolpidem doit être réservée aux patients pour lesquels les alternativesthé­rapeutiques ne sont pas possibles.

Si la décision est prise de prescrire de façon concomitante du zolpidem etdes opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être prescrite et la duréede traitement doit être la plus courte possible (voir rubrique 4.2). Le patientdoit être étroitement suivi concernant les signes et les symptômes dedépression respiratoire et de sédation. Dans ce cadre, il est fortementrecommandé de sensibiliser le patient et son entourage sur ces symptômes (voirrubrique 4.5).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population, et en raison de la fréquence plus importante destroubles du comportement.

INSUFFISANT HEPATIQUE

Le risque d’accumulation conduit à adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Le zolpidem ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère car cela peut entraîner une encéphalopathi­e(voir rubriques 4.2 Posologie et mode d’administrati­on,4.3 Contre-indication et 4.8 Effets indésirables).

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Dans tous les cas, l'évaluation de l'insomnie doit être systématiquemen­tréalisée, et ses causes traitées, avant la prescription d'un hypnotique.

Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent.La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte detraitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.

DUREE DE TRAITEMENT

Elle doit être clairement énoncée au patient, en fonction du type del'insomnie (voir rubrique 4.2).

SUICIDE – DEPRESSION – EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Certaines études épidémiologiques montrent une augmentation del’incidence des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicideschez les patients dépressifs ou non, et traités par des benzodiazépines etautres hypnotiques, y compris le zolpidem. Cependant, le lien de causalitén’a pas été établi.

L'insomnie pouvant être un des symptômes de la dépression, celle-ci doitêtre traitée. En cas de persistance de l'insomnie, le patient doit êtreréévalué.

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur :

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

Le risque suicidaire étant présent chez ces patients, la plus petitequantité de zolpidem doit être mise à disposition de ces patients(pres­cription et délivrance) afin de limiter la possibilité d'un surdosageinten­tionnel.

MODALITES D’ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

POPULATION PEDIATRIQUE

L'utilisation de ZOLPIDEM ZENTIVA n'est pas recommandée chez l'enfant enl'absence d'études.

SUJET AGE

Le risque d'accumulation conduit à adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Hypnotiques

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines etapparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre unemajoration de la sédation lorsqu’ils sont prescrits avec d’autresmédicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il fautprendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité demajoration de l’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elles sont associéesavec des morphinomimétiques, d’autres benzodiazépines, ou du phénobarbital,et cela notamment chez le sujet âgé.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène, de la thalidomide, des antiépileptiques et desanesthésiques.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduitede véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Fluvoxamine

L’administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveausanguin de zolpidem. L’utilisation simultanée est déconseillée.

+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP 450

L’administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveausanguin de zolpidem. L’utilisation simultanée est déconseillée.

+ Millepertuis

Il a été montré une interaction pharmacocinétique entre le millepertuiset le zolpidem. Lorsque le millepertuis est administré de façon concomitanteau zolpidem, la Cmax et l’AUC de zolpidem sont diminuées (respectivement de33,7% et 30,0%) par rapport au zolpidem administré seul. L’administrati­onconcomitante du millepertuis peut diminuer le taux sanguin de zolpidem.L’uti­lisation simultanée est déconseillée.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidempar augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliseréventu­ellement un autre hypnotique.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Augmentation possible de la somnolence et de l’altération des fonctionspsycho­motrices le lendemain de la prise. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines(voir rubriques 4.4 et 4.7).

Des cas isolés d’hallucination visuelle ont été rapportés chez lespatients prenant du zolpidem en association avec des antidépresseurs comme lebupropion, la fluoxétine, la sertraline et la venlafaxine.

