ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/100 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 4 mg d’acidezolédronique correspondant à 4,264 mg d’acide zolédroniquemo­nohydraté.

1 ml de solution pour perfusion contient 0,04 mg d’acidezolédro­nique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques,com­pression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie­induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologiemaligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

· Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez despatients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ doit être uniquement prescrit et administré auxpatients par des professionnels de santé qui ont l’expérience del’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ doivent recevoir lanotice et la carte patient.

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints depathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez despatients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinteosseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg decalcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin deprévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du faitque le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et personnes âgées

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonctionde l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mgd’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ des patients ayant unehypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinterénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation desrisques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, lespatients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ontété exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patientsprésentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie< 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints depathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

A l’initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ des patientsavec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondairesà des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine(CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule deCockcroft-Gault à partir de la créatininémie.

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ n’est pas recommandé chez des patientsprésentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement,atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cettepopulation. Dans les études cliniques menées avec l’acide zolédronique, lespatients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaientexclus.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie par une Clcr> 60 ml/min), l’acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusionpeut être directement administré sans préparation supplémentaire. Chez lespatients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légèreà modérée avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui estdéfinie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d’ACIDEZOLEDRONIQUE SANDOZ est la suivante (voir rubrique 4.4).

* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASCde 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L’objectif étant que chezles patients avec atteinte rénale, les doses réduites d’acide zolédroniqueper­mettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avecune clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesuréeavant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ et le traitement devraêtre suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les étudescliniques l’altération de la fonction rénale était définie commesuit :

· une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients quiavaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou <124 μmol/l),

· une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients quiavaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou >124 μmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par acide zolédronique étaitrepris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à lavaleur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDEZOLEDRONIQUE SANDOZ devra être repris à la même dose que celle administréeavant l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfantsâgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ doit être administré en une seule perfusionintra­veineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie parune Clcr > 60 ml/min, l’acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pourperfusion, ne doit pas être dilué.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, desdoses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ sont recommandées (voir rubrique« Posologie » ci-dessus et rubrique 4.4).

Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcrinitiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous. Retirer duflacon le volume de solution d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ indiqué et leremplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodiumstérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5 %.

Tableau 1 : Préparation des doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ4 mg/100 ml solution pour perfusion

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ ne doit pas être mélangé avec d’autressolutions pour perfusion et doit être administré de manière dissociée desautres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et aprèsl’adminis­tration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ouà l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients devront être évalués avant l’administration d’ACIDEZOLEDRONIQUE SANDOZ pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant unrisque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, telsque la calcémie la phosphatémie, la magnésémie, doivent être surveillésavec attention après initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. Encas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, untraitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Lespatients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement uneatteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avecprécaution la fonction rénale.

D’autres traitements contenant de l’acide zolédronique sont disponiblespour le traitement de l’ostéoporose et de la maladie de Paget. Les patientstraités par l’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ ne doivent pas être traités pard’autres médicaments contenant de l’acide zolédronique ni aucun autrebisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de cesassociations ne sont pas connus.

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonctionrénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapportbénéfi­ce/risque du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin deprévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du faitque l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à3 mois.

L’acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionne­mentsrénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de lafonction rénale comprennent la déshydratation, l’insuffisance rénalepréexistante, les cycles multiples d’acide zolédronique et d’autresbisphos­phonates, aussi bien que des médicaments néphrotoxiques. Bien que lerisque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d’acidezolédro­nique, une altération de la fonction rénale peut cependant seproduire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénaleet un cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une doseinitiale ou une seule dose d’acide zolédronique 4 mg. Des augmentations dela créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins fréquemment, chezquelques patients qui reçoivent l’acide zolédronique en administration­chronique aux doses recommandées pour la prévention des complicationsos­seuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaqueadminis­tration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. En cas d’initiation detraitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ chez des patients ayant des métastasesosseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faiblesd’acide zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de lafonction rénale au cours du traitement, l’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ devraêtre interrompu. ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ devra être repris uniquementlorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Letraitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ devra être repris à la même dose quecelle administrée avant l’interruption du traitement.

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonctionrénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayantavant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les étudescliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez despatients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinteosseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chezles patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), l’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZn’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénalesévère.

