ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 70 mg d’acide alendronique (sous formed'alendronate monosodique trihydraté).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 135,5 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de forme ovale et de couleur blanche à blanc cassé, portant lamention „AN 70“ sur une face et le logo « Arrow » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. L'acide alendronique réduitle risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 70 mg une fois parsemaine.

La durée optimale du traitement par biphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de l’acide alendronique, particulièrement après 5 ans ouplus de traitement.

Personnes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dansles profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'acide alendronique. Parconséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez lespatientes âgées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant untaux de filtration glomérulaire > 35 ml/mn. En raison d'un manqued'expérience, l'acide alendronique ne doit pas être administré chez lespatientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux defiltration glomérulaire < 35 ml/min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire.

Population pédiatrique

L'alendronate n’est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfantsâgés de moins de 18 ans car il n’y a pas suffisamment de donnéesd’efficacité et de sécurité dans des situations associées àl’ostéoporose pédiatrique (voir rubrique 5.1).

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être pris l'estomac vide, immédiatement aulever, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments,boissons ou médicaments de la journée avec un grand verre d'eau du robinet.Les autres boissons (y compris l'eau minérale), les aliments ou certainsmédicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate (voirrubrique 4.5.).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risquepotentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voirrubrique 4.4)

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être pris strictement au lever, avec ungrand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml),

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être avalé entier. Les patientes nedoivent pas écraser ou croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dansleur bouche en raison du risque potentiel d'ulcérations oropharyngées,

· les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l'absorption des premiersaliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après laprise du comprimé,

· les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d’ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ,

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ ne doit pas être pris au coucher ou avantle lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4).

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ n'a pas été étudié dans le traitement del'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésen rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien telles que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis enposition verticale pendant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs

L'acide alendronique peut provoquer localement des effets irritants sur lamuqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'uneaggravation d'une maladie sous-jacente, l'acide alendronique doit être prescritavec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite,ulcères ou ayant des antécédents récents (dans l'année écoulée)d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal ousaignement gastro-intestinal en évolution ou une intervention chirurgicale dutube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a étédiagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risquespotentiels de l’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl'hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes oudes perforations, ont été rapportées chez des patientes traitées avecl'acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilantsquant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réactionœsopha­gienne et donner des instructions aux patientes d'arrêter l'acidealendronique et de consulter si elles présentent des symptômes d'irritationœsop­hagienne tels qu'une dysphagie, une odynophagie, une douleurrétros­ternale, l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d'administration de l'acide alendronique et/ou qui continuent àprendre l'acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d'uneirritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructionscon­cernant l'administration d'acide alendronique soient données à la patienteet comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent êtreinformées du risque plus élevé d'apparition d'effets indésirables au niveaude l'œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructionsd'ad­ministration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours deslarges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ontété rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévèress'accom­pagnant de complications. Une relation de cause à effet ne peut êtreexclue (voir rubrique 4.8).

Oubli d’une prise

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDEALENDRONIQUE SANDOZ, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour oùelles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le mêmejour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basantsur le jour choisi initialement.

Insuffisance rénale

L'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes quiprésentent une insuffisance rénale lorsque le taux de filtration glomérulaireest < 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Les causes de l’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes etl’âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avecl'acide alendronique (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles affectantle métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D etl'hypoparat­hyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez lespatientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômesd'hy­pocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par acidealendronique.

En raison des effets positifs de l'acide alendronique sur la masse osseuse,une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenirparti­culièrement chez les patientes traitées avec des glucocorticoïdes ; chezces patientes, l’absorption du calcium peut être diminuée. Ceci esthabituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares casd'hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdis­me,déficit en vitamine D et malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D estparticulièrement important chez les patientes recevant desglucocorti­coïdes.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientestraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquellesune fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonctionde l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patientes cancéreuses recevant un traitement par desbisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patientes recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors del’évaluation du risque individuel de développer une ostéonécrose de lamâchoire :

· puissance d’activité du bisphosphonate (plus élevée pour l’acidezolédro­nique), voie d’administration (voir ci-dessus) et dose cumulée,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, prise de corticoïdes ettabagisme,

· antécédent d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentairesmal ajustées.

