ZYBAN L.P. 150 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZYBAN L.P. 150 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de bupropion....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....150,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc pelliculé, biconvexe et rond, portant l'inscription «GX CH7» sur une de ses faces et rien sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZYBAN L.P. est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'unsoutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant unedépendance à la nicotine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l'adulte

Il est recommandé de débuter le traitement avant l'arrêt effectif du tabacet de décider d'une date précise d'arrêt au cours des deux premièressemaines de traitement par ZYBAN L.P. (de préférence au cours de la deuxièmesemaine).

La posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les six premiers jours,puis de 300 mg/jour en 2 prises quotidiennes espacées d'au moins 8 heures àpartir du 7ème jour.

La posologie maximale est de 150 mg par prise et de 300 mg par jour. Ellene doit en aucun cas être dépassée.

L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui peut être réduiten évitant de prendre ZYBAN L.P. à l'heure du coucher (à condition derespecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises).

Population pédiatrique

L'utilisation de ZYBAN L.P. chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ansn'est pas recommandée, en l'absence de données de tolérance et d'efficacitéchez ces patients.

Patients âgés

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez le patient âgé, en raisond'une possible sensibilité individuelle accrue. La posologie recommandée chezle patient âgé est de 150 mg par jour en une prise (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune altération de la fonction hépatique. Compte tenu d'une variabilité plusélevée des paramètres pharmacocinétiques chez ces patients, la posologierecom­mandée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée est de150 mg par jour en une prise.

Patients insuffisants rénaux

ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune insuffisance rénale. La posologie recommandée chez ces patients est de150 mg par jour en une prise (voir rubrique 4.4).

ZYBAN L.P. doit être utilisé en accord avec les recommandations concernantle sevrage tabagique.

Le prescripteur devra évaluer la motivation du patient à s'arrêter defumer. Les traitements d'aide au sevrage tabagique ont plus de chances deréussir chez les patients motivés pour s'arrêter de fumer et quibénéficient d'un soutien de la motivation.

Les comprimés de ZYBAN L.P. doivent être avalés entiers. Ils ne doiventpas être coupés, écrasés ni mâchés car cela peut augmenter le risqued’effets indésirables y compris de convulsions.

ZYBAN L.P. peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubriques4.5 et 5­.2).

La durée du traitement est de 7 à 9 semaines.

Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitementparaisse improbable, une décroissance posologique progressive peut êtreenvisagée.

En l'absence d'efficacité à la septième semaine, il n'y a pas lieu depoursuivre le traitement de ZYBAN L.P.

Arrêt du traitement

Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage ne soit pas attendue àl'arrêt du traitement, une décroissance posologique progressive peut êtreenvisagée.

4.3. Contre-indications

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité au bupropion ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant un troubleconvulsif évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur dusystème nerveux central (SNC) connue.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients qui à un moment quelconquedu traitement, entament ou poursuivent un sevrage alcoolique ou un sevrage avectout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions(en particulier les benzodiazépines et produits apparentés).

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayantprésenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.

L'utilisation de ZYBAN L.P. est contre-indiquée chez les patientsprésentant une cirrhose hépatique sévère.

L'association de ZYBAN L.P. aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respectéentre l'arrêt des IMAO non sélectifs et le début du traitement par ZYBAN L.P.Pour les IMAO sélectifs, un intervalle de 24 heures est suffisant.

ZYBAN L.P. est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents detrouble bipolaire chez lesquels il pourrait entraîner un épisode maniaquedurant la phase dépressive de leur maladie.

ZYBAN L.P. ne doit pas être administré aux patients déjà traités par unautre médicament contenant du bupropion, l'incidence des convulsions étantdose dépendante et pour éviter les surdosages.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La posologie recommandée de ZYBAN L.P. ne doit en aucun cas être dépasséecompte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allantjusqu'à 300 mg par jour de ZYBAN L.P. (dose quotidienne maximalerecom­mandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000).

