ADENOSINE MEDISOL 6 mg/2 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADENOSINE MEDISOL 6 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Adénosine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............3 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore et limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Conversion rapide en rythme sinusal des tachycardies jonctionnelles, ycompris celles associées à une voie accessoire (syndrome deWolff-Parkinson-White).

Aide au diagnostic des tachycardies à complexes larges ou fins. Bien quel'adénosine ne soit pas efficace dans le traitement du flutter auriculaire, dela fibrillation auriculaire et des tachycardies ventriculaires, leralentissement de la conduction au niveau auriculo-ventriculaire peut faciliterl'analyse de l'activité auriculaire.

Conversion rapide en rythme sinusal normal des tachycardies paroxystiques­supraventricu­laires chez les enfants âgés de 0 à 18 ans

4.2. Posologie et mode d'administration

ADENOSINE MEDISOL est destiné à l'usage hospitalier. Il doit êtreadministré sous monitoring continu et enregistrement électrocardio­graphiquepar un médecin disposant de moyens de réanimation cardio-respiratoire.

L'administration doit se faire par bolus intraveineux rapide conformément auschéma posologique ci-dessous.

Pour être certain que la solution atteigne la circulation systémique,pra­tiquer l'injection soit par voie IV directe, soit par l'intermédiaire d'unetubulure. Dans ce cas, l'injection doit être aussi proximale que possible etêtre suivie par un flush de solution saline.

Chez l’enfant, si l’administration se fait par l’intermédiaire d’uneveine périphérique, une canule de calibre large doit être utilisée.

La survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré interditl'admi­nistration d'une dose supérieure.

Conversion en rythme sinusal des tachycardies jonctionnelles :

· dose initiale : 3 mg administrés sous forme d'un bolus intraveineux(in­jection en 2 secondes) ;

· deuxième dose : dans le cas où la première dose n'arrête pas latachycardie supraventriculaire en 1 à 2 minutes, 6 mg seront alorsadministrés sous forme d'un bolus intraveineux ;

· troisième dose : si la deuxième dose n'arrête pas la tachycardiesu­praventricula­ire en 1 à 2 minutes, 12 mg seront alors administrés sousforme d'un bolus intraveineux.

Des doses complémentaires ou supérieures ne sont pas recommandées.

Posologies identiques à celles recommandées chez l'adulte.

Aide au diagnostic des tachycardies à complexes larges ou fins :

· l’administration s’effectuera selon le même schéma posologique.

Doses recommandées chez l’enfant :

· dose initiale : 0,1 mg/kg (dose maximale de 6 mg), puis,

· augmentation par palier : de 0,1 mg/kg pour arrêter la tachycardiesu­praventricula­ire (dose maximale de 12 mg).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, àl'exception des patients porteurs d'un stimulateur cardiaque ;

· Dysfonctionnement sino-auriculaire (maladie de l'oreillette) àl'exception des patients porteurs d'un stimulateur cardiaque ;

· Broncho-pneumopathies chroniques obstructives avec bronchospasme (ex :asthme bronchique).

· Syndrome du QT long ;

· Hypotension artérielle sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la possibilité de survenue de troubles conductifs ou rythmiquestran­sitoires lors de la réduction de la tachycardie paroxystiquesu­praventricula­ire (voir rubrique 4.2), ce produit ne doit être administréqu'en milieu hospitalier, sous surveillance électrocardio­graphique et par desmédecins disposant de moyens de réanimation cardiorespiratoire.

En raison du risque éventuel d'hypotension artérielle significative,l'a­dénosine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésen­tant :

· une sténose du tronc commun (gauche),

· une hypovolémie non corrigée,

· un rétrécissement valvulaire cardiaque,

· un shunt gauche-droit,

· une péricardite ou un épanchement péricardique ;

· un dysfonctionnement du système nerveux autonome ;

· une sténose carotidienne avec insuffisance vasculaire cérébrale.

L'adénosine entraînant une baisse tensionnelle transitoire, elle seraadministrée avec prudence chez les patients hypotendus, en particulier en casd'insuffisance cardiaque sévère.

L'adénosine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésen­tant :

· des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou une insuffisancecar­diaque sévère,

· des troubles mineurs de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire du 1erdegré, bloc de branche) qui pourraient être transitoirement aggravés durantla perfusion,

· une fibrillation auriculaire, ou un flutter, spécialement chez ceux ayantune voie de la conduction accessoire, la conduction par cette voie anormalepouvant être favorisée.

