ACIDE ALENDRONIQUE ARROW 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10,00 mg

Sous forme d’alendronate monosodiquetri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­...13,05 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 103,95 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, portant la mention „AN10“ sur une face et le logo d’ARROW sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.

L’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Par voie orale uniquement.

La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour.

La durée optimale d’un traitement par biphosphonate pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtredoit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction desbénéfices et des risques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW,particu­lièrement après 5 ans ou plus de traitement.

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être pris au moins 30 minutes avant lapremière prise de nourriture, boisson ou médicament de la journée uniquementavec de l’eau du robinet. Les autres boissons (y compris l’eau minérale),la nourriture et certains médicaments sont suceptibles de réduirel’absorption de l’acide alendronique. (voir rubrique 4.5).

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être pris strictement au lever, avec ungrand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml) ;

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être avalé entier. Les patientes nedoivent ni écraser, ni croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dansleur bouche en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées ;

· les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l’absorption despremiers aliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutesaprès la prise du comprimé ;

· les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise du comprimé ;

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW 10 mg, comprimé ne doit pas être pris aucoucher ou avant le lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4).

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucune modification de posologie n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantun débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 35 ml/min. En raisond’un manque d’expérience, l’alendronate n’est pas recommandé pour lespatientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un DFGinférieur à 35 ml/min.

L’alendronate de sodium n’est pas recommandé chez les enfants de moinsde 18 ans en raison de l’insuffisance de données de sécurité etd’efficacité dans l’ostéoporose chez l’enfant (voir aussisection 5.1).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientslistés dans la rubrique 6.1 ;

· maladies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien telles que sténose et achalasie ;

· incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins30 minutes ;

· hypocalcémie.

Voir rubrique 4.4.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueusegastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'une aggravationd'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avec prudence chezles patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle quedysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères ou ayant desantécédents récents (dans l'année écoulée) d'affection gastro-intestinalemajeure, tels que ulcère gastro-duodénal ou saignement gastro-intestinal enévolution ou une intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autrequ'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a étédiagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risquespotentiels de l'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcérations et desérosions œsophagiennes, rarement suivies d’une sténose de l’œsophage,ont été rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate. Parconséquent, les praticiens doivent être particulièrement vigilants à toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner desinstructions aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter si ellesprésentent des symptômes d’une irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une odynophagie, des douleurs rétrosternales, ou l'apparition oul'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables œsophagiens sévères semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d'administration de l'alendronate et/ou qui continuent à prendrel'alen­dronate après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritationœsop­hagienne. Il est très important que toutes les instructions concernantl'ad­ministration d'alendronate soient données à la patiente et comprises parelle (voir rubrique 4.2). Il convient d’informer les patientes que la nonobservance de ces instructions est susceptible d’augmenter leur risque deprésenter des troubles œsophagiens.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours deslarges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ontété rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévèress'accom­pagnant de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et / ou une infection locale (y compris une ostéomyélite),a été rapportée chez des patientes atteintes d’un cancer recevant untraitement par des bisphosphonates principalement administrés par voieintraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevaient aussi unechimiothérapie et des corticoïdes.

Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del'évaluation de la patiente à risque de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· la puissance des biphosphonates (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées ;

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoides, tabagisme ;

· un antécédent de problèmes dentaires, mauvaise hygiène buccodentaire,ma­ladie parodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentairesmal ajustées.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doivent êtreenvisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientes ayantun mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonate réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patiente basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice/risque individuel.

Au cours d’un traitement par bisphosphonate, toutes les patientes doiventêtre incitées à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire descontrôles dentaires réguliers, et à signaler tout symptôme bucco-dentairetel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patientes recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportéeschez des patientes prenant des biphosphonates. Depuis la mise sur le marché,ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (vor rubrique 4.8).Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jour et plusieursmois après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, lessymptômes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certains d’entreelles, les symptômes ont réapparu lors d’un autre traitement avec le mêmemédicament ou un autre biphosphonate.

