ZONDAR 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZONDAR 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diacéréine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose (240 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique à effet différé de l'arthrose de la hanche etdu genou.

Le traitement avec la diacéréine est déconseillé chez les patientsatteints de coxarthrose à destruction rapide, car ils sont susceptibles deprésenter une réponse plus faible à ce médicament.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans letraitement de l’arthrose.

Voie orale.

RESERVE A L’ADULTE (plus de 15 ans).

La diacéréine est déconseillée chez les patients âgés de plus de65 ans.

Comme certains patients peuvent présenter des selles molles ou desdiarrhées, la dose initiale recommandée est de 50 mg une fois par jour audîner pendant les 2 à 4 premières semaines de traitement, puis la dosejournalière recommandée est de 50 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être pris avec des aliments, une gélule aupetit-déjeuner et l’autre gélule au dîner. Les gélules doivent êtreavalées telles quelles, sans les ouvrir, avec un verre d’eau.

Chez la personne âgée, et chez l'insuffisant rénal modéré, il n'y a paslieu de modifier la posologie.

Chez le patient insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), les posologies quotidiennes sont à réduire demoitié.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· colopathie organique inflammatoire (recto-colite ulcéreuse, maladie deCrohn…),

· syndrome occlusif ou sub-occlusif,

· syndromes douloureux abdominaux de cause indéterminée,

· hypersensibilité à la rhéine et aux substances d'activité proche,

· hypersensibilité à l'un des excipients,

· épisode actuel et/ou antécédent de maladie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Diarrhée

La prise de diacéréine entraine fréquemment des diarrhées (voir rubrique4.8) qui peuvent conduire à une déshydratation et à une hypokaliémie.

En cas de diarrhée, il est recommandé aux patients d’arrêter letraitement avec la diacéréine et de contacter leur médecin afin d’envisagerd’autres alternatives thérapeutiques.

Les patients traités par diurétiques nécessitent des précautionspar­ticulières en raison des risques de déshydratation etd’hypokaliémie.

Les patients traités avec des glucosides cardiotoniques (digitoxine,di­goxine) doivent également faire l’objet de précautions particulières encas d’hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Eviter la prise concomitante de laxatifs.

Hépatotoxicité

Des taux élevés d’enzymes hépatiques sériques et des lésionshépatiques aiguës symptomatiques ont été observés avec la diacéréine dansla période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Avant d’initier le traitement avec la diacéréine le médecin doitinterroger le patient sur les comorbidités éventuelles, sur les maladieshépatiques en cours, sur les antécédents hépatiques et dépister les causesmajeures d’atteinte hépatique active. Un diagnostic de maladie hépatique estune contre-indication à l’utilisation de la diacéréine (voirrubrique 4.3).

Les signes d’atteinte hépatique doivent être surveillés et ladiacéréine doit être utilisée avec précaution en cas de traitementcon­comitant avec d’autres médicaments entraînant des lésions hépatiques.Il est recommandé aux patients de limiter leur consommation d’alcool pendantle traitement avec la diacéréine.

Le traitement avec la diacéréine doit être arrêté en cas d’élévationdes enzymes hépatiques sériques ou de signes ou symptômes suspectés delésion hépatique. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes d’hépatotoxicité et qu’ils doivent contacter immédiatementleur médecin en cas d’apparition de symptômes évoquant des lésionshépatiques.

Autres mises en gardes

ZONDAR 50 mg, gélule ne doit pas être administré aux enfants de moins de15 ans.

Ce médicament est déconseillé pendant la grossesse et l’allaitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactosede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes et hydroxydes d'aluminium, decalcium et de magnésium)

Diminution de l'absorption digestive de la diacéréine.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la diacéréine (plusde 2 heures, si possible).

+ Diurétiques et/ou glucosides cardiotoniques

La prise de diacéréine peut entrainer des diarrhées et une hypokaliémie.L’ad­ministration concomitante de diurétiques (diurétiques de la brancheascendante de l’anse de Henle et thiazidiques) et/ou glucosides cardiotoniques(di­gitoxine, digoxine) doit faire l’objet de précautions particulières enraison de l’augmentation du risque d’arythmie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal, une étude expérimentale a montré un retard d'ossificationchez le fœtus, dû à un effet maternotoxique à fortes doses.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de ladiacéréine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée pendantla grossesse.

Il est déconseillé d'administrer ce produit à la femme en périoded'alla­itement, le passage des dérivés anthraquinoniques dans le lait materneldans des proportions minimes ayant été mis en évidence dans lalittérature.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets gastro-intestinaux :

· Très fréquent (>1/10) : diarrhée, douleur abdominale.

· Fréquent (>1/100 et <1/10) : selles fréquentes, flatulence.