Il a été rapporté de rares cas de bradycardie sévère. Certains cas sontsurvenus chez des patients récemment transplantés ou chez des patientsatteints de maladie sino-auriculaire occulte.

La survenue d'une bradycardie sévère doit être considérée comme le signed'une affection sous-jacente et doit conduire à l'arrêt du traitement. Unebradycardie sévère peut favoriser le développement de torsades de pointes,surtout en cas de prolongation de l'intervalle QT.

Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque récente(datant de moins de 1 an), une augmentation de la sensibilité du cœur àl'adénosine a été observée.

L'adénosine peut déclencher ou aggraver un bronchospasme (voir rubriques4.3 et 4­.8).

L’adénosine peut provoquer des arythmies atriales et conduire à uneaccélération ventriculaire chez les enfants atteints d’un syndrome deWolff-Parkinson-White (WPW). Voir aussi la rubrique 5.1.

L’efficacité de l’administration intra-osseuse n’a pas étéétablie.

La survenue d'une insuffisance respiratoire (potentiellement fatale), d'uneasystoli­e/arrêt cardiaque (potentiellement fatal), d'un angor, d'unebradycardie sévère ou d'une hypotension sévère doit faire interrompreim­médiatement le traitement.

L'adénosine peut entraîner des convulsions chez les patients sujets auxconvulsions.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par ml (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· le dipyridamole inhibe la capture cellulaire et le métabolisme del'adénosine, et potentialise l'action d’ADENOSINE MEDISOL. Une étude amontré que le dipyridamole était susceptible de multiplier par quatre leseffets de l'adénosine. De ce fait, il est conseillé de ne pas administrerADE­NOSINE MEDISOL à des patients traités par du dipyridamole. En casd'utilisation indispensable d’ADENOSINE MEDISOL, réduire de manièresignifi­cative la dose d’ADENOSINE MEDISOL.

· l'aminophylline, et les autres bases xanthiques (thé, café, chocolat etdes boissons au cola) sont des antagonistes compétitifs de l'adénosine. Chezles patients traités ou consommant ce type de produit, des doses d'adénosineplus élevées peuvent se révéler nécessaires ;

· l'adénosine peut interagir avec les produits pouvant diminuer laconduction cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de l’adénosine chezla femme enceinte. Les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne latoxicité de la reproduction. L’utilisation d’ADENOSINE MEDISOL pendant lagrossesse n’est pas recommandée à moins que le médecin ne considère queles bénéfices attendus ne surpassent les risques potentiels.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’excrétion des métabolites del’adénosine dans le lait maternel.

ADENOSINE MEDISOL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par système-organe et parfréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peufréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); trèsrare (< 1/10 000); inconnue (lorsque la fréquence ne peut être estiméed'après les données disponibles).

Ces effets sont généralement de courte durée (moins de 1 minute).

· fréquent : céphalées, vertiges, sensation de tête vide ;

· peu fréquent : pression intracrânienne ;

· très rare : aggravation de courte durée d'une hypertensionin­tracrânienne, spontanément et rapidement réversible ;

· fréquence inconnue :

o perte de connaissance / syncope ;

o convulsions, particulièrement chez les patients prédisposés (voirrubrique 4.4).

· fréquent: anxiété, angoisse légère.

· peu fréquent: vision trouble.

· fréquent: nausées ;

· peu fréquent: goût métallique ;

· fréquence inconnue : vomissements.

· très fréquent: bradycardie, pause sinusale, pause post-extrasystoliqu­e,extrasystoles auriculaires, bloc auriculo-ventriculaire, troubles del'excitabilité ventriculaire tels que des extrasystoles ventriculaires,tachy­cardies ventriculaires non soutenues ;

· peu fréquent : tachycardie sinusale, palpitations ;

· très rare : fibrillation auriculaire, bradycardies sévères noncorrigées par l'atropine et pouvant nécessiter une stimulation temporaire,dé­sordres d’excitabilité ventriculaire incluant torsades de pointes,fibri­llation ventriculaire (voir rubrique 4.4).

