ACIDE ALENDRONIQUE EG 70 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE EG 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............70,00 mg

Sous forme d'alendronate monosodique trihydraté

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 142,64 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

L'alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de lahanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 70 mg une fois par semaine.

Durée d’utilisation

La durée optimale du traitement par bisphosphonates dans l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu doit êtreréévaluée périodiquement au cas par cas en se basant sur les bénéfices etles risques potentiels de l’acide alendronique, particulièrement après5 ans d’utilisation ou plus.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4.).

Populations spéciales

Patientes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dansles profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'alendronate. Parconséquent aucune modification de posologie n'est nécessaire chez lespatientes âgées.

Insuffisance rénale

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantun débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 35 ml/min. En raisond'un manque d'expérience, l'alendronate n'est pas recommandé chez lespatientes ayant un DFG inférieur à 35 ml/min.

Insuffisance hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire.

Population pédiatrique

L’utilisation de l’alendronate n’est pas recommandée chez les enfantsde moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d’efficacitéin­suffisantes dans des conditions associées à l’ostéoporose juvénile (voirégalement rubrique 5.1).

ACIDE ALENDRONIQUE EG 70 mg comprimé n’a pas été étudié dans letraitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

Mode d’administration

Par voie orale uniquement.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate:

ACIDE ALENDRONIQUE EG 70 mg comprimé doit être pris au moins unedemi-heure avant l'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments dela journée avec un grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y comprisl'eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuerl'absor­ption de l'alendronate (voir rubrique 4.5.).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risquepotentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voirrubrique 4.4.) :

· Les comprimés d’acide alendronique doivent être avalés strictement aulever, avec un grand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml).

· Les comprimés d’acide alendronique doivent être avalés entiers. Lespatientes ne doivent pas croquer, sucer les comprimés ou les laisser sedissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d'ulcérationso­ropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l'absorption des premiersaliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après laprise du comprimé.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise du comprimé.

· Les comprimés d’acide alendronique ne doivent pas être pris au coucherou avant le lever.

4.3. Contre-indications

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien telles que sténose et achalasie.

· Incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins30 minutes.

· Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ouà l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie.

Voir également la rubrique 4.4.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueuse au niveaude la sphère digestive haute. En raison de la possibilité d'une aggravationd'une maladie sous-jacente, la prudence est de rigueur lorsque l'alendronate estdonné à des patientes présentant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle qu'une dysphagie, une maladie œsophagienne, une gastrite, uneduodénite, un ulcère, ou des antécédents récents (survenus au cours del'année précédente) d'une maladie gastro-intestinale majeure telle qu'unulcère gastrique, une hémorragie gastro-intestinale active ou une interventionchi­rurgicale sur la partie haute du tractus gastro-intestinal autre qu'unepyloroplastie (voir rubrique 4.3.). Chez des patientes avec un œsophage deBarrett connu, les prescripteurs doivent considérer au cas par cas lesbénéfices et les risques potentiels de l’alendronate.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl'hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcérations et desérosions œsophagiennes, rarement suivies d'une sténose de l'œsophage, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l'alendronate.

Par conséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs àtout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne. Onprescrira à la patiente d'arrêter l'alendronate et de consulter si elleprésente des symptômes d'une irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie,une odynophagie, des douleurs rétrosternales ou l'apparition ou l'aggravationde brûlures rétrosternales.

Le risque de survenue d'effets indésirables œsophagiens sévères sembleêtre plus élevé chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate­correctement et/ou qui continuent à prendre leur traitement par l'alendronateaprès avoir développé des symptômes suggérant une irritationœsop­hagienne.

Il est très important de fournir toutes les informations concernantl'ad­ministration du traitement à la patiente et de s'assurer qu'elle lesassimile (voir rubrique 4.2.). Il convient d'informer les patientes que la nonobservance de ces instructions est susceptible d'augmenter leur risque deprésenter des troubles œsophagiens.

En dépit de l'absence d'augmentation du risque dans les études cliniques àgrande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d'ulcérationsgas­trique et duodénale ont été observés, dont certaines ont présenté uncaractère de gravité s'accompagnant de complications. Une relation de cause àeffet ne peut être exclue (voir rubrique 4.8.).