Des fractures atypiques sous-trochantériennes et de la diaphyse fémoraleont été rapportées chez des patientes traitées par biphosphonates, enpremier lieu chez les patientes recevant des traitements à long terme pourl’ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenirsur toute la longueur du fémur à partir du dessous du petit trochanterjusqu’au-dessus de l’évasement supracondylaire. Ces fractures surviennentaprès un traumatisme minime ou sans traumatisme et certaines patientessouffrent de douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associés avec desimages caractéristiques de fractures de stress, des semaines voire des moisavant qu’une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures sontsouvent bilatérales, et le fémur controlatéral doit être examiné chez lespatientes traitées par biphosphonate et ayant subi une fracture de la diaphysefémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a aussi été rapportée.L’arrêt du traitement par biphosphonate chez les patientes pour lesquels onsuspecte une fracture atypique du fémur doit être envisagée dans l’attentede l’évaluation du patient, basée sur l’évaluation du rapportbénéfi­ce/risque individuel. Pendant les traitements par biphosphonates, ildoit être conseillé aux patientes de signaler toute douleur à la cuisse, lahanche ou l’aine et une fracture incomplète du fémur doit être envisagéechez tout patient présentant ce type de symptômes.

Depuis la mise sur le marché, il a été reporté de rares cas de réactionscutanées incluant un syndrome de Stevens Johnson et de nécrolyse épidermiquetoxique.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDEALENDRONIQUE ARROW, elles doivent prendre un comprimé dans la matinée aprèss’en être souvenu. Elles ne doivent pas prendre 2 comprimés le même jourmais doivent recommencer à prendre un comprimé une fois par jour, comme prévuinitialement.

L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale caractérisée par un débit de filtration glomérulaire(DFG) inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Il convient d’envisager d’autres origines à l’ostéoporose que lacarence oestrogénique et le vieillissement.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avecl’alendronate (voir rubrique 4.3), de même les autres troubles dumétabolisme osseux (tels qu’une carence en vitamine D et unehypoparathy­roïdie) doivent également être corrigés. Chez les patientesprésentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémi­edoivent être surveillés lors du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE ARROW.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur la densité minéraleosseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent survenirplus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chezlesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Ces diminutions sonthabituellement faibles et asymptomatiques. Cependant, de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et apparaissant souvent chezles patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdi­e,carence en vitamine D et en cas de malabsorption du calcium) ont étésignalés. Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D estdonc particulièrement important chez les patientes recevant descorticoïdes.

Excipient :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactosede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium,les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption de l’alendronate. Par conséquent, lespatientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l'alendronateavant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubrique4.2 et 5­.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alorsqu’elles étaient traitées par l’alendronate. Aucun effet indésirable liéà cette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate. Bienqu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée,l’alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sanspreuve d’interaction indésirable clinique patente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existepas de données adéquates sur l'administration de l'alendronate chez la femmeenceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets directementnéfastes sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, ou ledéveloppement post-natal. L'alendronate administré au cours de la grossessechez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voirrubrique 5.3).

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate dans le laitmaternel. L'emploi de l'alendronate ne doit pas être envisagé chez la femmequi allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, certains effets indésirables quiont été rapportés avec Acide Alendronique Arrow peuvent affecter l’aptitudede certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines decertaines patientes. Les réponses individuelles à Acide Alendronique Arrowpeuvent varier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une étude d’une durée d’1 an chez des femmes post-ménopauséeavec ostéoporose, les profils globaux de sécurité d’emploi avecl’alendronate, 1 prise par semaine à 70 mg (n=519) et de l’alendronate à10 mg/jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d’une durée de 3 ans chez des femmesménopausées avec un protocole pratiquement identique (10 mg d’alendronate :n=196, placebo: n=397), les profils globaux de sécurité d’emploi del’alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament ouincontestablement liés au médicament sont présentés ci-dessous s’ils sontapparus chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avecune incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les étudesde 3 ans :

Les effets indésirables suivants ont été également été rapportés aucours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Très fréquent (≥1/10), Fréquents (≥1/100, < 1/10), Peu fréquents(≥1/1000, < 1/100), Rare (≥1/10000, < 1/1000), Très rare (≤ 1/10000incluant les cas isolés).

