ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 5 mg/100 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide zolédroniquean­hydre........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...5 mg

Sous forme d’acide zolédroniquemo­nohydraté....­.............­.............­.............­.............­.............5,33 mg

Pour 100 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de :

· l’ostéoporose post-ménopausique ;

· l’ostéoporose masculine chez l’adulte ;

chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patientsayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatismemodéré.

Traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie au longcours par voie générale :

· chez les femmes ménopausées ;

· chez les hommes adultes ;

· à risque élevé de fractures.

Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration deACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Cela est particulièrement important pour lespatients âgés (≥ 65 ans) et les patients qui reçoivent un traitementdiu­rétique.

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément àl’administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

Ostéoporose

Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, del’ostéoporose masculine et le traitement de l’ostéoporose associée à unecorticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est uneperfusion intraveineuse de 5 mg de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, administréeune fois par an.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à untraumatisme modéré, il est recommandé de réaliser l’administration deACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 2 semaines au moins après l’intervention sur lafracture (voir rubrique 5.1). Chez les patients ayant eu une fracture de hancherécente, secondaire à un traumatisme modéré, une dose d’attaque de50 000 à 120 000 UI de vitamine D administrée par voie orale ou par voieintramusculaire est recommandée avant la première injection de ACIDEZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

Maladie de Paget

Pour la maladie de Paget, ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit uniquement êtreprescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cettepathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mgde ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Chez les patients atteints de la maladie dePaget, il est fortement conseillé d’administrer une supplémentation adaptéeen calcium, correspondant à un apport en calcium élément d’au moins 500 mgdeux fois par jour, pendant au moins 10 jours suivant l’administration deACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voir rubrique 4.4).

Répétition du traitement de la maladie de Paget : il a été observé unepériode de rémission prolongée chez les patients répondeurs au traitement dela maladie de Paget après l’administration initiale de ACIDE ZOLEDRONIQUEBI­OGARAN. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse­supplémentaire de 5 mg de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN à un intervalle d’unan ou plus de l’administration initiale chez les patients pour lesquels il aété observé une rechute. Les données disponibles concernant une répétitionde traitement de la maladie de Paget sont limitées (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients dont laclairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité,la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgéset chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible chez lesenfants de moins de 5 ans. Les données actuellement disponibles pour lesenfants âgés de 5 à 17 ans sont décrites à la rubrique 5.1.

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (5 mg dans 100 ml de solution prête àl’emploi) est administré par voie de perfusion et donné lentement à un tauxde perfusion constant. Le temps de la perfusion ne doit pas être inférieur à15 minutes. Pour des informations sur la perfusion de ACIDE ZOLEDRONIQUEBI­OGARAN, voir rubrique 6.6.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doivent recevoir lanotice et la carte patient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’acide zolédronique, à d’autresbisphos­phonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4) ;

· insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine <35 ml/min (voir rubrique 4.4) ;

· grossesse ou allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN chez des patients présentantune altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine< 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d’un risque plus élevéd’insuffisance rénale dans cette population.

Une altération de la fonction rénale a été observée aprèsl’adminis­tration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voir rubrique 4.8),particulière­ment chez les patients présentant une altération rénalepréexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la priseconcomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques (voir rubrique4.5) ou en cas de déshydratation survenant après l’administration de ACIDEZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Une altération de la fonction rénale a été observéechez des patients après une administration unique. L’insuffisance rénalenécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chezles patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ouavec un des facteurs de risque décrits ci-dessous.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiserle risque d’effets indésirables rénaux :

· la clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poidscorporel réel au moyen de la formule de Cockcroft-Gault avant chaqueadminis­tration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ;

· l’élévation transitoire de la créatininémie peut être plusimportante chez les patients ayant une altération de la fonction rénalepréexis­tante ;

· la surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez lespatients à risque ;

· ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit être utilisé avec précautionslor­squ’il est utilisé de façon concomitante avec des médicamentssus­ceptibles d’altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5) ;

· les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant untraitement diurétique, doivent être correctement hydratés avantl’adminis­tration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ;

· la dose unique de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas excéder 5 mget la durée de la perfusion doit être au minimum de 15 minutes (voirrubrique 4.2).