L'induction d'une bradycardie prédispose à des troubles du rythmeventricu­laire, y compris une fibrillation ventriculaire et des torsades depointes qui justifient les recommandations faites dans la rubriquePosolo­gie/Mode d'administration.

· fréquence inconnue :

o asystolie/arrêt cardiaque (quelques cas d'issue fatale) particulièremen­tchez les patients ayant une pathologie cardiaque sous-jacente (voir rubrique4.4) ;

o infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST notamment chez lespatients avec coronaropathie sévère (voir rubrique 4.4).

Les arythmies cardiaques mentionnées ci-dessus apparaissent lors du passageen rythme sinusal.

· très fréquent : flush facial.

· fréquence inconnue :

o hypotension parfois sévère (voir rubrique 4.4) :

o accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire,se­condaire aux effets hémodynamiques de l’adénosine y comprisl’hypo­tension (voir rubrique 4.4).

· très fréquent : dyspnée ;

· peu fréquent : hyperventilation ;

· très rare : bronchospasme (voir rubrique 4.4).

· fréquence inconnue :

o insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).

o apnée/arrêt respiratoire.

Des cas d'issue fatale d'insuffisance respiratoire, de bronchospasme, etd'apnée/arrêt respiratoire ont été rapportés.

· fréquence inconnue : réaction anaphylactique (y compris angioedème etréactions cutanées telles que urticaire et rash).

· très fréquent: sensation d'oppression/dou­leur dans la poitrine ;

· fréquent : sensation de brûlure ;

· peu fréquent : douleur dans les membres, le cou et le dos, sueurs,sensation de faiblesse, sensation d'inconfort ;

· très rare : réactions au site d'injection

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage pourrait entraîner une hypotension sévère, une bradycardie ouasystolie.

S'il s'avérait qu'une dose trop forte de ce produit soit administrée, lademi-vie du produit étant très courte, la durée des effets secondairesdevrait être limitée.

L'aminophylline par voie IV peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES PREPARATIONS CARDIAQUES, code ATC :C01EB10.

Nucléoside endogène avec effet vasodilatateur­périphérique/an­ti-arythmique.

L'adénosine est un vasodilatateur puissant au niveau de la plupart des litsvasculaires, à l'exception des artérioles rénales afférentes et des veineshépatiques où elle provoque une vasoconstriction. L'adénosine exerce seseffets pharmacologiques par l'intermédiaire d'une activation des récepteurspuri­niques (récepteurs membranaires A1 et A2 à l'adénosine). Bien que l'onignore le mécanisme exact par lequel l'activation des récepteurs del'adénosine entraîne une relaxation du muscle lisse vasculaire, il semblequ'il se produise à la fois une inhibition du courant calcique entrant lent quidiminue la capture du calcium et une activation de l'adénylate cyclase parl'intermédiaire des récepteurs A2 des cellules musculaires lisses.L'adénosine peut également réduire le tonus vasculaire en modulant laneurotransmission sympathique. La capture intracellulaire de l'adénosine sefait par l'intermédiaire d'un système de transport transmembrana­irespécifique des nucléosides.

Dès son entrée dans la cellule, l'adénosine est rapidement phosphoryléepar une adénosine kinase en adénosine monophosphate, ou bien désaminée parune adénosine désaminase en inosine. Ces métabolites intracellulaires del'adénosine n'ont pas d'effet vaso-moteur.

Les études par cathétérisme intra-coronaire avec mesure Doppler du fluxont démontré que l'injection intraveineuse d'adénosine à la posologie de140 µg/kg/mn provoquait une hyperhémie coronaire maximale (comparativement àl'injection intra-coronaire de papavérine) chez environ 90 % des sujets, dansles 2 à 3 minutes suivant le début de la perfusion.

La vitesse du débit coronaire revient à son niveau basal dans les une àdeux minutes après arrêt de la perfusion d'adénosine.

L'augmentation du débit sanguin induite par l'adénosine estsignificati­vement plus importante dans les artères coronaires normales que dansles artères sténosées.

L'adénosine induit une redistribution du débit coronaire de l'endocardevers l'épicarde, et une réduction du débit coronaire collatéral, àl'origine d'une ischémie régionale.