Le risque de convulsions, au cours du traitement par ZYBAN L.P., estaugmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent leseuil épileptogène. ZYBAN L.P. ne doit pas être administré à ces patients,sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevragetabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients,la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mgpar jour.

Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous lespatients :

· administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser leseuil épileptogène (ex: antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens,tra­madol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique,qu­inolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription demédicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par ZYBAN L.P.,la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée detraitement restante,

· abus d'alcool (voir rubrique 4.3),

· antécédent de traumatisme crânien,

· diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline,

· utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes.

ZYBAN L.P. doit être interrompu et ne doit plus être repris chez lespatients qui présenteraient des convulsions sous traitement.

Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentration­splasmatiques du bupropion ou de ses métabolites et favoriser ainsi la survenued'effets indésirables (ex : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions).Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropionet de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme.

Le bupropion inhibe le métabolisme par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450.Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cetteiso-enzyme sont administrés de façon concomitante.

Dans la littérature il a été démontré que les médicaments qui inhibentle CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites d’endoxifène,mé­tabolite actif du tamoxifène. Par conséquent l’utilisation du bupropionqui est un inhibiteur du CYP2D6 doit autant que possible être évitée pendantle traitement avec du tamoxifène (voir rubrique 4.5).

ZYBAN L.P. agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture dela noradrénaline/do­pamine. Des réactions neuropsychiatriques ont étérapportées (voir rubrique 4.8). En particulier, une symptomatologie psychotiqueou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant desantécédents psychiatriques connus.

Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Descas de dépression, rarement associée à des idées et à un comportementsu­icidaire (y compris tentative de suicide), ont été rapportés chez despatients en cours de sevrage tabagique.

Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par ZYBAN L.P.et se produisent généralement en début de traitement.

Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de ladépression. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées contre placeboavec des médicaments antidépresseurs chez des adultes présentant un épisodedépressif majeur ou d’autres troubles psychiatriques, a montré que le risqued’idées et de comportement suicidaires était augmenté avec lesantidépresseurs par rapport au placebo chez les patients âgés de moins de25 ans.

Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d'unesymptoma­tologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent unsevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés.

Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant, lesétudes sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expériencecli­nique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentield'abus.

ZYBAN L.P. doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibi­litépendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que lessymptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de ZYBANL.P. et devra s'assurer que le traitement symptomatique est administrésuf­fisamment longtemps (au moins une semaine).

Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire oudouleur thoracique.

Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-œdème,dyspnée/bron­chospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndromede Stevens-Johnson.

Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également étérapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômesévocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent faire évoquerune maladie sérique (voir rubrique 4.8). Chez la plupart des patients, cessymptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'untraitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissentpro­gressivement.

Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant d'untraitement spécifique (voir rubrique 4.8), ont été rapportés dans lapratique clinique chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à untraitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non unehypertension préexistante. La pression artérielle doit être mesurée audébut du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure,par­ticulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artériellepré­existante.

L'arrêt de ZYBAN L.P. devra être envisagé en cas d'augmentation­cliniquement pertinente de la pression artérielle.

Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plusélevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association deZYBAN L.P. aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant uneproportion plus importante d'hypertension artérielle a été observée aveccette association. Une telle association nécessite cependant des précautionsd'em­ploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de lapression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur estappelé à consulter l'information destinée aux médecins relative auxdispositifs transdermiques à la nicotine.

Patient âgé

L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré dedifférence en termes de tolérance entre le patient âgé et l'adulte.Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains patientsâgés ne peut être exclue; la posologie recommandée chez ces patients estdonc de 150 mg par jour en une prise (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolitesactifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquemen­tsignificative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée entreles patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée et lesvolontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropionprésen­taient une plus grande variabilité inter-individuelle.

Par conséquent, ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Laposologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour enune prise.

Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés en raison du risque d'effets indésirables (ex:insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions) qui pourraient révéler desconcentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Patients insuffisants rénaux

Le bupropion et ses métabolites sont principalement excrétés dans lesurines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologierecom­mandée est de 150 mg une fois par jour, en raison d'un risqued'accumu­lation plus importante du bupropion et de ses métabolites actifs (voirrubriques 4.2 et 5.2). Ces patients nécessitent une surveillance étroite àla recherche d'éventuels effets indésirables pouvant être en rapport avec desconcentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Interférence avec les tests urinaires

Ayant une structure chimique semblable à l’amphétamine, le bupropioninterfère avec les analyses utilisées dans certains tests de dépistageurinaires rapides, pouvant entraîner de faux positifs particulièrement auxamphétamines. Un résultat positif doit généralement être confirmé avec uneméthode plus spécifique.

Voies d’administration inappropriées

ZYBAN L.P. est réservé à un usage oral uniquement. L’inhalation decomprimés écrasés ou l’injection de bupropion dissout a été rapporté etpeut entrainer une libération rapide, une absorption accélérée et unsurdosage potentiel. Des cas de convulsion et/ou de décès ont été rapportéssuite à une administration de bupropion intra-nasale ou par injectionparen­térale.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital,ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque ZYBAN L.P. estco-administré avec un médicament sérotoninergique, comme des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) (voir rubrique 4.5).Si un traitement concomitant avec d'autres médicaments sérotoninergiques estcliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée,en particulier au début du traitement et lors des augmentations de dose.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l'étatmental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artériellelabile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple,hyperré­flexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhées). En cas desuspicion de syndrome sérotoninergique, une diminution de la dose ou l'arrêtdu traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité dessymptômes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser leseuil épileptogène, ZYBAN L.P. ne doit être prescrit qu'en cas de nécessitémédicale absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevragetabagique l'emporte sur le risque potentiel accru de convulsions (voirrubrique 4.4).

Bien que non métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, le bupropion et sonprincipal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'iso-enzymeCYP2D6.

Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants del'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropionet de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) dela Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'iso-enzyme CYP2D6persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate debupropion.

L'association à des médicaments de faible index thérapeutique etmétabolisés principalement par l'iso-enzyme CYP2D6 doit être débutée à laposologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicamentscom­prennent certains antidépresseurs (ex : désipramine, imipramine,pa­roxétine), des antipsychotiques (ex : rispéridone, thioridazine), desbêta-bloquants (ex : métoprolol) et anti-arythmiques de type 1C (ex :propafénone, flecaïnide).

Si ZYBAN L.P. est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà unmédicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra êtreenvisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par ZYBANL.P. devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.

Des cas de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital,ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque ZYBAN L.P. estco-administré avec un médicament sérotoninergique, comme des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) (voirrubrique 4.4).

Les médicaments nécessitant une activation métabolique par le CYP2D6 pourêtre efficaces (par exemple le tamoxifène), peuvent avoir une efficacitéréduite lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec desinhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion (voir rubrique 4.4).

Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé parl'iso-enzyme CYP2D6, une étude montre que le bupropion augmente la Cmax etl'AUC du citalopram de respectivement 30 % et 40 %.

La co-administration de la digoxine avec le bupropion peut diminuer les tauxde digoxine. L’AUC 0–24h de la digoxine était diminuée et la clairancerénale était augmentée chez les volontaires sains sur la base d’unecomparaison d’une étude croisée. Les cliniciens doivent être informés queles taux de digoxine peuvent augmenter à l’arrêt d’un traitement parbupropion et qu’ainsi le patient doit être étroitement surveillé en raisond’une potentielle toxicité de la digoxine.

Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal,l'hy­droxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450(voir rubrique 5.2). L'association de ZYBAN L.P. avec des produits susceptiblesd'in­terférer avec le métabolite du bupropion via l'isoenzyme CYP2B6 (substratsdu CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6 :orphenadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une élévation de laconcentration plasmatique du bupropion et une diminution de celle de sonmétabolite actif l'hydroxy-bupropion. Les retentissements cliniques del’inhibition du métabolime du bupropion via l'iso-enzyme CYP2B6 et lesmodifications consécutives du rapport bupropion/hydroxy-bupropion ne sont pasactuellement connus.

Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante demédicaments inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, phénytoïne,ri­tonavir, efavirenz) ou inhibiteurs enzymatiques (ex : valproate) doit se faireavec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa toléranceclinique.

Dans une série d’études chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mgdeux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou une association de 100 mgde ritonavir et de 400 mg de lopinavir (Kaletra) deux fois par jour,entraînent une diminution dose-dépendante d’environ 20 à 80 % del’exposition au bupropion et à ses principaux métabolites (voir rubrique5.2). De même, 600 mg d’efavirenz une fois par jour pendant deux semainesentraînent une diminution de l’exposition au bupropion d’environ 55 % chezles volontaires sains. Les patients recevant l’un de ces médicaments avec dubupropion peuvent nécessiter des doses de bupropion plus élevées mais la dosemaximale recommandée ne doit pas être dépassée.

La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas lapharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites.

Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevragetabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicamentsmé­tabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut êtreparticulière­ment importante pour ceux qui sont principalement métabolisés parle CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est étroit (ex : théophylline,ta­crine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur lesautres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (ex : imipramine,olan­zapine, clomipramine et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des donnéeslimitées indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme duflécaïnide ou de la pentazocine.

L'administration de ZYBAN L.P. chez les patients recevant de la lévodopa oude l'amantadine de façon concomitante doit être envisagée avec prudence. Desdonnées cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effetsindésirables (ex : nausées, vomissements et effets neuropsychiatri­ques –voir rubrique 4.8) chez les patients traités parallèlement par bupropion etlévodopa ou amantadine.

Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction­pharmacocinéti­que entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effetsindési­rables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ontété rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant letraitement. La consommation d'alcool durant le traitement par ZYBAN L.P. devraêtre limitée voire évitée.

Puisque les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B (IMAO) inhibent lecatabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif aubupropion, la prise concomitante de ZYBAN L.P. et d'inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison d'un risqueaccru d'effets indésirables liés à leur co-administration. Un délai d'aumoins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs etl'initiation d'un traitement par ZYBAN L.P. Pour les IMAO sélectifs, un délaide 24 heures suffit.

Des études suggèrent une possible augmentation de l'exposition au bupropionlorsque les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec un repas très riche engraisses (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études épidémiologiques effectuées chez les enfants de mère ayantété traitées par bupropion au cours du premier trimestre de la grossesse ontrapporté une association entre l’exposition au produit et l’augmentation durisque de malformations congénitales cardiaques, spécifiquement descommunications inter-ventriculaires et des anomalies de la voie d’éjectionven­triculaire gauche. Toutefois ces observations ne sont pas constantes entreles études.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Zyban L.P. ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmesenceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser detraitements médicamenteux.

Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

La décision de ne pas allaiter ou de ne pas être traité par ZYBAN L.P.doit être prise au regard du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant etdu bénéfice du traitement par ZYBAN L.P. pour la mère.

Il n’existe pas de données sur l’effet du bupropion sur la fertilitéhumaine. Une étude chez les rats n’a pas montré d’effet sur la fertilité(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme tout produit agissant sur le système nerveux central, le bupropionpeut affecter l'aptitude à réaliser des tâches faisant appel aux capacitésde jugement ou aux capacités motrices et cognitives.

Des sensations vertigineuses et des étourdissements ont également étérapportés sous ZYBAN L.P. Aussi, la conduite d'un véhicule ou l'utilisation demachines ne doit être envisagée qu'avec prudence par les patients, et aprèss'être assuré que la prise de ZYBAN L.P. n'affectait pas leursperformances.

4.8. Effets indésirables

La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirablesi­dentifiés au cours des essais cliniques, classés par système-organe et parincidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemmentassocié à des symptômes de sevrage en nicotine (ex: agitation, insomnie,trem­blements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme desévénements indésirables associés à ZYBAN L.P.

La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise laconvention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, <1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

*L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées. Voir «Affections du système immunitaire» et « Affections de la peau et du tissusous-cutané».