+ Barbituriques:

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivementle rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de lanécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

La prise concomitante d’opioïdes et de médicaments sédatifs, comme lesbenzodiazépines ou les produits apparentés, tel que le zolpidem augmente lerisque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, enraison de la majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Lesdoses et la durée du traitement concomitant doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ Clarithromycine, érythromycine, télithromycine

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Nelfinavir, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observéelors de l’administration du zolpidem avec la ranitidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation dezolpidem est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de zolpidem à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par zolpidem, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ZOLPIDEM ZENTIVA peut influer de façon conséquente l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Prévenir les conducteurs de véhicules et les utilisateurs des machines,comme avec tout autres hypnotique, du risque possible de somnolence,d’a­llongement du temps de réaction, de vertiges, de torpeur, de vision floueou double, et d’une diminution de la vigilance ainsi que d’une altérationde la conduite le matin suivant la prise du traitement (voir rubrique 4.8).

Afin de minimiser ce risque, une durée de sommeil ininterrompue de 8 heuresest recommandée entre la prise de zolpidem et la conduite automobile,l’u­tilisation des machines ou tout travail en hauteur.

L’altération de l’aptitude à conduire et des comportements tels quel’endormissement au volant sont apparus sous zolpidem utilisé seul à dosethérapeutique.

De plus, ces phénomènes sont accentués par la prise concomitanted’al­cool ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (voirrubriques 4.4 et 4.5). Les patients doivent être informés de ne pas prendred’alcool ou d’autres substances psychoactives lors d’un traitement parzolpidem.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle dupatient.

· Fréquence indéterminée : œdème de Quincke.

· Fréquent : hallucinations, agitation, cauchemars, dépression (voirrubrique 4.4).

· Peu fréquent : confusion, irritabilité, nervosité, agressivité,som­nambulisme (voir rubrique 4.4), euphorie, comportements complexes du sommeil(voir rubrique 4.4).

· Rare : troubles de la libido.

· Très rare : délire, dépendance physique et psychique, même à dosesthérapeutiques avec syndrome de sevrage ou phénomène de rebond pouvantsurvenir à l’arrêt du traitement.

· Fréquence indéterminée : troubles du comportement, colère.

· Fréquent : baisse de la vigilance voire somnolence (particulière­mentchez le sujet âgé), céphalées, vertiges, insomnie, troubles cognitifs telsqu’une amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, lerisque augmentant proportionnellement à la dose.

· Peu fréquent : paresthésie, tremblement, troubles de l’attention et dela parole.

· Rare : altération de la conscience.

· Fréquence indéterminée: ataxie, tension.

· Peu fréquent : diplopie, vision trouble.

· Rare: déficience visuelle.

· Très rare : dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale.

· Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques.

· Rare : lésions hépatocellulaires, atteintes cholestatique ou mixte dufoie (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

· Peu fréquent : troubles de l’appétit.

· Peu fréquent: éruptions cutanées, prurit.

· Rare : urticaires.

· Peu fréquent : arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, hypotoniemuscu­laire.

· Fréquent : infections de l’appareil respiratoire hautes et basses.

· Fréquent : asthénie,

· Rare : troubles de l’équilibre voire chutes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool). Dans le cas du zolpidem, le pronostic a toujours étéfavorable pour une mono-intoxication avec des doses de zolpidem allant jusqu'à400 mg.

En cas de prise massive de zolpidem seul ou en association avec d'autresdépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool), les signes desurdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant allerde la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, uneléthargie.

Les cas plus sérieux rapportés se manifestent par une ataxie, unehypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnelle­mentun décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

Le zolpidem n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hypnotiques et sédatifs, code ATC :N05CF02 (N : système nerveux central).

Le zolpidem est une imidazopyridine hypnotique apparentée auxbenzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblableà celle des autres composés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Les études expérimentales ont montré un effet sédatif à des dosesinférieures aux doses nécessaires pour obtenir des effets anticonvulsivan­ts,myorelaxan­ts ou anxiolytiques.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

Le zolpidem se fixe de façon préférentielle sur le sous-type oméga 1(ou BZ1).