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris ostéomyélite), aété signalée chez des patients cancéreux recevant des protocolesthé­rapeutiques comportant des bisphosphonates essentiellement administrés parvoie intraveineuse. Beaucoup de ces patients recevaient également unechimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire aégalement été signalée chez des patients atteints d'ostéoporose recevantdes bisphosphonates par voie orale.

Lors de l’évaluation du risque individuel de survenue d’uneostéonécrose de la mâchoire, les facteurs de risque suivants doivent êtrepris en compte :

· la puissance d’action du bisphosphonate (la plus forte étant celle del’acide zolédronique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et lesdoses cumulées

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, tabagisme

· antécédents de maladies dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladieparodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentaires malajustées.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement par bisphosphonates oraux chez les patientsayant un mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patients devront éviter autant que possible lesinterventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire sous traitement par un bisphosphonate, lesinterventions chirurgicales dentaires peuvent aggraver la situation. Chez lespatients pour lesquels une intervention dentaire est nécessaire, aucune donnéen'est disponible pour déterminer si une suspension du traitement par unbisphosphonate réduit le risque de développer une ostéonécrose de lamâchoire.

L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise encharge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Durant leur traitement par bisphosphonates, tous les patients doivent êtreencouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à avoir des contrôlesdentaires de routine, et à rapporter tout symptôme oral tel que mobilitédentaire, douleur ou gonflement.

Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, principalement lors d’un traitement au long cours. Lesfacteurs de risque possibles de survenue d’une ostéonécrose du conduitauditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapieet/ou des facteurs de risque locaux comme une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être priseen considération chez les patients recevant des bisphosphonates et présentantdes symptômes tels que des infections chroniques de l’oreille.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportéeschez des patients prenant des bisphosphonates. De ce que l’on sait depuis lacommerciali­sation, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou invalidants(voir rubrique 4.8).

Le moment de survenue des symptômes varie d’un jour à plusieurs moisaprès le début du traitement. Pour la plupart des patients, les symptômessont soulagés après l’arrêt du traitement. Certains ont vu uneréapparition des symptômes lors de la reprise du traitement avec le mêmemédicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur:

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées à la suite d’un traitement par bisphosphonates,prin­cipalement chez des patientes traitées au long cours pour ostéoporose. Cesfractures transverses ou obliques courtes peuvent se produire n'importe où lelong du fémur, depuis la zone située juste en dessous du petit trochanterjusqu'au dessus de la zone supracondylienne.

Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme etquelques patientes ont souffert de douleurs aux cuisses souvent associées àdes images caractéristiques de fractures de stress, des semaines voire des moisavant qu'une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures étaientsouvent bilatérales, par conséquent le fémur contro-latéral doit êtreexaminé chez les patientes traitées par bisphosphonates et ayant souffertd'une fracture de la diaphyse fémorale. Des consolidations de mauvaise qualitéde ces fractures ont également été rapportées. Pour les patientes chezlesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée, l'arrêt dutraitement par bisphosphonates doit être envisagé en fonction de l'évaluationde la patiente basée sur le rapport bénéfice/risque individuel. Pendant letraitement par bisphosphonates, les patientes doivent être incitées àsignaler toute douleur à la cuisse, la hanche ou à l'aine et toute patienteprésentant de tels symptômes devra être examinée pour une fracture fémoraleatypique.

Depuis la mise sur le marché, de rares cas de réactions cutanées sévèresont été rapportés, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et denécrolyse épidermique toxique.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient de prendre leurcomprimé d’acide alendronique, elles devront le prendre le lendemain matin dujour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimésle même jour, mais doivent reprendre leur traitement normalement une fois parsemaine, au jour qu'elles avaient choisi initialement.

L'alendronate n'est pas recommandé chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale caractérisée par un débit de filtration glomérulaire(DFG) inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2.).