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique nepeut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportéedans les essais cliniques chez des patients recevant de l’ACIDE ZOLEDRONIQUESANDOZ. L’expérience après commercialisation et la littérature scientifiquesug­gèrent une fréquence plus importante de signalements d’ONM en fonction dutype de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple). Une étude a montréque l’ONM était plus fréquente chez les patients atteints de myélome parrapport à d’autres cancers (voir rubrique 5.1).

Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit êtreretardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, destissus mous de la bouche, sauf en cas de situation d’urgence médicale. Unbilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés etd’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandéavant le traitement par les bisphosphonates chez les patients présentant desfacteurs de risque.

Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation du risque individuel de développer une ONM :

· Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés degrande puissance), voie d’administration (risque plus élevé par voieparentérale), et dose cumulée du bisphosphonate.

· Cancer, situations de comorbidité (telles que : anémie, coagulopathies,in­fection), tabagisme.

· Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse(voir rubrique 4.5), radiothérapie de la tête et du cou,corticosté­roïdes.

· Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladieparodontale, soins dentaires invasifs (telles que des extractions dentaires) etprothèses dentaires mal ajustées.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiènebucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles dentaires réguliers et àsignaler immédiatement tout symptôme buccal tel que la mobilité dentaire, desdouleurs ou un gonflement, ou la non-cicatrisation des plaies ou un écoulementpendant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. Pendant la durée dutraitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuéesuni­quement après un examen attentif et à distance des administration­sd’acide zolédronique. Pour les patients qui développent une ostéonécrosede la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgiedentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant uneintervention dentaire, il n’y a pas de donnée disponible suggérant quel’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de lamâchoire doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecintraitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise desostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement parl'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problèmeet si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui ycontribuent.

Ostéonécrose d’autres sites anatomiques

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates, et qui présentent dessymptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

De plus, des cas sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites anatomiquesont été rapportés, y compris de la hanche et du fémur, principalement chezles adultes atteints de cancer traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ.

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/oumusculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportéeschez des patients traités par acide zolédronique. Toutefois, de tels casn’ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai d’apparition dessymptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement.Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêtdu traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certainspatients après la reprise du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ ou avecun autre bisphosphonate.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par ACIDEZOLEDRONIQUE SANDOZ. Des arythmies cardiaques et des effets indésirablesne­urologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère (incluantconvul­sions, hypoesthésie et tétanie) ont été rapportés. Des casd’hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont étérapportés. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital(voir rubrique 4.8). La prudence est conseillée lorsqu’ACIDE ZOLEDRONIQUESANDOZ est administré en même temps que des médicaments connus pour provoquerune hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique conduisant àune hypocalcémie sévère (voir la rubrique 4.5). La calcémie doit êtremesurée et l’hypocalcémie doit être corrigée avant le début du traitementpar ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. Les patients doivent recevoir unesupplémentation en calcium et en vitamine D adaptée.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administréde façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, desdiurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sanssurvenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acidezolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques etn’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2) maisaucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrésavec des aminosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l’anse, puisqueces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faiblede la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises (voirrubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque l’acide zolédronique est administré avecd’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêterattention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant letraitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération dela fonction rénale peut être augmenté lorsque l’acide zolédronique estutilisé en association avec la thalidomide.

La prudence est conseillée lorsque l’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ estadministré avec des médicaments anti-angiogéniques, puisqu’une augmentationde l’incidence des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) a été observéechez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation del’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acidezolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pasconnu. ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviterune grossesse.

Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le laitmaternel. ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ est contre-indiqué chez la femme quiallaite (voir rubrique 4.3).

Les effets délétères potentiels de l’acide zolédronique sur lafécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez lerat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés commeliés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit,résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe desbisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi iln’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique surla fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables tels que sensation vertigineuse et somnolence,peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines, par conséquent, la prudence est requise avecl’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ et la conduite ou l’utilisationde machines.