L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1 000). Ces crises sontprincipalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certainscas, entraîner une confusion ou une amnésie post-critiques (voirrubrique 4.4).

Des cas d’idées suicidaires et de comportement suicidaire ont étérapportés lors de traitements par le bupropion (voir rubrique 4.4).

****Un syndrome sérotoninergique peut survenir comme conséquence del’interaction entre bupropion et un médicament sérotoninergique comme desinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou desinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique­maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effetsindésirables, les symptômes suivants ont été observés : somnolence et pertede conscience et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de laconduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et unetachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapportémais était généralement associé à un allongement de l'intervalle QRS et àune augmentation de la fréquence cardiaque. Des cas de syndromeséroto­ninergique ont aussi été rapportés.

Bien que la plupart des patients aient présenté une évolution favorable etsans séquelles, de rares cas de décès ont été rapportés après ingestionde surdoses très élevées de bupropion.

Traitement : en cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée.Sur­veiller l'ECG et les constantes vitales.

Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient.L'admi­nistration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidotespécifique du bupropion. Des mesures complémentaires seront prises en fonctionde l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :N06AX12

Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale descatécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur larecapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-oxydases.Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence tabagique n'estpas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes noradrénergiqu­eset/ou dopaminergiques.

La proportion de malformations congénitales cardiaques après expositionmater­nelle au bupropion pendant le premier trimestre de grossesse, observée defaçon prospective dans le registre international de grossesses était de 9/675(1,3 %).

Dans une étude rétrospective, aucune augmentation de la proportion demalformations congénitales ou de malformations cardiovasculaires n’a étéobservée parmi plus d'un millier d’expositions au bupropion au cours dupremier trimestre par rapport à l'utilisation d'autres antidépresseurs.

Dans une analyse rétrospective utilisant des données du National BirthDefects Prevention Study, une association statistiquement significative a étéobservée entre la survenue de malformations au niveau de la voie d’éjectionven­triculaire gauche chez les nourrissons et la prise de bupropion en début degrossesse déclarée par la mère. Aucune association n'a été observée entrel'utilisation du bupropion chez la mère et un autre type de malformationcar­diaque ou l’ensemble des malformations cardiaques combinées.

Une analyse plus approfondie des données de l’étude Slone EpidemiologyBirth Defects Center n'a retrouvé aucune augmentation statistiquemen­tsignificative des malformations au niveau de la voie d’éjection ventriculairegauche lors d’une exposition maternelle au bupropion. Toutefois, uneassociation statistiquement significative a été observée entre lesmalformations du septum inter-ventriculaire et l’exposition maternelle aubupropion seul pendant le premier trimestre de grossesse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sousforme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, desconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 100 nanogrammes par mlsont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de laCmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et lethréohydrobu­propion, augmentent proportionnellement à la dose pour des dosescomprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et450 mg/jour en administration chronique.

Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivemen­tenviron 3 et 14 fois supérieures à celle du bupropion.

Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion,mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics deconcentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sontatteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique debupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydro­bupropion (un isomère duthréohydrobu­propion, également actif) ne sont pas quantifiables aprèsadministration d'une dose unique de bupropion.

La Cmax du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois parjour, est comparable aux valeurs observées après une dose unique. Pourl'hydroxy­bupropion et le thréohydrobupro­pion, les valeurs de la Cmax sontrespectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'aprèsune prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydro­bupropionsont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'étatd'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5–8 jours. Labiodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue; les données surl'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose debupropion sont absorbés.

Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libérationprolongée chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropionpeut être augmentée si les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec desaliments.

Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration­plasmatique du bupropion (Cmax) de 11 % et 35 % et une augmentation del'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avaitlieu après un petit déjeuner très riche en graisses.

Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparentd'environ 2000 litres.

Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérémentliés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).

Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le laitmaternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et sesmétabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et leplacenta.

Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolitesphar­macologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma :l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobu­propion etérythrohydro­bupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importanceclinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus,que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs(certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraientcomporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.

Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en sonmétabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzymeCYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moinsimpliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue parréduction du groupement carbonyle et n'implique pas les iso-enzymes ducytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion etl'érythrohy­drobupropion n'a pas été étudié.

Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs del'iso-enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM(voir rubrique 4.5).

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucunedifférence n'a été observée entre fumeurs et non-fumeurs pour les valeurs deCmax, demi-vie, Tmax, AUC et clairance du bupropion et de ses principauxméta­bolites.

Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait sonpropre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucuneinduction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise enévidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologiesrecom­mandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.

Après administration orale de 200 mg de 14C-bupropion chez l'homme, 87 %et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans lesurines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangéen'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion.Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de ladose radioactive administrée.

La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate debupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne dubupropion est d'environ 20 heures.

La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Lethréohydrobu­propion et l'érythrohydro­bupropion ont des demi-viesd'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).

Insuffisants rénaux

L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peutêtre réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lesquelques données disponibles chez des patients présentant une altération dela fonction rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévèreindiquent que l’exposition au bupropion et/ou à ses métabolites estaugmentée (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'eststatisti­quement, pas significativement différente entre les patients atteintsde cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bienqu'elle présente une plus forte variabilité inter-individuelle (voirrubrique 4.4).

Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC dubupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée de 70 % environ et AUCmultipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativementaux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ40 %).

Pour l'hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d'environ 70 %),la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). LeTmax médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sontaugmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.

Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydro­bupropion, la Cmax moyennetend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend àêtre plus élevée (d'environ 50 %), le Tmax médian est retardé (d'environ20 h) et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) parrapport au volontaire sain (voir rubrique 4.3).

Patient âgé

Les études pharmacocinétiques réalisées chez le patient âgé ont montrédes résultats variables.

Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion etde ses métabolites ne différait pas entre le patient âgé et l'adulte jeune.Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées asuggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait êtreplus importante chez le patient âgé. L'expérience clinique n'a pas mis enévidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes,mais une plus grande sensibilité des patients âgés ne peut être exclue (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à desexpositions similaires à celles obtenues à la dose maximale recommandée chezl'homme (en se fondant sur les données d’exposition systémique) n'ontrévélé aucun effet indésirable sur la fertilité, la grossesse et ledéveloppement du fœtus. Les études de toxicité sur la reproduction menéeschez les lapins traités avec des doses allant jusqu'à 7 fois la dose maximalerecommandée chez l'homme en mg/m2 (pas de données systémiques surl'exposition disponibles) ont seulement révélé une légère augmentation desvariations squelettiques (augmentation de l'incidence d’une variationanatomique commune de côte surnuméraire et un retard d'ossification desphalanges). De plus, à des doses toxiques pour la mère, une diminution dupoids fœtal des lapins a été rapportée.

Lors des expérimentations animales, l'administration de doses de bupropiontrès supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme aprovoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie etconvulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissementschez le chien et augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raisond'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, cesexpositions systémiques chez l'animal étaient comparables à celles observéeschez l'homme à la dose maximale recommandée.

Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques ont étéobservées qui reflètent l'effet d'un inducteur enzymatique hépatique. Auxdoses recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit pas son propremétabolisme. Ceci suggère que les résultats observés au niveau hépatiquechez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agentfaiblement mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères.Par conséquent, il n'est pas considéré comme agent génotoxique chez l'homme.Des études chez le rat et la souris ont confirmé l'absence decarcinogénicité dans ces espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéinemonohy­draté, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), cire decarnauba.

Encre d'impression : oxyde de fer noir (E172), hypromellose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25° C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 comprimés sous plaquettes avec un film sécurité enfant (Polyamide –Aluminium – PVC / Papier- Aluminium) ; boîte de 3, 4, 5, 6 ou10 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, rue François Jacob

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 301 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide –Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 512 6 3 : 40 comprimés sous plaquettes (Polyamide –Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 513 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide –Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 514 9 2 : 60 comprimés sous plaquettes (Polyamide –Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

· 34009 357 515 5 3: 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide –Aluminium -PVC / Papier-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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