ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN 70 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............70 mg

Sous forme d'alendronate monosodiquetri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­....91,36 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 142,64 mg de lactosemonohydraté.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, portant la mention «AN70 » sur une face et une gravure représentant une flèche sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN est indiqué dans le traitement del’ostéoporose post-ménopausique.

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN réduit le risque de fractures vertébrales et dela hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de un comprimé à 70 mg une fois parsemaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose de ACIDEALENDRONIQUE BIOGARAN 70 mg, elles doivent prendre un comprimé le lendemainmatin du jour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire ducomprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Personnes âgées :

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez lespatientes âgées.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine > 35 mL/min. En raison d'un manqued'expérience, l'alendronate n'est pas recommandé chez les patientesprésentant une insuffisance rénale caractérisée par une clairance de lacréatinine < 35 mL/min.

Population pédiatrique :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN chezles enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Ce médicament nedoit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans. Les donnéesactuellement disponibles pour l’acide alendronique dans la populationpédi­atrique sont décrites en rubrique 5.1.

Mode d’administration

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN doit être pris au moins 30 minutes avantl'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée,uniquement avec un grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y comprisl'eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuerl'absor­ption de l'alendronate (voir rubrique 4.5).

Pour faciliter le passage dans l’estomac, et donc réduire le risqued’irritation ou d’effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique4.4 ) :

· ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN doit être pris strictement au lever, avec ungrand verre d’eau (minimum 200 mL).

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé de ACIDEALENDRONIQUE BIOGARAN en entier. Les patientes ne doivent ni écraser, nicroquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison durisque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise de ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN et jusqu’à l’absorption despremiers aliments de la journée.

· ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas être pris au coucher ou avantle lever.

Les patientes doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D sileurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN n'a pas été étudié dans le traitement del'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anomalies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre debout ou de se tenir assis en position verticalependant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets indésirables de la partie haute de l’appareil digestif

L’alendronate peut provoquer localement des effets irritants sur lamuqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d’uneaggravation d’une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avecprudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite,ulcères ou les patientes ayant des antécédents récents (dans l'annéeécoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, telle qu’ulcèregastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou interventionchi­rurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voirrubrique 4.3). Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett aété diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et lesrisques potentiels de l'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec de l’alendronate. Lesmédecins doivent donc être vigilants quant à l’existence de tout signe ousymptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donnerl’instruction aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter unmédecin si elles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne telsqu’une dysphagie, une odynophagie ou une douleur rétrosternale, l'apparitionou l'aggravation de brûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d'effets indésirables œsophagiens sévères semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d’administration de l’alendronate et/ou qui continuent àprendre l'alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d’uneirritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructionscon­cernant l'administration d'alendronate soient données à la patiente etcomprises par cette dernière (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent êtreinformées du risque plus élevé d’apparition d’effets indésirables auniveau de l’œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructionsd’ad­ministration.

Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours deslarges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ontété rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévèress’accom­pagnant de complications (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement pardes bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patientes recevaient aussi une chimiothérapie et descorticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportéechez des patientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del'évaluation du risque individuel de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogénèse tabagisme,

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doiventêtre envisagés avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientesayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonates réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patiente basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice/risque individuel.

Au cours d’un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit êtreincitée à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers, et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été rapportées avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou notamment des infectionschro­niques de l’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez des patientes prenant des bisphosphonates des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou handicapants (vorrubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jouret plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patientes,les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certainesd’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à lareprise du traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne.

Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme etcertaines patientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souventassociée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines oudes mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patientes sous bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chezlesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagéen fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour lapatiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

L'alendronate n’est pas recommandé chez les patientes qui présentent uneinsuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à35 mL/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en estrogènes et l'âgedoivent être prises en considération.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement paralendronate (voir rubrique 4.3). De même, les autres troubles du métabolismeminéral (tels que carence en vitamine D et hypoparathyroïdie) doivent êtreefficacement corrigés. Chez les patientes présentant ces troubles, lacalcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors dutraitement par ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur la densité minéraleosseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent survenirplus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chezlesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Ces diminutions sonthabituellement faibles et asymptomatiques. Cependant, de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdie, carenceen vitamine D et malabsorption du calcium) ont été rapportés. Le faitd'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est doncparticulière­ment important chez les patientes recevant desglucocorti­coïdes.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l’eau minérale), les suppléments de calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption de l’alendronate. Par conséquent, lespatientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l'alendronateavant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des œstrogènes (par voie vaginale, transdermique ou orale) alorsqu’elles étaient traitées par alendronate. Aucun effet indésirable lié àcette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de mise en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée,l’alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans quedes interactions indésirables cliniques aient été mises en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de l'alendronate chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.L'a­lendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué unedystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). ACIDE ALENDRONIQUEBI­OGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Il n’y a pas de données concernant l’excrétion del’alendrona­te/métabolites dans le lait maternel humain. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les bisphosphonates s’intègrent dans la matrice osseuse, d’où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonate­incorporé dans l’os adulte et, par conséquent, le taux disponible pouvantpasser dans la circulation générale, est directement lié à la dose et ladurée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’y a pasde données sur le risque fœtal chez l’Homme. Cependant, il existe un risquethéorique d’altération du fœtus, en particulier squelettique, si une femmese retrouve enceinte après la fin d’un cycle de traitement parbisphosphonates. L’impact de variables sur ce risque, telles que la duréeentre la fin de traitement par bisphosphonates et la conception, lebisphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versusorale), n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN n’a pas ou a une influence directe négligeablesur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lespatientes peuvent présenter certains effets indésirables (par exemple visiontrouble, étourdissement et douleurs sévères osseuses, musculaires ouarticulaires (voir rubrique 4.8) qui peuvent avoir une influence surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude d’une durée d’un an chez des femmes ménopausées ayantune ostéoporose, les profils globaux de sécurité d’emploi de l’acidealendronique 70 mg (n = 519) et de l’alendronate à 10 mg/jour (n = 370) ontété similaires.