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apportsappropriés de calcium et de vitamine D avant l’instauration du traitement parACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voir rubrique 4.3). Les autres troubles dumétabolisme des minéraux doivent également être traités de manièreefficace (par ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Unesurveillance clinique de ces patients devra être envisagée par leprescripteur.

Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie dePaget. En raison du délai d’action rapide de l’acide zolédronique sur leremodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut seproduire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiersjours suivant l’administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voirrubrique 4.8).

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément àl'administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. De plus, chez les patientsatteints de maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer dessuppléments appropriés de calcium correspondant à un apport encalcium-élément d’au moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins les10 jours suivant l'administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voirrubrique 4.2).

Les patients doivent être informés sur les symptômes caractérisantl’hy­pocalcémie et faire l’objet d’une surveillance clinique appropriéependant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avantla perfusion de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN chez les patients atteints de lamaladie osseuse de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfoisinvalidantes ont été rarement rapportées chez les patients traités par desbisphosphonates, y compris l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées aprèscommerci­alisation chez des patients recevant ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN dans letraitement de l’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit êtreretardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, destissus mous de la bouche. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentairespréventifs et d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque estrecommandé avant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN chez lespatients présentant des facteurs de risque.

Les éléments suivants doivent être pris en considération lors del’évaluation des facteurs de risques de développer une ostéonécrose de lamâchoire chez un patient :

· puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse(risque plus élevé pour les molécules très puissantes), voied'adminis­tration (risque plus élevé pour l'administration par voieparentérale) et dose cumulée du traitement inhibiteur de la résorptionosseuse ;

· cancer, situations de comorbidité (telles qu’anémie, coagulopathies,in­fection), tabagisme ;

· traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs del'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou ;

· mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèsesdentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventionsden­taires invasives telles que des extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiènebucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles dentaires réguliers et àsignaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire,des douleurs ou un gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulementpendant le traitement par l'acide zolédronique. Pendant la durée dutraitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avecprudence et à distance des injections d’acide zolédronique.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de lamâchoire doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecintraitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise desostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement parl'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problèmeet si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui ycontribuent.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Des réactions de phase aiguë (RPA) ou symptômes post-administration telsque fièvre, myalgie, symptômes pseudo-grippaux, arthralgie et céphalée ontété observés, la majorité d’entre eux survenant dans les trois jourssuivant l’administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

Les RPA peuvent parfois être graves ou de durée prolongée. L’incidencedes symptômes post-administration peut être réduite grâce àl’administration de paracétamol ou d’ibuprofène peu de temps aprèsl’adminis­tration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Il est également recommandéde reporter le traitement si le patient est cliniquement instable en raisond’une pathologie aiguë et une RPA pourrait être problématique (voirrubrique 4.8).

D’autres médicaments contenant la substance active acide zolédroniquesont disponibles pour des indications en oncologie. Les patients traités parACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doivent pas être traités de façon concomitantepar ces médicaments ni par aucun autre bisphosphonate, étant donné que leseffets cumulés de ces médicaments ne sont pas connus.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de100 ml de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagitpas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (voir rubrique 5.2).L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques(li­aison d'environ 43 à 55 %) ; les interactions résultant du déplacementde médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence estrequise en cas d'administration concomitante d’acide zolédronique et demédicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonctionrénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer unedéshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,l'exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétéspar le rein peut être augmentée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN n’est pas recommandé chez les femmes en âgede procréer.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl'u­tilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des étudeseffectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction, dont des malformations (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel sur l’être humain n'est pas connu.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3). L’excrétion de l’acide zolédronique dans le lait maternelest inconnue.