Un examen dentaire, accompagné des actes appropriés de dentisteriepré­ventive, doit être envisagé avant tout traitement par les bisphosphonateschez les patientes présentant un mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonates réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenirpour chaque patiente, basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Au cours du traitement par bisphosphonates, toutes les patientes doiventêtre encouragées à conserver une bonne hygiène bucco-dentaire, à fairevérifier régulièrement leurs dents et à signaler tout symptôme buccal telque mobilité dentaire, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association pendant une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risques éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risques locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patientes recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs incluant des infections chroniques de l’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes traitées par des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jouret plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupartdes patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certainesd’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à lareprise du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ ou par un autrebisphospho­nate.

Réactions cutanées

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas deréactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et denécrose épidermique toxique, ont été rapportés.

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant uneintolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption de l'acide alendronique. Par conséquent, lespatientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d'acidealendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction cliniquement significative sous alendronate n'estattendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ontreçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'ellesétaient traitées par l'acide alendronique. Aucun effet indésirable lié àcette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée,l'acide alendronique a été administré de façon concomitante lors des étudescliniques avec de nombreux médicaments couramment utilisés, sans mise enévidence clinique d’interaction médicamenteuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte.

L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.L’a­lendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué unedystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate/les métabolitesdans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peutêtre exclu. L'emploi de l'alendronate ne doit pas être envisagé chez la femmequi allaite.

Les bisphosphonates s’intègrent dans la matrice osseuse, d’où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. La quantité debisphosphonates incorporée dans l’os adulte et, par conséquent, la quantitépouvant être libérée par la suite dans la circulation générale estdirectement liée à la dose et la durée de l’utilisation des bisphophonates(voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données sur le risque fœtal chezl’Homme. Cependant il existe un risque théorique d’effet nocif pour lefœtus, en particulier squelettique, lorsqu’une femme devient enceinte aprèsla fin d’un cycle de traitement par bisphosphonates. L’impact de variables,telles que la durée entre la fin du traitement par bisphosphonates et laconception, le bisphosphonate utilisé et la voie d’administrati­on(intraveine­use versus voie orale), sur le risque n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’alendronate n’a pas ou a une influence directe négligeable surl’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Certains effets indésirables rapportés avec l’alendronate peuventmodifier l'aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou àutiliser des machines. Les réponses individuelles à l’alendronate peuventvarier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique d'une durée d'un an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec lescomprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n=519) et l'acidealendronique 10 mg/jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de trois ans chez des femmesménopausées (acide alendronique 10 mg : n=196, placebo : n=397) avec unprotocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploiavec l'acide alendronique 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les évènements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % soit chez des patientestraitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an,soit chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'acide alendronique 10 mg/jouret à une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans lesétudes de 3 ans.

Les évènements indésirables suivants ont également été rapportés aucours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), Fréquents (≥1/100 à < 1/10), Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), Très rares (<1/10 000 y compris les casisolés).

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angioœdème.

Affections métaboliques et nutritionnels

Rare : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs derisques§.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissement†.

Inconnu : dysgueusie†.

Affections oculaires

Peu fréquent : inflammation de l’œil (uvéite, sclérite,épis­clérite).

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges†.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable dela classe des bisphosphonates).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée,flatu­lence, ulcération œsophagienne*, dysphagie, ballonnement abdominal,régur­gitation acide.

Peu fréquent : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosionsœsopha­giennes*, mélaena†.

Rare : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS(perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractusgastro-intestinal§.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : alopécie†, prurit†.

Peu fréquent : Rash, érythème.

Rare : rash avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y comprisSyndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique‡.

Troubles musculo-squelettiques du tissu conjonctif et des os

Très fréquent : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle, articulation)qui peut parfois être sévères†§.

Fréquent : gonflement des articulations†.

Rare : ostéonécrose de la mâchoire‡§. Fractures fémorales atypiquessous trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates) #.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie†, œdème périphérique†.

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgie,malaise et, rarement, fièvre), généralement observés en début detraitement†.

§ (voir rubriques 4.4).