4.8. Effets indésirables

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans lestrois jours suivant l’administration d’acide zolédronique avec dessymptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies,frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif ; ces symptômes serésolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effetsindésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans lesindications approuvées sont les suivants : atteinte de la fonction rénale,ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie,fi­brillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle La fréquencede chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ontété collectées dans des études cliniques et les signalements d’effetsindési­rables après commercialisation, principalement après l’administrati­onchronique du traitement par l’acide zolédronique 4 mg :

Tableau 2

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquencedécro­issante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10),fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acidezolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant desétudes d’enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeursmalignes d’origine osseuse à un stade avancé traités pour la préventiondes évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance­rénale suspectés d’être en rapport avec l’acide zolédronique (effetsindési­rables) était la suivante : myélome multiple (3,2 %), cancer de laprostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et autres tumeurssolides (3,2 %). Les facteurs pouvant accroître le risque de détériorationde la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénalespréexis­tantes, la répétition des cycles d’acide zolédronique ou d’autresbiphos­phonates, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques etun temps de perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de lafonction rénale, la progression d’une insuffisance rénale et la dialyse ontété rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dosede 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés,prin­cipalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par desmédicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’acidezolédronique (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients étaient égalementtraités par chimiothérapie et corticostéroïdes et présentaient des signesd’infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des casconcernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extractiondentaire ou d’autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en doubleaveugle, qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg d’acidezolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement del’ostéoporose post-ménopausique (OPM), l’incidence globale desfibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acidezolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux defibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves aété de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 %(22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cetteétude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acidezolédro­nique, y compris celles avec l’acide zolédronique 4 mg administrétoutes les 3‑4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanismede l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cetteseule étude clinique n’est pas connu.

Réaction de phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes quiincluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées,vomis­sements, diarrhée et arthralgies avec gonflement articulaire consécutif.Le délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusiond’ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. L’ensemble de ces symptômes peut êtreprésenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

Effets indésirables liés à l’hypocalcémie

L’hypocalcémie est un risque important identifié avec l’acidezolédronique dans ses indications approuvées. La revue des casd’hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d’hypocalcémi­erapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pourétablir le lien entre le traitement par l’acide zolédronique, la survenued’une hypocalcémie et l’apparition d’une arythmie cardiaque secondaire.De même, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie etdes effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant :convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu de l’acide zolédronique estlimitée. L’administration par erreur de doses d’acide zolédronique allantjusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des dosessupérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent êtresurveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonctionrénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytessé­riques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont étéobservées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate decalcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement de maladiesosseuses, bisphosphonate, code ATC : M05BA08.

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agitprincipalement sur l’os. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forteaffinité pour l’os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis,menant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encoreélucidé. Dans les études à long terme menées chez l’animal, l’acidezolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur laformation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acidezolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales quipourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de lamaladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontréesdans des études pré-cliniques :

· In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altèrele microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissancedes cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activitéantalgique,

· In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activitécytos­tatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effetcytostatique synergique en association à d’autres médicamentsanti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo comparait 4 mg d’acide zolédronique au placebo dans la préventiondes complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patientsprésentant un cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a réduitsignifi­cativement la proportion de patients présentant au moins unecomplication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de lapremière complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l’incidenceannuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse).L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 %du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique encomparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu 4 mg d’acidezolédronique ont rapporté moins d’augmentation de la douleur que ceux ayantreçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois.Il y a eu moins de patients traités par l’acide zolédronique 4 mg qui ontsouffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moinsprononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultatsd’ef­ficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancerdu sein ou le cancer de la prostate, l’acide zolédronique 4 mg a réduitsignifi­cativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé ledélai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des «événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque dedévelopper des SREs dans le groupe acide zolédronique en comparaison avec leplacebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 4.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer de laprostate et recevant une hormonothérapie).

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales.

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombretotal que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA = Non Atteint.

NApp = Non Applicable.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurssolides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate).

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombretotal que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA = Non Atteint.

NApp = Non Applicable.

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle,l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronatead­ministrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélomemultiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse. Lesrésultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait uneefficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention descomplications osseuses. L’analyse des « événements multiples » a montréune réduction significative de 16 % du risque de développer des complicationsos­seuses chez les patients traités par l’acide zolédronique 4 mg encomparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultatsd’ef­ficacité sont rapportés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer dusein ou un myélome multiple)

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales.

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombretotal que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA = Non Atteinte.

NApp = Non Applicable.