On a montré que la perfusion continue d'adénosine chez l'homme provoque unelégère baisse dose-dépendante de la pression artérielle moyenne et un effetchronotrope positif dose-dépendant, vraisemblablement secondaire à lastimulation sympathique. Cette élévation réflexe de la fréquence cardiaquedébute plus tardivement que l'effet chronotrope/dro­motrope négatif. Ceseffets opposés s'observent principalement après une injection en embolexpliquant ainsi l'intérêt potentiel de l'adénosine comme traitement desarythmies supraventriculaires lorsqu'elle est administrée en embol ou commevasodilatateur coronaire lorsqu'elle est administrée en perfusion.

Bien que l'adénosine modifie la conduction intra-myocardique, il a étéutilisé efficacement et sans risque en association avec d'autres médicamentscar­diotropes ou vaso-actifs tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurscal­ciques, les dérivés nitrés, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine I, les diurétiques, les digitaliques ou lesanti-arythmiques.

Chez l’enfant, aucune étude contrôlée n’a été conduite avecl’adénosine dans la conversion de la tachycardie paroxystiquesu­praventricula­ire (TPSV). Cependant, la sécurité et l’efficacité del’adénosine chez les enfants âgés de 0 à 18 ans avec TPSV estconsidérée comme établie au vue d’une utilisation clinique large et dedonnées de littérature (études ouvertes, cas rapportés et recommandation­scliniques).

La revue de la littérature a identifié 14 études dans lesquellesl’a­dénosine IV a été utilisée dans le traitement de la tachycardiesu­praventricula­ire (TSV) chez 450 enfants âgés de 6 heures à 18 ans. Cesétudes étaient hétérogènes en termes d’âge et de schéma posologique. LaTSV a été réduite dans 72 à 100% des cas dans la plupart des étudespubliées. Les doses utilisées étaient comprises entre 37,5 µg/kg et400 µg/kg. Plusieurs études ont rapporté un manque de réponse à une doseinitiale inférieure à 100 µg/kg.

En fonction de l’histoire médicale de l’enfant, des symptômes et dudiagnostic électrocardio­graphique, l’adénosine a été utilisée enpratique clinique sous la surveillance d’un expert chez les enfants avec unetachycardie à complexes QRS larges ou un syndrome de Wolff-Parkinson-White.Toutefois les données actuellement disponibles ne justifient pas l’indicationpé­diatrique. Il a été rapporté six cas d’arythmie induite parl’adénosine (3 fibrillations atriales, 2 flutters atriaux, 1 fibrillation­ventriculaire) chez 6 enfants âgés de 0 à 16 ans avec un syndrome de WPWconnu ou sous-jacent. Trois patients se sont rétablis spontanément et les3 autres ont bénéficié d’un traitement par amiodarone +/- cardioversion(voir aussi rubrique 4.4).

L’adénosine a été utilisée comme aide au diagnostic des tachycardiessu­praventricula­ires complexes larges ou fins aux mêmes doses que dans letraitement de la tachycardie supraventriculaire. Bien que l’adénosine neconvertira pas en rythme sinusal le flutter atrial, la fibrillationven­triculaire ou la tachycardie ventriculaire, le ralentissement de laconduction atrio-ventriculaire aide au diagnostic de l’activité atriale.Toutefois les données actuellement disponibles ne justifient pas une indicationpédi­atrique de l’adénosine à des fins diagnostiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il est impossible d'étudier la pharmacocinétique de l'adénosine par lesméthodes classiques. Elle est présente sous différentes formes dans toutesles cellules de l'organisme où elle joue un rôle important dans les systèmesde production et d'utilisation énergétiques. Un système efficace derécupération et de recyclage existe dans l'organisme, principalement au niveaudes érythrocytes et des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. Lademi-vie in vitro est estimée à moins de 10 secondes. La demi-vie in vivo estvraisembla­blement encore plus courte.

Les reins et le foie n'étant pas impliqués dans la dégradation del'adénosine exogène, l'efficacité de l’adénosine ne devrait pas êtremodifiée par l'insuffisance rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme l'adénosine est naturellement présente dans toutes les cellulesvivantes, aucune étude animale du potentiel carcinogène de l'adénosine n'aété réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre (type I) de 2 ml avec bouchon en chlorobutyl muni d’uncapuchon amovible en aluminium. Boîte de 6 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDISOL

11 rue Jacques Monod

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 085 8 3 : 2 ml en flacon (verre). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5143–5–8 du code de la santé publique.

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