Dans deux études cliniques d’une durée de trois ans conduites chez desfemmes ménopausées (alendronate 10 mg : n = 196, placebo : n = 397) avec unprotocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d’emploiavec l’alendronate à 10 mg/jour et un placebo étaient similaires.

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou incontestablement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s’ils sont survenus chez ≥1 % des patientes de l’unou l’autre des groupes thérapeutiques de l’étude d’un an, ou chez ≥1 %des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études sur troisans :

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés au coursdes études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥1/10), fréquents(≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000, <1/100), rares(≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000 y compris les casisolés)]

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.siganlement-sante.gouv.fr“>www­.siganlement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d’estomac, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite ou ulcère,peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l’alendronate. Pour éviter le risqued’irritation œsophagienne, il ne faut pas induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, Médicaments pour letraitement des maladies osseuses, Code ATC : M05BA04

Mécanisme d’action

Le principe actif d’ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN, l’alendronate­monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuseostéoclas­tique sans effet direct sur la formation de l'os. Les étudesprécliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronateaux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée,mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant letraitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé est normale.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou à la hanche à 2,5 écarts types (ET) en dessous de la valeurmoyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité, indépendamment de la DMO.

L’équivalence thérapeutique de l’acide alendronique 70 mg encomprimés (n = 519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n = 370) a étédémontrée dans une étude multicentrique d’une durée d’un an conduitechez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennesde la DMO au niveau du rachis lombaire à 1 an, par rapport aux valeursinitiales, ont été de 5,1 % (IC à 95 % : 4,8 %, 5,4 %) dans le groupe70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC à 95 % : 5,0 %, 5,8 %) dans legroupe 10 mg par jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupetraité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg unefois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du coldu fémur et de 2,9 % et de 3,1 % au niveau de la hanche totale (col du fémuret trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similairesquant à l’augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et sur l’incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d’efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsique dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (FIT ; n = 6 459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations de la densitéminérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, du col du fémur et dutrochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo.La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a euune réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieursfractures vertébrales dans le groupe traité par l’alendronate par rapport augroupe placebo (alendronate 3,2 % versus placebo 6,2 %). Dans l’extensionsà deux ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter acontinué d’augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier s’estmaintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant deux ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires).

· FIT 1 : étude de trois ans conduite chez 2 027 patientes ayant au moinsune fracture (tassement) vertébrale à l’inclusion. Dans cette étude,l’adminis­tration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’aumoins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % versusplacebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a étéobservée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % versus 2,2 %,soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : étude de quatre ans conduite chez 4 432 patientes ayant unemasse osseuse basse mais sans fracture vertébrale à l’inclusion. Dans cetteétude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l’ostéoporoseci-dessus),une différence significative de l’incidence des fractures de lahanche (alendronate 1,0 % versus placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %)et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale (2,9 % versus 5,8 %,soit une réduction de 50 %) a été observée.

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l'alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant un placebo.Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/d (2,0 mmol/L) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dL(0,6­5 mmol/L) ont été similaires dans les deux groupes de traitement

L’alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d’une ostéogenèse imparfaite. Lesrésultats sont insuffisants pour permettre son utilisation chez l’enfantsouffrant d’ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l'alendronate chez la femme par voie orale estde 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeunaprès une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuéede manière identique(valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dansl’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’a administréau moins 30 minutes avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisolone par voie orale (20 mgtrois fois par jour pendant cinq jours) n’a pas produit de changementcli­niquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate(au­gmentation moyenne allant de 20 % à 44 %).

Les études chez le rat à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse­montrent que l'alendronate se répartit de façon transitoire dans les tissusmous mais est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrétédans les urines. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre, àl’exclusion des os, est au moins de 28 litres chez l’Homme. Aprèsadministration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, lesconcentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (<5 ng/m). La liaison aux protéines plasmatiques humaines estd'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n’a été mis en évidence, ni chezl’Homme ni chez l’animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au 14C, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans lesfèces. A la suite d'une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairancerénale de l'alendronate est de 71 mL/min, et la clairance systémique nedépasse pas 200 mL/min.

Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heuresqui suivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vieterminale chez l’Homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi lalibération de l'alendronate à partir du squelette. Chez le rat,l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transportd’acides ou de bases. L’alendronate n’est donc pas susceptibled’in­terférer avec l’excrétion d’autres médicaments par ces systèmeschez l’Homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après l’administration chronique dedoses intraveineuses cumulées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg.Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible, il est vraisemblable que,comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuéechez les patientes ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, on pourraits’attendre à une accumulation quelque peu supérieure de l'alendronate dansl’os chez les patientes présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez la rate ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l’admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l’homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

À conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Al).

Boîte de 2, 4, 8, 12, 24 et 40 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 875 1 3: 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 876 8 1: 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 877 4 2: 8 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 878 0 3: 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 415 300 2 9: 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 879 7 1: 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page