Chez l'homme, le zolpidem raccourcit le délai d'endormissement, réduit lenombre de réveils nocturnes, augmente la durée totale du sommeil et enaméliore la qualité. Ces effets sont associés à un profilélectro­encéphalograp­hique caractéristique, différent de celui desbenzodiazépines. Les études d'enregistrement du sommeil de nuit ont montréque le zolpidem prolonge le stade II aussi bien que les stades de sommeilprofond (III et IV). A la posologie recommandée, le zolpidem n'a pasd'influence sur la durée totale du sommeil paradoxal (R.E.M.).

Les essais randomisés ont seulement démontré l’efficacité de zolpidemà la dose de 10 mg.

Dans une étude randomisée en double aveugle menée chez 462 sujetsvolon­taires sains âgés de moins de 65 ans présentant une insomnietransi­toire, zolpidem à la dose de 10 mg a diminué le temps moyend’endormis­sement de 10 mn par rapport au placebo, contre 3 mn pour lezolpidem utilisé à la dose 5 mg.

Dans une étude randomisée en double aveugle menée chez 114 patientsâgés de moins de 65 ans présentant une insomnie chronique, zolpidem à ladose de 10 mg a diminué le temps moyen d’endormissement de 30 minutes parrapport au placebo, contre 15 minutes pour le zolpidem utilisé à la dose de5 mg.

Chez certains patients, une dose de 5 mg peut se révéler efficace.

Une étude contrôlée randomisée versus placebo menée dans une populationde 201 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une insomnieassociée à un trouble déficit de l’attention/hy­peractivité (TDAH) n’apas démontré d’efficacité du zolpidem à la dose de 0,25 mg/kg/jour (avecun maximum de 10 mg/jour) en comparaison au placebo. Les troublespsychi­atriques et neurologiques étaient les évènements indésirables les plusfréquemment observés chez les patients traités par zolpidem en comparaison augroupe placebo, incluant des vertiges (23,5% versus 1,5%), des céphalées(12,5% versus 9,2%) et des hallucinations (7,4% versus 0%).Par conséquent, eten l'absence de nouvelles études, le zolpidem ne doit pas être prescrit àcette population (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le zolpidem présente une biodisponibili­téd'environ 70% avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 0,5 à3 heures.

Aux doses thérapeutiques, sa pharmacocinétique est linéaire. La fixationaux protéines plasmatiques est d'environ 92%. Le volume de distribution chezl'adulte est de 0,54 ± 0,02 l/kg.

Le zolpidem est éliminé sous forme de métabolites inactifs (métabolismehé­patique), principalement dans les urines (environ 60 %) et les fèces(environ 40 %). Il ne possède pas d'effet inducteur sur les enzymeshépatiques.

La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 2,4 heures(0,7 – 3,5 heures).

· Chez le sujet âgé, une diminution de la clairance hépatique estobservée. La concentration au pic est augmentée d'environ 50 % sans qu'il yait d'allongement significatif de la demi-vie (3 heures en moyenne). Le volumede distribution diminue à 0,34 ± 0,05 l/kg.

· Chez les insuffisants rénaux, dialysés ou non, on observe une diminutionmodérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pasmodifiés. Le zolpidem n'est pas dialysable.

· Chez les insuffisants hépatiques, la biodisponibilité du zolpidem estaugmentée. Sa clairance est sensiblement réduite et la demi-vie d'éliminationest allongée (environ 10 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, suspension de dioxyde de titane (E 171),macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 20, 21, 28, 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

14, 20, 21, 28, 100 comprimés en flacon (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 492 8 3 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 367 493 4 4 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 362 195 5 7 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 347 975 3 8 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 347 978 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 564 533 9 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 347 972 4 8 : 14 comprimés en flacon (Polypropylène)

· 34009 333 547 4 9 : 20 comprimés en flacon (Polypropylène)

· 34009 347 974 7 7 : 21 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 347 977 6 7 : 28 comprimés en flacon (Polypropylène)

· 34009 564 534 5 0 : 100 comprimés en flacon (Polypropylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Durée de prescription limitée à 28 jours

Prescription en toutes lettres sur ordonnance sécurisée.

Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur portée surl’ordonnance.

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