Il convient d'envisager d'autres origines à l'ostéoporose que la carenceœstrogénique et le vieillissement.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement parl'alendronate (voir rubrique 4.3.). Les autres troubles du métabolisme osseux(tels qu'une carence en vitamine D et une hypoparathyroïdie) doivent égalementêtre corrigés de façon adéquate avant de commencer le traitement parl'alendronate. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et lessymptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement parl'alendronate.

En raison des effets positifs de l'alendronate sur la densité minéraleosseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuventsurvenir, notamment chez les patientes sous glucocorticoïdes et chez lesquellesl’ab­sorption du calcium peut être réduite. Ces diminutions sontgénéralement de faible ampleur et asymptomatiques. Cependant, de rares casd'hypocalcémie symptomatique ont été signalés, parfois sévères etapparaissant souvent chez les patientes ayant un terrain prédisposé (parexemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et en cas de malabsorption ducalcium). Il est donc particulièrement important de s'assurer que les patientesprenant des corticoïdes aient un apport adéquat en calcium et envitamine D.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients ayant un problèmehéréditaire rare d'intolérance au galactose (galactosémie congénitale), unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactasene doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption de l'alendronate.

Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins une demi-heure entrela prise de l'alendronate et la prise d'autres médicaments par voie orale (voirrubriques 4.2 et 5.2.).

Puisque l’utilisation d’AINS est associée à la survenue d’irritationsgastro-intestinales, la prudence est de rigueur en cas de prise concomitanted’a­lendronate.

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des œstrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alorsqu'elles étaient traitées par l'alendronate. Aucun effet indésirable lié àcette association n'a été observé.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée,l'alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sansinteraction indésirable clinique patente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'y a pasde données suffisantes sur l'utilisation de l'alendronate chez la femmeenceinte. Les études réalisées chez l’animal ne montrent pas d'effetsdélétères directs sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal,ou le développement postnatal. L'alendronate administré au cours de lagrossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voirrubrique 5.3).

On ne sait pas si l'alendronate est excrété dans le lait maternel humain.L'alen­dronate ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été réalisée. Cependant, certains effets indésirables ayantété rapportés avec l’acide alendronique pourraient affecter l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines chez certains patients. Laréponse à l’acide alendronique varie individuellement (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d'une durée de un an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de tolérance de l'alendronate70 mg comprimés en une prise hebdomadaire (n=519), et l'alendronate 10 mg parjour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de trois ans chez des femmesménopausées avec un protocole pratiquement identique, (10 mg d'alendronate:n=196, placebo: n=397), les profils globaux de tolérance de l'alendronate10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant enrelation possible ou probable avec le médicament ou incontestablement liés aumédicament sont présentés ci-dessous s'ils sont apparus chez =1% des patientstraités par 10 mg/jour d'alendronate et à une fréquence supérieure que chezles patients recevant le placebo dans les études sur trois ans:

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des étudescliniques et/ou après la commercialisation de l'alendronate:

Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquents (≥ 1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rares (< 1/10 000), inconnus (estimation impossible avec les donnéesdisponi­bles).

Rare : réactions d'hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème.

Rare : hypocalcémie symptomatique, en général sur un terrainprédis­posé §.

Fréquent: céphalées, étourdissements†.

Peu fréquent : dysgueusie†.

Peu fréquent: inflammation de l’œil (uvéite, sclérite,épis­clérite)

Fréquent : Vertiges†.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet de classe desbisphospho­nates).

Troubles gastro-intestinaux:

Fréquent: douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée,flatu­lences, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement abdominal,régur­gitation acide.

Peu fréquent: nausées, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosionœsopha­gienne*, méléna†.

Rare: sténose de l'œsophage*, ulcération oropharyngée*, PUS(perforations, ulcères, saignement) de la partie haute du tractusgastro-intestinal§.

Fréquent : alopécie†, prurit†.

Peu fréquent : rash, érythème.

Rare : rash cutané avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, ycompris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique‡.

Très Fréquent: douleurs ostéoarticulaires ou musculaires parfoissévères†§.

Fréquent : gonflement des articulations†.

Rare : ostéonécrose de la mâchoire†§, fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe desbisphospho­nates)⊥.

Fréquent: asthénie†, œdème périphérique†.