Troubles du système immunitaire :

Rares : réactions d’hypersensibilité incluant urticaire etangioœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rares : hypocalcémie symptomatique, en général sur un terrainprédis­posé §.

Troubles neurologiques :

Fréquents : céphalées, étourdissements †

Peu fréquents : dysgueusie†

Troubles oculaires :

Peu fréquents : inflammation des yeux (uvéite, sclérite,épis­clérite)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents : vertige†

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates)

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquents : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée,flatu­lences, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement abdominal,régur­gitation acide.

Peu fréquents : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosionœsopha­gienne*, méléna†.

Rares : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS(perforations, ulcères, saignement) de la partie haute du tractusgastro-intestinal§.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Fréquent : alopécie†, prurit†

Peu fréquent : éruption, érythème

Rare : éruption avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, ycompris le syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermiqueto­xique‡.

Troubles musculo-squelettiques, systémiques et des os :

Très fréquents : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle ouarticulation) parfois sévères†§.

Fréquent : gonflement des articulations†

Rares : ostéonécroses de la mâchoire†§, fractures fémoralessubtrochan­teriques et diaphysaires atypiques (effets indésirables de la classedes bisphosphonates)#

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie†, œdème périphérique†

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réaction aigüe (myalgie,malaise et rarement de la fièvre), généralement observés en début dutraitement†.

Légende

§voir rubrique 4.4

†La fréquence était similaire lors des études cliniques entre le groupemédicament et le groupe placebo.

*voir rubrique 4.2 and 4.4

‡Cet effet indésirable a été identifié par la pharmacovigilance depuisla commercialisation. La fréquence rare a été estimée d'après des essaiscliniques appropriés.

#Identifié depuis la commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables dela partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l’alendronate. Pour éviter le risqued’irritation œsophagienne, il ne faut pas induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, code ATC : M05B A04.

Le principe actif d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW 10 mg, comprimé,l’alen­dronate monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe larésorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation del'os. Les études pré cliniques ont montré une localisation préférentiellede l’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité desostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sontaffectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os forméest normale.

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

Les effets de l’alendronate sur la DMO et sur l’incidence des fractureschez la femme post ménopausée ont été analysés au cours de deux étudesd’efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dansl’étude Fracture Intervention Trial (FIT ; n=6459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations de la DMO auniveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier aégalement augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 %du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans legroupe traité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMOau niveau du rachis et du trochanter a continué d’augmenter. De plus, la DMOdu col du fémur et du corps entier s’est maintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo : uneétude de 3 ans chez 2027 patientes ayant eu au moins une fracture (tassement)ver­tébrale et une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante, parmi lesquelles 37 % avaitune ostéoporose définie par une DMO de base du col du fémur au moins2,5 déviations standards sous la moyenne des femmes adultes jeunes. Cheztoutes les patientes avec une ostéoporose dans les 2 études, les comprimésd’acide alendronique ont réduit l’incidence de ≥ 1 fracture vertébralede 48%, fracture vertébrales multiples de 87%, ≥1 fracture vertébraledou­loureuse de 45%, fracture vertébrale douloureuse multiple de 31% et fracturede la hanche de 54%.

Globalement, ces résultats démontrent l’effet constant de l’acidealendronique pour réduire l’incidence des fractures, y compris celles de lacolonne vertébrale et de la hanche, qui sont les localisations des fracturesdues à l’ostéoporose associées à la morbidité le plus élevée.