L’acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effetsindésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1.Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont étéconsidérés comme liés à l’inhibition du composé responsable de lamobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ouautour de la période de l’accouchement, un effet de classe desbisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l’étude. Ainsi, cesrésultats empêchent la détermination d’un effet définitif de ACIDEZOLEDRONIQUE BIOGARAN sur la fertilité chez les humains.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacitéà conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirablessur­venant après l’administration était de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % aprèsla première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L’incidencein­dividuelle de ces effets indésirables après la première administrationétait : pyrexie (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %),arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %), voir « réactions de phase aiguë» ci-dessous.

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classificationdes classes de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Lescatégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Fibrillations auriculaires

Dans l’étude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voirrubrique 5.1), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de2,5 % (96 des 3 862) et de 1,9 % (75 des 3 852) chez les patients recevantrespec­tivement l’acide zolédronique et le placebo. Le taux de fibrillationsau­riculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3 %(51 sur 3 862) chez les patientes traitées par acide zolédronique comparéà 0,6 % (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanismede l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n’estpas connu. Dans les études HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracturede hanche), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a étécomparable entre le groupe acide zolédronique (2,6 %) et le groupe placebo(2,1 %). L’incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées commeévénement indésirable grave était de 1,3 % pour le groupe acidezolédronique et de 0,8 % pour le groupe placebo.

Altération de la fonction rénale

L’acide zolédronique a été associé à une altération de la fonctionrénale se manifestant sous forme d’une détérioration de la fonction rénale(c’est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares casinsuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a étéobservée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez lespatients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs derisque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapi­eanticancéreu­se, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitementdiu­rétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de cespatients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais uneanomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patientsayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, les modifications de laclairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l’injection) etl’incidence de l’insuffisance rénale étaient comparables dans les deuxgroupes de traitement (acide zolédronique et placebo) sur une période de troisans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur10 jours chez 1,8 % des patientes traitées par acide zolédronique versus0,8 % des patientes traitées par le placebo.

Hypocalcémie

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, environ 0,2 % despatientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de1,87 mmol/l), suite à l’administration d’acide zolédronique. Aucun casd’hypocalcémie symptomatique n’a été observé.

Au cours d’études menées chez des patients atteints de la maladie dePaget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % despatients. Chez tous les patients, l’hypocalcémie a été résolutive.

D’après l’évaluation des paramètres biologiques issue d’une vasteétude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires etasymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence(moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités avec l’acidezolédronique comparé à 21 % des patients traités avec l’acidezolédronique dans les études de la maladie de Paget. La fréquenced’hy­pocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusionssui­vantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium: dans l’étude menée sur l’ostéoporose post-ménopausique (étude PFT),dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture dehanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voirégalement rubrique 4.2). Dans l’étude RFT, la majorité des patients a reçuune dose de charge en vitamine D avant l’administration d’acidezolédronique bien que le taux de vitamine D n’ait pas été mesuré de façonsystématique (voir rubrique 4.2).

Réactions locales

Au cours d’une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion,telles qu’une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7 %), ont étéobservées après l’administration d’acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés,prin­cipalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par desmédicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l’acide zolédronique(voir rubrique 4.4). Au cours d’une vaste étude clinique réalisée chez7 736 pati­entes, un cas d’ostéonécrose de la mâchoire a été rapportéchez une patiente traitée par l’acide zolédronique et chez une patientetraitée par le placebo. Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont étérapportés après la commercialisation d’acide zolédronique.