L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étuderandomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 228 patientsavec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pourévaluer l’effet de l’acide zolédronique 4 mg sur l’incidence descomplications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme lerapport du nombre total de SREs (excluant l’hypercalcémie et ajusté enfonction des fractures antérieures), sur le temps d’exposition au risque. Lespatients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les4 semaines pendant une année. La répartition des patients entre le groupetraité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

L’incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pourl’acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La proportion de patientsavec au moins une SRE (excluant l’hypercalcémie) était de 29,8 % dans legroupe traité par l’acide zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo(p=0,003). Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pasencore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de l’étude etétait significativement prolongé par comparaison au placebo (p=0,007). Dansune analyse d’événements multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduitle risque de SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59,p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquemen­tsignificative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory »(BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs del’étude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avecl’acide zolédronique était constamment inférieur à celui observé àl’état initial et il était accompagné d’une tendance à la réduction duscore d’analgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport àl’état initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg d’acidezolédronique versus placebo) les différences statistiquement significativessont annotées d’un astérisque (<em>p<0,05)</em>

Etude CZOL446EUS122/SWOG

L’objectif principal de cette étude observationnelle était d’estimerl’in­cidence cumulative de l’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) à 3 anschez des patients cancéreux atteints de cancer avec métastases osseusesrecevant de l’acide zolédronique. La thérapie d’inhibition desostéoclastes, d’autres thérapies contre le cancer, et les soins dentairesont été effectués conformément à la situation clinique afin de représenterau mieux les soins académiques et communautaires. Un bilan buccodentaire aété recommandé mais n’était pas obligatoire.

Parmi les 3491 patients évaluables, 87 cas de diagnostic d’ONM ont étéconfirmés. L’incidence cumulée globale estimée des ONM confirmées à3 ans était de 2,8 % (IC à 95 % : 2,3–3,5 %). Les taux étaient de0,8 % à l’année 1 et de 2,0 % à l’année 2. Les taux d’ONMconfirmées à 3 ans étaient plus élevés chez les patients atteints d’unmyélome (4,3 %) et plus faibles chez les patients atteints d’un cancer dusein (2,4 %). Les cas d’ONM confirmées étaient significativement plusimportants sur le plan statistique chez les patients atteints de myélomemultiple (p=0,03) que les autres cancers combinés.

Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH)ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est caractérisé parune baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans lesétudes de phase I de recherche de doses, chez des patients présentant unehypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les dosesefficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de l’acide zolédronique 4 mg par rapport à90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriqueschez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analysepréala­blement programmée. Il a été observé une normalisation de lacalcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg d’acide zolédroniqueet au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux deréponse suivants ont été observés :

Tableau 6 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jourdans les études TIH combinées.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Ledélai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée enfonction de l’albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pourles patients traités par l’acide zolédronique versus 17 jours pour ceuxtraités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour8 mg). Il n’y a pas de différence statistiquement significative entre lesdeux doses d’acide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaientréfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg oupamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acidezolédro­nique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %.Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mgd’acide zolédronique, il n’y a pas de données disponibles qui permettentde comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie­induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupesde traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) étaitsimilaire en nature et en sévérité.

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse­imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chezl’enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogénèse imparfaitesévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronatead­ministré par voie intraveineuse dans une étude internationale,mul­ticentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patientsdans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 moisprécédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelleune supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant aumoins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une doseunique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une doseunique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a étémenée afin d’examiner la tolérance générale et rénale à long terme del’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d’extensionde 12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soitpar l’acide zolédronique soit par le pamidronate dans l’étudeprincipale.

L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement dela Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral après 12 mois detraitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similairesmais le design de l’essai n’était pas suffisamment robuste pour établir lanon infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, iln’était pas clairement démontré l’efficacité sur des fractures ou sur ladouleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont étérapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patientstraités par l’acide zolédronique contre 12 % et 5 % des patients traitéspar le pamidronate atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenircompte du type de maladie et de la causalité mais l’incidence moyenne desfractures était comparable chez les patients traités par l’acidezolédronique et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est compromise par lefait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez lespatients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de lamaladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population étaitgénéralement similaire avec ceux précédemment observés chez les adultesayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirablespré­sentées dans le Tableau 7, sont classées par ordre de fréquencedécro­issante en utilisant la convention suivante : très fréquent (³ 1/10),fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare(³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteintd’osté­ogenèse imparfaite sévère1.