† Fréquence dans les essais cliniques était similaire dans le groupemédicament et le placebo.

* (voir rubriques 4.2 et 4.4).

‡ Cet effet indésirable a été identifié grâce à la surveillancepost-commercialisation. La fréquence des « rare » a été estimée sur labase des essais cliniques pertinents

# Identifié depuis la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables dela partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'acide alendronique. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l'acide alendronique. Pour éviter le risqued'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, code ATC : M05BA04.

Le principe actif de l’ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ, l'alendronate monosodiquetri­hydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse desostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les étudesprécliniques ont montré une localisation préférentielle de l'acidealendronique aux sites actifs de résorption. L'activité des ostéoclastes estinhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendantle traitement par l'acide alendronique, la qualité de l'os formé estnormale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilitéosseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de comprimés d'acide alendronique 70 mg unefois par semaine (n= 519) et de l'acide alendronique 10 mg/jour (n=370) a étédémontrée dans une étude multicentrique d'une durée de 1 an chez des femmesménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO auniveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales, ont été de5,1 % (IC 95 %: 4,8 %-5,4 %) dans le groupe acide alendronique 70 mg unefois par semaine et de 5,4 % (IC 95 %: 5,0 %-5,8 %) dans le groupe acidealendronique 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupetraité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg unefois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du coldu fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur ettrochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quantà l'augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'acide alendronique sur la masse osseuse et sur l'incidencedes fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d'efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi quedans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n=6459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'acide alendronique à la dose de10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de laDMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanterres­pectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO ducorps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu uneréduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fracturesverté­brales dans le groupe traité par l'acide alendronique par rapport augroupe placebo (acide alendronique 3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l'extensionà 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter acontinué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier s’estmaintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l'acidealendronique en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mgpar jour pendant un à deux ans supplémentaires):

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administrati­onquotidienne d'acide alendronique a réduit l'incidence d'au moins une nouvellefracture vertébrale de 47 % (acide alendronique 7,9 % et placebo 15,0 %). Deplus, une réduction statistiquement significative a été observée surl'incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseusebasse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dansl'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la populationglobale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a étéobservé une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche(acide alendronique 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) etde l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit uneréduction de 50 %).

Effets biologiques

Au cours d’études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l’alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant leplacebo.

Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux<8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl(0,6­5 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

L’alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients de moins de18 ans souffrant d’ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisantspour cautionner l'utilisation d’alendronate chez des patients pédiatriquesat­teints d'ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité absolue de l'acide alendronique chez la femme par voieorale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'onl'ad­ministre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeunernormal. Lorsque l'acide alendronique est administré une heure ou une demi-heureavant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façonidentique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %).

Dans les études réalisées dans l'ostéoporose, l'acide alendronique aété efficace lorsqu'on l'a administré 30 minutes au moins avant les premiersaliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'acide alendronique a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'acide alendronique avec du café ou dujus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisolone par voie orale(20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changementcli­niquement significatif de la biodisponibilité orale de l'acide alendronique(au­gmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau du squelette ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 litres chezl'homme. Après administration d'acide alendronique per os à dosesthérapeu­tiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pourpermettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéinesplas­matiques est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'acide alendronique n'a été mis en évidence, nichez l'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'acidealendronique marqué au 14C, environ 50 % de la radioactivité est excrétéedans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'estretrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, laclairance rénale de l'acide alendronique est de 71 ml/mn, et la clairancesystémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiquesdi­minuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration parvoie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'acide alendronique à partir dusquelette.

Chez le rat, l'acide alendronique n'est pas excrété par les systèmesrénaux de transport acides ou basiques.

L'acide alendronique n'est donc pas susceptible d'interférer surl'excrétion d'autres substances par ce système chez l'homme.

Insuffisance rénale

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal,l'éli­mination d'acide alendronique par le rein soit diminuée chez lespatientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourraits'attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'acide alendronique dansl'os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'Homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l'acidealendronique pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l'admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'Homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 12, 24 et 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 011–2 9: 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 377 014–1 9: 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 377 015–8 7: 8 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 377 016–4 8: 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 397 995 8 2: 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 570 067–6 1: 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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