Réactions de phase aiguë

Le pourcentage global de patients ayant déclaré des réactions de phaseaiguë ou des symptômes post-administration (y compris des cas graves) aprèsl’adminis­tration d’acide zolédronique est comme suit (fréquences issues del’étude sur le traitement de l’ostéoporose post-ménopause) : fièvre(18,1%), myalgie (9,4%), symptômes pseudo-grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) etcéphalées (6,5%), la majorité d’entre eux survenait dans les 3 premiersjours après l’administration d’acide zolédronique. La majorité de cessymptômes était de nature légère à modérée et ceux-ci étaient résolusdans les 3 jours suivant leur apparition. L’incidence de ces symptômesdiminuait avec les doses annuelles suivantes d’acide zolédronique. Lepourcentage de patients ayant présenté des événements indésirables étaitplus faible dans une étude plus restreinte (respectivement 19,5%, 10,4%, 10,7%après la première, deuxième et troisième perfusion) dans laquelle uneprophylaxie contre les événements indésirables était utilisée (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience clinique dans le cas d'intoxication aiguë est limitée. Lespatients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent êtresurveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémiecli­niquement significative, la réversibilité peut être obtenue parl'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusionintra­veineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour le traitement despathologies osseuses, bisphosphonates, code ATC : M05BA08.

L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés ;il agit principalement sur l'os. C'est un inhibiteur de la résorption osseusemédiée par les ostéoclastes.

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forteaffinité pour l'os minéralisé.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclasteest l'enzyme farnésyl‑pyrop­hosphate synthétase. La longue duréed’action de l’acide zolédronique s’explique par son affinité élevée deliaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et saforte affinité de liaison pour l’os minéral.

Le traitement par l'acide zolédronique réduit rapidement la vitesse derenouvellement osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Lesvaleurs minimales s'observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption,et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueursosseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucuneréduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n'a été observée encas d'administration annuelle répétée.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'acide zolédronique 5 mg une foispar an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez des femmesménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit unedensité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score du col du fémur ≤‑1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modéréeprévalentes ; soit un T-score du col du fémur ≤ –2,5, avec ou sansfracture vertébrale prévalente. 85 % des patients n'avaient jamais reçu debisphosphonates. Les femmes qui ont fait l'objet d'une évaluation pourl'incidence des fractures vertébrales n'ont reçu aucun traitementanti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autoriséschez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et detoutes les fractures cliniques. Les traitements anti-ostéoporotiqu­esconcomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitementhormonal de substitution, tibolone ; mais excluaient les autres bisphosphonates­.Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élément et400 à 1 200 Ul de vitamine D quotidiennement.

Effets sur les fractures vertébrales morphométriques

L'acide zolédronique a réduit significativement l'incidence d'une nouvellefracture vertébrale ou plus, sur une période de trois ans, et ceci dès lapremière année (voir Tableau 2).

Tableau 2 Efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et36 mois

Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par l'acidezolédro­nique, une réduction de 60 % du risque de fracture vertébrale a étéobservée en comparaison aux patientes sous placebo (p<0,0001).

Effets sur les fractures de hanche

Une réduction significative de 41 % du risque de fractures de hanche aété observée sous acide zolédronique sur une période de 3 ans (IC à95 %, 17 % à 58 %). Le taux d'incidence des fractures de hanche était de1,44 % chez les patients traités par acide zolédronique par rapport à2,49 % chez les patientes traitées par placebo. La réduction du risque aété de 51 % chez les patientes n'ayant jamais pris de bisphosphonates et de42 % chez les patientes qui avaient pris un traitement anti‑ostéoporo­tiqueconcomitan­t.

Effets sur toutes les fractures cliniques

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie. LeTableau 3 présente une synthèse des résultats.

Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant l'incidence des fracturescliniques sur une période de 3 ans

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Par rapport au placebo, l’acide zolédronique a augmenté significativementla DMO au rachis lombaire, à la hanche et au radius distal, à chaque mesure(6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans l'augmentation de la DMO dugroupe acide zolédronique par rapport au groupe placebo a été de 6,7 % aurachis lombaire, de 6,0 % au fémur total, de 5,1 % au col fémoral et de3,2 % au radius distal.

Histologie osseuse

Un an après l'administration de la troisième dose annuelle, des biopsiesosseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez152 patientes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique traitées parl’acide zolédronique (N = 82) ou par placebo (N = 70). L'analysehisto­morphométrique a révélé une réduction de 63 % du remodelage osseux.Chez les patientes traitées par l'acide zolédronique, il n'a pas étéobservé d'ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation d'os tissé. Lemarquage à la tétracycline a été détecté sur les 82 biopsies, àl'exception d'une, chez les patientes traitées par l'acide zolédronique.L'a­nalyse par microtomodensi­tométrie (μCT) a révélé une augmentation duvolume osseux trabéculaire et une préservation de l'architecture de l'ostrabéculaire chez les patientes traitées par l’acide zolédronique parrapport aux patientes recevant le placebo.