1 Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 %ont été médicalement évaluées et il a été montré que ces cas sont enaccord avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acidezolédronique (voir rubrique 4.8).

Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acidezolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réactionaiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison aupamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatriquedans le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs et dans laprévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologiemaligne à un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseusesont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sontdose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentration­splasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindreleurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement àmoins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration trèsbasse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acidezolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a uneélimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulationsan­guine, avec des demi-vies de t½a 0,24 et t½b 1,87 heure, suivie par unelongue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale det½g 146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acidezolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours.L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous formeinchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % dela dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantitérestante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, ilest libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé parvoie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, estindépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race et lepoids corporel. L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutesa entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acidezolédronique en fin de perfusion mais n’a pas modifié l’aire sous lacourbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilitéentre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l’acidezolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’estdisponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patientsatteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédroniquen’in­hibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas debiotransfor­mation, et dans les études animales, moins de 3 % de la doseadministrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’absence de rôlesignificatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acidezolédro­nique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à laclairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % dela clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min(extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d’un cancer.L’analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairancede la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min(insuf­fisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante del’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, decelle d’un patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Desdonnées pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chezdes patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30 ml/min).

Dans une étude réalisée in vitro, l’acide zolédronique a montré uneaffinité faible pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapportmoyen entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec unefraction libre allant de 60 % à 2 ng/ml d’acide zolédronique à 77 % à2000 ng/ml d’acide zolédronique.

Population pédiatrique

Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteintd’osté­ogénèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique del’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique àcelle de l’adulte à des taux similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexeet la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet surl’exposition à l’acide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse uniqueétait de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chezle rat.

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administrépar voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse chez le chien, àdes doses allant jusqu’à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines.L’ad­ministration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le rat et de0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez lechien sur une période allant jusqu’à 52 semaines a été également bientolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est uneaugmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez lesanimaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat quireflète l’activité pharmacologique du produit sur la résorptionosseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dansles études animales d’administration répétée par voie parentérale et àlong terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL)à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées jusqu’à un mois(0,06‑0,6 m­g/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doseséquivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chezl’homme. L’administration répétée à plus long terme de doses d’acidezolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique envisageable chezl’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant letractus gastrointestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du sited’injection IV.

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à desdoses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet tératogène oufoetotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle aété mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la plusfaible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des testsde mutagénicité, et les études de carcinogénicité n’ont pas mis enévidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E 421), citrate de sodium (E 331) et eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant ducalcium. En l’absence d’études de compatibilités, ce médicament ne doitpas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans.

Après première ouverture : d’un point de vue microbiologique, la solutionpour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas où elle neserait pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockageavant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doiventpas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C. La solution réfrigérée doit ensuiterevenir à température ambiante avant l’administration.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation de la solution pour perfusion aprèspremière ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml de solution en flacon de plastique transparent, incolore (copolymèrecyclo-oléfinique) fermé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvertd’un polymère de fluoro-polymère et une capsule flip-off enaluminium/po­lypropylène.

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ est présenté en boîte d’un flacon pour leconditionnement unitaire, et en conditionnements multiples composés de 3, 4 ou10 boîtes contenant chacune un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des informations supplémentaires sur la manipulation d’ACIDE ZOLEDRONIQUESANDOZ, incluant la préparation des réductions de doses sont fournies enrubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à unusage unique.

Seule une solution sans particule et incolore doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que l’ACIDE ZOLEDRONIQUESANDOZ non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 088 9 7 : 100 ml de solution pour perfusion en flacon(polymère cyclo-oléfinique) ; boîte de 1.

· 34009 586 953 0 8 : 100 ml de solution pour perfusion en flacon(polymère cyclo-oléfinique) ; boîte de 3.

· 34009 582 943 0 3 : 100 ml de solution pour perfusion en flacon(polymère cyclo-oléfinique) ; boîte de 4.

· 34009 582 944 7 1 : 100 ml de solution pour perfusion en flacon(polymère cyclo-oléfinique) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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