Les effets de l’acide alendronique pour prévenir la perte osseuse ontété étudiés dans 2 études sur femmes post-ménopausées âgées de moinsde 60 ans. Dans l’étude la plus large avec 1609 femmes (≥ 6 moispost-ménopausées) celles recevant des comprimés d’acide alendronique à5 mg par jour pendant 2 ans ont eu une augmentation de la DMO de 3,5%, 1,3%,3,0% et 0,7% à la colonne vertébrale, le col du fémur, le trochanter et lecorps entier, respectivement. Dans l’étude la moins large (n=447), desrésultats similaires ont été observés chez les femmes (6 à 36 moispost-ménopausées) traitées avec de l’acide alendronique à 5 mg par jourpour 3 ans. En contraste, dans les 2 études, les femmes recevant du placéboont perdu de la masse osseuse à un taux d’environ 1% par an.

Les effets à plus long terme de l’acide alendronique dans une populationen prévention de l’ostéoporose ne sont pas connus mais des extensions desessais cliniques allant jusqu’à 10 ans de traitement continu sontactuellement en cours.

Usage en association avec les traitements de substitutionhor­monale (TSH)

Les effets sur la DMO d’un traitement avec acide alendronique 10 mg unefois par jour et un œstrogène conjugué (0,625 mg/jour) soit seul ou enassociation ont été évalués dans une étude à 2 ans chez des femmeshystérec­tomisées, post-ménopausées et ostéoporosées. Au bout de 2 ans,les augmentations de la DMO lombaire par rapport à la ligne de base ont étésignificati­vement plus élevées avec l’association (8,3%) qu’avec soitl’œstrogène, soit l’acide alendronique seul (6,0 % tous les deux).

Les effets sur la DMO lorsque l’acide alendronique est ajouté à des dosesstables (pour au moins 1 an) de TSH (œstrogène ± progestagène de synthèse)ont été évalués au cours d’une étude d’un an chez la femmeostéoporosée post-ménopausée. L’ajout d’acide alendronique 10 mg unefois par jour au TSH a conduit, après un an, à des augmentationssig­nificativement plus importantes de la DMO lombaire (3,7%) qu’avec la TSHseule (1,1%).

Dans ces études, des augmentations significatives ou des tendancesfavorables pour le traitement combiné comparé à la TSH seule ont étéobservées à la hanche, le col du fémur et le trochanter. Aucun effetsignificatif n’a été observé pour la DMO corporelle totale.

L’alendronate de sodium a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d’une ostéogenèse imparfaite. Lesrésultats sont insuffisants pour permettre l’utilisation de l’alendronatede sodium pour la population pédiatrique souffrant d’ostéogenèse­imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale estd’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administreà jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeurestimée à 0,46% et 0,39%). Dans les études réalisées dans l’ostéoporose,l’a­lendronate a été efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes aumoins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisolone par voie orale (20 mg3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate (augmentation­moyenne comprise entre 20% et 44%).

Les études chez le rat à la dose d' 1mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous est ensuiterapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'état d'équilibre est au moins de 28 litreschez l’homme. Après administration d’alendronate per os à dosesthérapeu­tiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pourpermettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéinesplas­matiques est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans lesfèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale del'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à10 ans, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir dusquelette.

Chez le rat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénauxde transport acides ou basiques. L’alendronate n’est donc pas susceptibled’in­terférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chezl’homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayantune insuffisance rénale.

En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation quelque peusupérieure d'alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de la toxicité générale, de génotoxicité etdu pouvoir carcinogène n’ont pas montré de risque particulier pourl’homme. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l’admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l’homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Boîtes de 14, 28, 56, 98, 112 et 50 x1 (unitaire).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 869 1 2 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

· 34009 370 871 6 2 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

· 34009 567 485 5 6 : 56 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

· 34009 567 486 1 7 : 98 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

· 34009 567 487 8 5 : 112 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

· 34009 567 812 6 3 : 50 × 1 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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