Marqueurs de renouvellement osseux

Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériquesdu propeptide N-terminal du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques debêta-C-télopeptides (ß-CTx) ont été évalués à intervalles réguliers aucours de l'étude dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes­.A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d'acide zolédroniquea réduit significativement les PASO de 30 % par rapport aux valeurs initialeset à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 28 % en dessous desvaleurs initiales. A 12 mois, le P1NP a été réduit significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s'estmaintenue à 52 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, les taux deß-CTx ont été réduits significativement de 61 % par rapport aux valeursinitiales et à 36 mois cette réduction s'est maintenue à 55 % en dessousdes valeurs initiales. Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelageosseux se situaient dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques à la fin dechaque année. Une administration répétée n'a pas entraîné une réductionsupplé­mentaire des marqueurs du remodelage osseux.

Effet sur la taille

Au cours de l'étude sur trois ans dans l'ostéoporose post-ménopausique, lataille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupeacide zolédronique a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ parrapport au placebo ((IC à 95 % : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001]).

Jours d'incapacité

L’acide zolédronique a réduit significativement le nombre moyen de joursd'activité limitée et de jours d'alitement du fait de douleurs rachidiennes de17,9 jours par rapport à 11,3 jours dans le groupe placebo. L’acidezolédronique a également réduit significativement le nombre moyen de joursd'activité limitée et de jours d'alitement du fait de fractures de 2,9 jourspar rapport à 0,5 jours dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes lesvaleurs).

L'incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, nonvertébrales et les fractures de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes etfemmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) ayant une fracture dehanche récente, secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) etsuivis sous traitement (acide zolédronique) pendant environ 2 ans. Environ42 % des patients avaient un T-score au col fémoral inférieur à –2,5 et45 % des patients avaient un T-score au col fémoral supérieurà –2,5. L’acide zolédronique a été administré une fois par an aumoins jusqu'à ce que 211 patients dans la population aient une fractureclinique confirmée. Les taux de vitamine D n'étaient pas mesurés en routinemais une dose de charge en vitamine D (50 000 à 125 000 Ul par voie oraleou intra-musculaire) était donnée à la plupart des patients 2 semaines avantla perfusion. Tous les patients ont reçu 1 000 à 1 500 mg decalcium-élément et 800 à 1 200 Ul de vitamine D par jour. 95 % d'entreeux ont reçu leur perfusion 2 semaines ou plus après intervention sur lafracture. Le délai médian de perfusion était d'environ 6 semaines aprèsl'interven­tion. Le critère principal d'efficacité était l'incidence desfractures cliniques pendant toute la durée de l'étude.

Effets sur toutes les fractures cliniques

Les taux d'incidence des fractures cliniques sont présentés dans leTableau 4.

Tableau 4 Comparaison des traitements concernant l'incidence des fracturescliniques

Cette étude n'était pas conçue pour montrer une différence significativesur les fractures de hanche mais une réduction sur les nouvelles fractures dehanche a été observée.

La mortalité toutes causes confondues a été de 10 % dans le groupetraité par l’acide zolédronique (101 patients) et de 13 % dans le groupetraité par placebo (141 patients). Ceci correspond à une réduction de 28 %de la mortalité, toutes causes confondues (p=0,01).

L'incidence sur le retard de consolidation de la fracture de hanche a étécomparable entre l’acide zolédronique (34 [3,2 %]) et le placebo (29[2,7 %]).

Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)

Dans l'étude HORIZON-RFT, le traitement par l’acide zolédronique asignificativement augmenté la DMO au fémur total et au col fémoral comparéau placebo, à toutes les mesures. Une augmentation 5,4 % au fémur total et de4,3 % au col fémoral a été observé sous acide zolédronique, en comparaisonau placebo durant les 24 mois.