En règle générale, ces effets diminuent au cours du traitement. Danscertains cas, la diarrhée est sévère, avec des complications telles qu’unedéshydra­tation et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique.

Une pigmentation de la muqueuse recto-colique (mélanose colique) a étérarement observée.

Affections hépato-biliaires :

· Rare (≥1/1000 et <1/100) : cas d’élévation des enzymeshépatiques sériques.

Troubles rénaux et urinaires :

· Fréquence indéterminée : chromaturie.

Réactions cutanée et sous cutanée :

· Fréquent (>1/100 et <1/10) : prurit, éruptions, eczéma.

Données issues de la surveillance post-commercialisation

Des cas de lésion hépatique aiguë, avec des taux élevés d’enzymeshépatiques ont été rapportés dans la période post-commercialisation avec ladiacéréine. La plupart des cas sont apparus au cours des premiers mois detraitement. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signeset des symptômes de lésion hépatique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, peut survenir une diarrhée profuse. Un traitementsym­ptomatique sera institué : corriger les troubles hydro-électrolytiques sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-ARTHROSIQUE (M : MUSCLE ETSQUELETTE).

La diacéréine est un dérivé anthraquinonique qui possède une activitéanti-inflammatoire modérée. Elle est anti-inflammatoire à fortes doses, sanseffet irritant sur l'estomac.

Son action est lente et apparaît vers le 30ème jour de traitement et estsignificative vers le 45ème jour. L'effet est additif, en association avecles AINS.

In vitro, la diacéréine a montré les propriétés suivantes :

· une inhibition de la phagocytose et de migration des macrophages,

· une inhibition de la production de l'interleukine 1,

· une réduction de l'activité collagénolytique.

Dans certains modèles, la diacéréine stimule la synthèse desprotéoglycanes, des glycosaminoglycanes et de l'acide hyaluronique.

Une action favorable sur le cartilage a été mise en évidence sur plusieursmodèles animaux.

Une étude multicentrique, randomisée, en double insu (étude ECHODIAH)visant à évaluer l'effet de la diacéréine sur la progression du pincementarti­culaire a été réalisée pendant une durée de 3 ans chez 507 patientssou­ffrant de coxarthrose. Elle a comparé la prise matin et soir de 50 mg dediacéréine (n=255) à celle d'un placebo (n=252).

L'efficacité a été évaluée selon les deux critères principauxsui­vants :

· pourcentage de patients aggravés radiologiquement (définis par unediminution radiologique de plus de 0,5 mm de l'interligne articulaire).

· vitesse annuelle de pincement de l'interligne articulaire (mm/an).

269 patients ont terminé l'étude.

A 3 ans, selon l'analyse en intention de traiter :

· la proportion de patients subissant une progression radiologique de plusde 0,5 mm est significativement moindre dans le groupe diacéréine que dans legroupe placebo (50,7 % versus 60,4 %, p = 0,036);

· la vitesse annuelle de pincement (0,39 mm/an) n'est pas significative­mentdifférente entre les deux groupes.

La signification clinique de ces résultats en termes de pronostic n'est pasconnue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· La diacéréine, après administration orale, subit l'effet de premierpassage hépatique et est désacétylée en totalité sous forme de rhéine.Celle-ci est sulfoconjuguée.

· Après absorption d'une dose unique de 50 mg de diacéréine, le picplasmatique survient en moyenne au bout de 2,5 heures et la Cmax est de l'ordrede 3 mg/l.

· La prise de ZONDAR 50 mg, gélule au cours du repas augmente labiodisponibilité (l'aire sous la courbe augmente de près de 25 %) etl'absorption est retardée.

· Pour des doses comprises entre 50 et 200 mg de ZONDAR 50 mg, gélule enprise unique, tous les paramètres pharmacocinétiques sont indépendants dela dose.

· La fixation protéique est très élevée (99 %). Il s'agitessenti­ellement d'une liaison à forte affinité sur l'albumine.

· La demi-vie d'élimination de la rhéine est approximativement de4,5 heures. La quantité totale excrétée dans les urines est de 30% environ.La rhéine est éliminée dans les urines à 80 % sous formes sulfo etglucuroconjuguées et à 20 % sous forme inchangée.

· A doses répétées (50 mg x 2 par jour), ZONDAR 50 mg, géluleprésente une accumulation faible.

· Chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min), les aires sous courbe et la demi-vied'élimination sont doublées et l'élimination urinaire est réduite demoitié.

· Chez les sujets âgés, compte tenu de la bonne tolérance du produit, iln'est pas nécessaire de modifier la dose, malgré l'élimination­plus lente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, lactose.

Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYX PHARMACEUTICALS

132 RUE BOSSUET

69006 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 335 530 1 2 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­lu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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