Peu fréquent : Symptômes passagers tels que réactions aiguës (myalgie,malaise, rares cas de fièvre) habituellement en liaison avec le début dutraitement†.

§Voir rubrique 4.4.

†La fréquence était similaire lors des études cliniques entre le groupemédicament et le groupe placebo.

*Voir rubriques 4.2 et 4.4.

‡Cet événement indésirable a été identifié par la pharmacovigilan­cedepuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d'après desessais cliniques appropriés.

⊥Identifié depuis la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables dela partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l'alendronate. Pour éviter le risqued'irritation œsophagienne, il ne faut pas induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, code ATC: M05BA04.

Le principe actif de ce médicament, est un bisphosphonate qui inhibe larésorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation del'os. Les études pré cliniques ont montré une localisation préférentiellede l'alendronate aux sites actifs de résorption. L'activité des ostéoclastesest inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés.Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l'os formé estnormale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned'une population normale jeune, ou par un antécédent de fracture de fragilitéosseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de l'alendronate en comprimés pour une prisehebdomadaire (n= 519) et de l'alendronate 10 mg par jour (n=370) a étédémontrée dans une étude multicentrique d'une durée de 1 an chez des femmesménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO auniveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales, ont été de5,1 % (IC 95%: 4,8 %-5,4 %) dans le groupe recevant 70 mg une fois parsemaine et de 5,4 % (IC 95%: 5,0 %-5,8 %) dans le groupe recevant 10 mg parjour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg unefois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ontété respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deuxgroupes de traitement étaient également similaires quant à l'augmentation dela DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'alendronate sur la DMO et sur l'incidence des fractures, chezla femme post-ménopausée ont été analysés au cours de deux étudesd'efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dansl'étude Fracture Intervention Trial (FIT: n= 6459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'alendronate à la dose de 10 mgpar jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations de la DMO au niveau durachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %,5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a égalementaugmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux depatientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupetraité par l'alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % etplacebo 6,2 %). Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau durachis et du trochanter a continué d'augmenter. De plus, la DMO du col dufémur et du corps entier se sont maintenues.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires).

· FIT 1: une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administrati­onquotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracturevertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, uneréduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence desfractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2: une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dansl'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la populationglobale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a étéobservé une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche(alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et del'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit uneréduction de 50 %).

Population pédiatrique

L'alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients de moins de18 ans atteints d'ostéogénèse imparfaite. Les résultats sont insuffisantspour justifier son utilisation chez les enfants souffrant d’ostéogenèse­imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale estd'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administreà jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeurestimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dansl'ostéoporose, l'alendronate a été efficace lorsqu'on l'a administré30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de prednisolone par voie orale (20 mg3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l'alendronate (augmentation­moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 litres chezl'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques,les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénalede l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques. L'alendronate n'est donc pas susceptibled'in­terférer avec d'autres substances sur ce système d'excrétion chezl'homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayantune insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à uneaccumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l'os chez les patientesayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2.)

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de toxicité générale, de génotoxicité et dupouvoir carcinogène n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Desétudes chez le rat ont montré que le traitement par l'alendronate pendant lagrossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas,liée à une hypocalcémie. Dans les études, l'administration de dosesélevées chez le rat a montré une augmentation de l'incidence d'uneossification fœtale incomplète. Le risque chez l'homme est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium : 4 ans.

Sachets en aluminium : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C. A conserver dansl'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium), contenant 2, 4, 8, 12, 14, 24 ou40 comprimés ou en sachets aluminium contenant 2, 4, 8, 12, 14, 24, 40 et100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 215 1 7 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 216 8 5 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 217 4 6 : 8 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 370 218 0 7: 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 653 3 3 :14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 653 4 0 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 799 0 1 : 2 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 301 799 1 8 : 4 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 301 799 2 5 : 8 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 301 799 3 2 : 12 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 550 651 3 5 :14 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 550 651 5 9 : 24 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 550 651 6 6 : 40 comprimés sous sachets en aluminium.

· 34009 550 651 7 3 : 100 comprimés sous sachets en aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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