Dans l'étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l'étude et185 patients ont eu une évaluation de leur DMO à 24 mois. A 24 mois, uneaugmentation significative de 3,6 % de la DMO du fémur total a été observéechez les patients traités par acide zolédronique de façon similaire à celleobservée dans l'étude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées. L'étuden'était pas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniqueschez les hommes ; l'incidence des fractures cliniques a été de 7,5 % chez leshommes traités par l’acide zolédronique versus 8,7 % chez les hommes sousplacebo.

Dans une autre étude réalisée chez les hommes (Etude CZOL446M2308), à24 mois, le pourcentage d'augmentation de la DMO au rachis lombaire après uneperfusion annuelle d'acide zolédronique était non inférieur à celui observéaprès une prise hebdomadaire d'alendronate.

L'efficacité et la sécurité d'acide zolédronique dans le traitement et laprévention de l'ostéoporose associée à une corticothérapie au long courspar voie orale a été évaluée dans une étude randomisée, multicentrique, endouble-aveugle, stratifiée, contrôlée de 833 hommes et femmes âgés de18 à 85 ans (âge moyen chez les hommes 56,4 ans ; pour les femmes53,5 ans) traités avec 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou équivalent). Lespatients ont été stratifiés selon la durée d'utilisation desglucocorticoides avant randomisation (≤ 3 mois versus > 3 mois). Ladurée de l'essai était d'1 an. Les patients ont été randomisés soit dans legroupe acide zolédronique 5 mg perfusion unique soit dans le grouperisédronate 5 mg/jour par voie orale pendant 1 an. Tous les patients ontreçu une supplémentation de 1000 mg de calcium élément plus 400 à1000 Ul de vitamine D par jour. L'efficacité était démontrée si une noninfériorité par rapport au risédronate était montrée à 12 moisséquen­tiellement au regard du pourcentage de la DMO au rachis lombaire comparéà la normale dans les sous-groupes traitement et prévention respectivement. Lamajorité des patients a continué à recevoir une corticothérapie durant toutela durée de l'étude.

Effet sur la densité minérale osseuse

L'augmentation de la DMO a été significativement plus importante dans legroupe traité par l’acide zolédronique au rachis lombaire et au col fémoralà 12 mois comparé au risédronate (tous p < 0,03). Dans le sous-groupe depatients recevant des glucorticoides pendant plus de 3 mois avant larandomisation, l'acide zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de4,06 % versus 2,71 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,36 % p< 0,001). Dans le sous-groupe de patients ayant reçu des glucorticoides­pendant 3 mois ou moins avant la randomisation, l'acide zolédronique aaugmenté la DMO au rachis lombaire de 2,60 % versus 0,64 % pour lerisédronate (différence moyenne : 1,96 % ; p < 0,001). L'étude n'étaitpas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniques par rapportau risédronate. L'incidence des fractures a été de 8 pour les patientstraités par acide zolédronique versus 7 pour les patients traités parrisédronate (p = 0,8055).

L’acide zolédronique a été étudié chez des hommes et femmes âgés deplus de 30 ans atteints de la maladie de Paget principalement légère àmodérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 foisla limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dansl'étude) et confirmée par radiographies.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus 30 mg derisédronate par jour pendant 2 mois a été démontrée dans deux essaiscomparatifs de 6 mois. A 6 mois, l’acide zolédronique a montré des tauxde réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de96 % (169/176) et 89 % (156/176) comparé à 74 % (127/171) et 58 % (99/171)pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores de lasévérité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur6 mois par rapport à la situation initiale pour l’acide zolédronique et lerisédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de6 mois ont été éligibles pour entrer dans une période de suivi prolongé.Après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir de la perfusioninitiale, sur 153 patients traités par l'acide zolédronique et 115 patientstraités par le risédronate inclus dans l'étude d'observation prolongée, laproportion de patients sortis de la phase d'observation prolongée du fait de lanécessité de suivre un nouveau traitement (d'après un jugement clinique) aété plus élevée pour le risédronate (48 patients, ou 41,7 %) que pourl'acide zolédronique (11 patients, ou 7,2 %). Le délai moyen de sortie de lapériode d'observation prolongée afin de recevoir un nouveau traitement pour lamaladie de Paget a été plus long pour l'acide zolédronique (7,7 ans) quepour le risédronate (5,1 ans).

Six patients pour lesquels une réponse thérapeutique a été observée6 mois après le traitement par l'acide zolédronique, ont de nouveau ététraités par l'acide zolédronique dans le cadre d'une rechute apparue aprèsune durée moyenne de suivi de 6,5 ans à partir du traitement initial. Cinqdes 6 patients, avaient un taux de phosphatases alcalines sériques comprisdans l'intervalle de valeurs normales à 6 mois (dernière observationre­portée, LOCF).

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mgd'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Lesrésultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os de qualité normale,sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut deminéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation duremodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

Une étude randomisée contre placebo, en double-aveugle a été conduitechez des enfants âgés de 5 à 17 ans traités par glucocorticoïdes ayantentrainé une réduction de la densité minérale osseuse (Z- score de ladensité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire de –0,5 ou moins) et unefracture de fragilité basse énergie. La population de patients randomiséedans cette étude (population ITT – en intention de traiter) incluait despatients présentant plusieurs sous-types de pathologies rhumatologiques, desmaladies inflammatoires de l’intestin, ou une myopathie de Duchenne. Il étaitprévu d’inclure 92 patients dans l’étude, cependant uniquement34 patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir soit une perfusionintra­veineuse de 0,05 mg/kg (max. 5 mg) d’acide zolédronique ou un placebodeux fois par an pendant un an. Tous les patients devaient recevoir unesupplémentation de fond en vitamine D et en calcium.

La perfusion d’acide zolédronique a entraîné une augmentation de ladifférence moyenne du Z-score de la DMO du rachis lombaire selon la méthodedes moindres carrés (LS) de 0,41 au 12e mois par rapport au début del’étude comparé au placebo (IC à 95% : 0,02 ; 0,81 ; sur 18 et16 patients respectivement). Aucun effet sur le Z-score de la DMO du rachislombaire n’a été mis en évidence après 6 mois de traitement. Au 12e mois,une réduction statistiquement significative (p<0,05) de trois marqueurs derenouvellement osseux (P1NP, BSAP, NTX) a été observée dans le bras acidezolédronique en comparaison au bras placebo. Aucune différence statistiquemen­tsignificative de la teneur minérale osseuse coproprelle n’a été observéeentre les patients traités par acide zolédronique versus placebo à 6 ou12 mois. Il n’existe aucune preuve évidente de lien entre les modificationsde la DMO et la prévention des fractures chez les enfants dont le squelette esten croissance.

Aucune nouvelle fracture vertébrale n'a été observée dans le groupe acidezolédronique à comparer aux deux nouvelles fractures dans le groupeplacebo.

Les effets indésirables les plus souvent rapportés après la perfusiond’acide zolédronique étaient l’arthralgie (28%), la fièvre (22%), lesvomissements (22%), les céphalées (22%), les nausées (17%), la myalgie (17%),la douleur (17%), la diarrhée (11%) et l’hypocalcémi­e (11%).

Un nombre plus important de patients a rapporté des évènementsindé­sirables graves dans le bras acide zolédronique que dans le bras placebo(5 [27,8%] patients versus 1 [6,3%] patient).

Dans l’étude d’extension en ouvert de l’étude principale mentionnéeci-dessus, d’une durée de 12 mois, aucune nouvelle fracture n’a étéobservée. Cependant, 2 patients, un dans chaque groupe de traitement del’étude principale (groupe acide zolédronique : 1/9, 11,1% et groupe placebo: 1/14, 7,1%), ont eu une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. Aucunfait nouveau de sécurité n’a été identifié.

Les données de sécurité à long-terme ne peuvent être établies à partirde ces études.

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'acidezolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lamaladie de Paget, l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risqueélevé de fractures, l'ostéoporose chez les hommes à risque élevé desfractures et la prévention des fractures cliniques après une fracture dehanche chez les hommes et les femmes (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l'usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les donnéespharma­cocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes dela dose.

Après l’instauration de la perfusion d'acide zolédronique, lesconcentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement,at­teignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'unediminution rapide inférieure à 10 % du pic après 4 heures et inférieure à1 % du pic après 24 heures, suivi d’une période prolongée deconcentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentration­smaximales.

L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selonun processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulationsys­témique, avec des demi-vies t½a de 0,24 et t½ß de 1,87 heure, suivied'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminalet½γ de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n’a étéobservée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t½précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dansl’os et une excrétion par voie rénale.

L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous formeinchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16 % dela dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose seliant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l’os estfréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement uneconséquence de l’analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec lesautres bisphosphonates, le temps de rétention dans l’os de l’acidezolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissuosseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. Laclairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, elle est indépendante dela dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l’ethnie ou le poidscorporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique del'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %.L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraînéune diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin dela perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l’aire sous la courbe de laconcentration plasmatique en fonction du temps.

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n'a étéréalisée avec l'acide zolédronique. L’acide zolédronique n'étant pasmétabolisé chez l'Homme et la substance ayant peu ou pas d'activitéinhi­bitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par unmécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduirela clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmesenzyma­tiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement liéaux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison estindépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacementdes médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

Insuffisance rénale

La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à laclairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % dela clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ± 29 ml/min(extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Leslégères augmentations de l'ASC (0–24h) observées, qui ont été d'environ30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère àmodérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, etl'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de dosesmultiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustementde la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (Clcr = 50–80 ml/min) ou modérée en dessousd’une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L’utilisation d’acidezolédronique chez des patients présentant une altération sévère de lafonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) estcontre-indiquée, en raison d’un risque plus élevé d’insuffisance rénaledans cette population.

5.3. Données de sécurité préclinique

La dose intraveineuse unique non létale la plus forte a été de 10 mg/kgde poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les étudesde perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'expositionthé­rapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acidezolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d’intervalle (pour unedose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'expositionthé­rapeutique humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines(pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l'exposition thérapeutique­humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolusintraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de ladurée de l’étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont étébien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien,mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien ététolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administrati­onpendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumuléesdépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez l’homme aentraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment desvoies digestives et du foie, et au niveau du site d’administration. Lapertinence clinique de ces observations n'est pas connue. L'observation la plusfréquente dans les études de doses répétées a consisté en une augmentationdu tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animauxen phase de croissance à presque toutes les doses, observation reflétantl'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, àchaque fois par administration sous-cutanée. Une tératogénicité a étéobservée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/kg et s'est manifestée par desmalformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a étéobservée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poidscorporel). Aucun effet tératogène ou embryofœtal n'a été observé chez lelapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dosede 0,1 mg/kg en raison de la diminution des taux de calcémie.

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests demutagénicité et les études de carcinogénèse n'ont mis en évidence aucunélément en faveur d'un potentiel carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant ducalcium. L’acide zolédronique ne doit pas être mélangé ou administré parvoie intraveineuse avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du flacon : la stabilité physico-chimique de la solution aété démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 100 ml en verre de type I transparent dont l’intérieur estrecouvert de dioxyde de silicium adapté à l’utilisation pour une solutionparentérale et fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I etd’un joint d’aluminium doté d’une capsule ayant un système d’ouvertureà l’extérieur et non laqués à l’intérieur de 20 mm. Boîte de1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Réservé à l'usage unique.

Seule une solution limpide, exempte de particules et de coloration doit êtreutilisée.

Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre qu’elle revienne àtempérature ambiante avant de l'administrer. Des conditions d’asepsie doiventêtre respectées lors de la préparation de la perfusion. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 766 4 5 : 100 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

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